Тримбоу^®

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Прозрачный раствор от бесцветного до желтоватого цвета в алюминиевом баллоне.

Клапан и аэрозольный баллон должны быть свободны от видимых признаков коррозии.

Фармакологическое действие

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Препарат Тримбоу^® содержит три активных вещества — беклометазона дипропионат, формотерол и гликопирроний — в дозируемом аэрозольном ингаляторе, аэрозоль которого имеет экстрамелкодисперсные частицы со средним аэродинамическим диаметром около 1,1 мкм, содержащие одновременно три активных вещества. Частицы аэрозоля препарата Тримбоу^® в среднем намного меньше частиц в лекарственных формах с неэкстрамелкодисперсными частицами. Это приводит к более выраженному эффекту беклометазона дипропионата по сравнению с лекарственными формами с неэкстромелкодисперсными частицами (100 мкг беклометазона дипропионата в препарате Тримбоу^® с экстрамелкодисперсными частицами аэрозоля эквивалентны по эффективности 250 мкг беклометазона дипропионата в лекарственной форме с неэкстрамелкодисперсными частицами).

Беклометазона дипропионат (БДП). Беклометазона дипропионат, принимаемый ингаляционно в рекомендованных дозах, оказывает характерное для ГКС противовоспалительное действие в верхних и нижних отделах дыхательных путей. Действие опосредуется через связывание с ГКС-рецепторами в цитоплазме, что приводит к увеличению транскрипции генов, кодирующих противовоспалительные белки.

Формотерол (формотерола фумарат) (ФФ). Формотерол является селективным β₂-адреномиметиком, который вызывает расслабление гладких мышц бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. После однократного приема ингаляционной дозы бронхорасширяющее действие развивается быстро в течение 1–3 мин и продолжается в течение 12 ч.

Гликопирроний (гликопиррония бромид) (Г). Гликопирроний представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов (антихолинергическое средство) длительного действия, применяемый ингаляционно в качестве бронхорасширяющей терапии. Действие гликопиррония связано с подавлением бронхосуживающего эффекта ацетилхолина за счет блокирования его эффектов на гладкую мускулатуру дыхательных путей, что и приводит к расширению последних. Гликопиррония бромид представляет собой высокоаффинный антагонист мускариновых рецепторов. У человека была показана его более чем 4-кратная селективность по отношению к М3-рецепторам по сравнению с селективностью к М2-рецепторам.

Клиническая эффективность и безопасность. Клинические исследования препарата Тримбоу^® 3-й фазы при ХОБЛ включали два 52-недельных исследования, контролируемых активным лечением. В клиническом рандомизированном исследовании TRILOGY (1368 пациентов) препарат Тримбоу^® сравнивали с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки. В клиническом рандомизированном исследовании TRINITY (2691 пациент) сравнили препарат Тримбоу^® с тиотропием 18 мкг в виде твердых капсул с порошком для ингаляций по 1 ингаляции 1 раз в сутки; кроме этого, препарат Тримбоу^® сравнивался со свободной тройной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ 100 мкг/6 мкг в режиме по 2 ингаляции 2 раза в сутки и тиотропия 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах по 1 ингаляции 1 раз в сутки.

Оба исследования были проведены у пациентов с клиническим диагнозом ХОБЛ, имеющих тяжелое или очень тяжелое снижение воздушного потока (с ОФВ₁менее 50% от его расчетного значения), с оценкой симптомов по индексу теста оценки ХОБЛ, составляющему 10 баллов или выше и по крайней мере с одним обострением ХОБЛ в предыдущем году. В этих двух исследованиях приблизительно 20% пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus).

Кроме этого, для подтверждения клинической эффективности и безопасности препарата Тримбоу^® были проведены два исследования IIIb фазы.

Исследование TRISTAR представляло собой 26-недельное открытое исследование, контролируемое активным лечением, в котором сравнивали препарат Тримбоу^® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол (доставляемая доза 92/22 мкг ингаляционного порошка), 1 ингаляция 1 раз в сутки+тиотропий 18 мкг ингаляционного порошка в твердых капсулах 1 ингаляция 1 раз в сутки (1157 рандомизированных пациентов). Исследование TRIBUTE представляло собой 52-недельное исследование, в котором сравнивали препарат Тримбоу^® с комбинацией с фиксированными дозами индакатерола/гликопиррония (доставляемая доза 85/43 мкг в твердых капсулах с порошком) по 1 ингаляции 1 раз в сутки (1532 рандомизированных пациента). Оба исследования были проведены на популяции пациентов с ХОБЛ, подобной той, что и в исследованиях TRILOGY и TRINITY.

Уменьшение обострений ХОБЛ

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу^® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 нед на 23% (частота обострений: 0,41 против 0,53 случая на пациента в год, p=0,005). По сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^® уменьшал частоту среднетяжелых и тяжелых обострений в течение 52 нед на 20% (частота обострений: 0,46 против 0,57 случая на пациента в год, p=0,003). Также по сравнению с ингаляционным приемом тиотропия препарат Тримбоу^® уменьшал частоту тяжелых обострений (при исключении среднетяжелых обострений) на 32% (частота обострений: 0,067 против 0,098 случая на пациента в год, p=0,017). Не наблюдалось каких-либо различий в частоте тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ при сравнении препарата Тримбоу^® с экстемпорально составленной комбинацией, состоящей из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ + тиотропий (частота среднетяжелых/тяжелых обострений: 0,46 против 0,45 случая на одного пациента в год).

Кроме этого, по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ и по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® достоверно увеличивал время до развития первого обострения ХОБЛ (отношение рисков 0,80 (p=0,020) и 0,84 (р=0,015) соответственно), при этом не наблюдалось каких-либо различий между препаратом Тримбоу^® и экстемпорально составленной тройной комбинацией из комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ + тиотропий (отношение рисков 1,06).

Влияние на легочную функцию

Влияние на ОФВ₁ на фоне остаточного действия препарата (до приема очередных доз). По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ препарат Тримбоу^® увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 81 мл после 26 нед лечения и на 63 мл после 52 нед лечения. По сравнению с ингаляциями тиотропия препарат Тримбоу^® после 26 нед лечения достоверно увеличивал ОФВ₁ до приема очередных доз на 51 мл, а после 52 нед лечения — на 61 мл (p <0,001).

По сравнению с комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний препарат Тримбоу^® увеличил среднее значение ОФВ₁ перед приемом очередных доз через 52 нед лечения на 22 мл (p=0,018). Сопоставимые улучшения, хотя и не статистически значимые, наблюдались на 26-й и 52-й нед лечения. Не наблюдалось каких-либо различий при сравнении препарата Тримбоу^® и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из фиксированной комбинации БДП/ФФ + тиотропий (различие в ОФВ₁ до приема очередных доз составляло 3 мл после 52 нед лечения).

Влияние на ОФВ₁ через 2 ч после приема очередных доз. В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с фиксированной комбинацией БДП/ФФ препарат Тримбоу^® достоверно увеличивал ОФВ₁ через 2 ч после приема очередных доз на 117 мл после 26 нед лечения и на 103 мл после 52 нед лечения (p<0,001).

Влияние на емкость вдоха. В клиническом исследовании TRILOGY по сравнению с тиотропием препарат Тримбоу^® достоверно увеличивал емкость вдоха на 39 мл (p=0,025) и на 60 мл (p=0,001) после 26 и 52 нед лечения соответственно. При сравнении препарата Тримбоу^® с экстемпорально составленной тройной комбинацией эффекты на емкость выдоха были сопоставимыми.

Клинические результаты лечения. В клиническом исследовании TRILOGY препарат Тримбоу^® после 26 нед лечения достоверно улучшал показатели, характеризующие одышку, определяемые по динамическому индексу одышки (ДИО) — фокальный показатель (на 1,71 ЕД; р <0,001) по сравнению с исходом, при этом скорректированные средние значения различий при сравнении с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (на 0,21 ЕД; p=0,160) не были статистически достоверными. Анализ данных, полученных у пациентов, ответивших на лечение, показал, что у достоверно большего процента пациентов имелось клинически значимое улучшение ДИО (фокальный показатель ≥1) через 26 нед лечения препаратом Тримбоу^® по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ (у 57,4% против 51,8% пациентов; p=0,027). ДИО определялся только в клиническом исследовании TRILOGY.

Препарат Тримбоу^® также обладал статистически достоверным преимуществом над фиксированной комбинацией БДП/ФФ и над тиотропием, а также над комбинацией с фиксированными дозами индакатерол/гликопирроний в отношении улучшения качества жизни (определялось по респираторному опроснику госпиталя Святого Георгия — суммарный индекс). При сравнении препарата Тримбоу^® и экстемпорально составленной тройной комбинации, состоящей из комбинации с фиксированными дозами флутиказон/вилантерол + тиотропий, различий не наблюдалось. Анализ данных пациентов, ответивших на лечение, показал, что достоверно больший процент пациентов имел клинически значимое улучшение (уменьшение этого индекса по сравнению с исходными значениями ≥4) после 26 и 52 нед лечения препаратом Тримбоу^®, чем при применении комбинации с фиксированными дозами БДП/ФФ или чем при применении тиотропия.

Бронхиальная астма

Программа клинической разработки 3-й фазы при бронхиальной астме включала два рандомизированных двойных слепых контролируемых активным лечением исследования, продолжительностью 52 нед, одно из которых было проведено с препаратом Тримбоу^® со средней дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 мкг) — исследование TRIMARAN) и другое — с препаратом Тримбоу^® с высокой дозой беклометазона дипропионата (БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг (препарат в РФ не зарегистрирован) — исследование TRIGGER).

Оба исследования были проведены у взрослых пациентов с клиническим диагнозом бронхиальной астмы, которая не контролировалась двойной терапией с использованием комбинации ингаляционного ГКС (иГКС)/β₂-адреномиметик длительного действия (БАДД) со средней дозой иГКС (исследование TRIMARAN) или с высокой дозой иГКС (исследование TRIGGER) (количество баллов по шкале ACQ-7 ≥1,5). В исследование включались только пациенты, перенесшие в течение предыдущего года по крайней мере одно обострение бронхиальной астмы, потребовавшее лечение системными ГКС, обращение в отделение оказания неотложной помощи или госпитализации.

В исследовании TRIMARAN проводилось сравнение препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (n=579) с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (n=576). В исследовании TRIGGER проводилось сравнение препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (n=573) с применением только одной фиксированной комбинации БДП/ФФ 200/6 мкг по 2 дозы 2 раза в сутки (n=576) или с добавлением к ней 2,5 мкг тиотропия 1 раз в сутки (n=288) в качестве открытой группы с тройной терапией. Основная цель исследований состояла в том, чтобы продемонстрировать превосходство препаратов Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 мкг или БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг (по 2 ингаляции 2 раза в сутки) над соответствующей двойной комбинацией с фиксированными дозами (со средними или высокими дозами иГКС/БАДД) в отношении комбинированных первичных конечных точек оценки эффективности (изменение ОФВ₁ перед приемом очередной дозы на 26-й нед по сравнению с его исходными значениями и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 нед).

Исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг и БДП/ФФ + 2,5 мкг тиотропия. Описательные результаты представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов, включенных в два основных исследования, составлял 54 года. Менее 20% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и примерно 60% пациентов составляли женщины. Во время исследования около 16% (исследование TRIMARAN) и 23% (исследование TRIGGER) пациентов использовали спейсер АэроЧамбер Плюс.

Уменьшение количества обострений бронхиальной астмы. В исследовании TRIMARAN препарат Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 мкг достоверно уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 100/6 мкг (скорректированный относительный риск 0,846, 95% ДИ (0,725; 0,987). В исследовании TRIGGER препарат Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг также уменьшал частоту среднетяжелых/тяжелых обострений по сравнению с комбинацией с фиксированными дозами БДП/ФФ 200/6 мкг, но этот эффект не достигал статистической достоверности (скорректированный относительный риск 0,880; 95%ДИ (0,751;1,030), p=0,11). Данные исследований TRIMARAN и TRIGGER свидетельствуют об увеличении времени до первого среднетяжелого/тяжелого обострения (вторичная конечная точка) в группе пациентов, принимавших тройную комбинацию, по сравнению с пациентами, принимавшими соответствующую двойную комбинацию.

Влияние на показатели функции легких. В обоих исследованиях применение препаратов Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/12,5/6 мкг и БДП/Г/ФФ 200/12,5/6 мкг после 26 нед лечения улучшали показатели функции легких: ОФВ₁ до приема очередной дозы (первичная конечная точка), максимальный ОФВ₁ за период 0–3 ч после приема очередных доз и утреннюю пиковую скорость выдоха (ПСВ) (главные вторичные конечные точки) по сравнению с комбинациями с фиксированными дозами БДП/ФФ 100/6 мкг и 200/6 мкг соответственно. Все улучшения были статистически достоверными (см. таблицу 1).

Таблица 1

Результаты первичных и вторичных конечных точек (показателей эффективности)

н.п.  — не применимо.

н.д.  —  статистически недостоверно.

¹Комбинация с фиксированными дозами БДП + ФФ.

²Группа открытой экстемпорально составленной комбинации.

*Номинальные значения p (в связи с иерархическим тестированием все значения р были выражены номинальными значениями для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и запланированного анализа тяжелых обострений (данные, объединенные из исследований TRIMARAN и TRIGGER).

Комбинированные первичные конечные точки оценки эффективности (ОФВ₁ перед приемом очередной дозы к 26-й нед и частота умеренных и тяжелых обострений в течение 52 нед) и главные вторичные конечные точки оценки эффективности (максимальный ОФВ₁ за период времени 0–3 ч после приема очередных доз на 26-й нед, утренняя ПСВ через 26 нед и частота тяжелых обострений (объединенный анализ исследований TRIMARAN и TRIGGER) за 52 нед лечения) были частью понижающей, закрытой подтверждающей стратегии тестирования, контролируемого таким образом по множественности.

Поскольку тест на превосходящую эффективность по одной из первичных конечных точек в исследовании TRIGGER не достиг статистической достоверности, результаты для конечных точек эффективности в исследовании TRIGGER и частоты тяжелых обострений (объединенный анализ) имеют номинальные p-значения и представлены описательно.

Поскольку исследование TRIGGER не имело достаточной мощности для оценки сравнительной эффективности препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 200 /12,5/6 мкг с БДП/ФФ 200/6 мкг + тиотропий 2,5 мкг, неясно, являются ли наблюдаемые различия реальными или случайными результатами.

Фармакокинетические характеристики препарата Тримбоу^®

Системная экспозиция беклометазона дипропионата, формотерола и гликопиррония была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев. В этом исследовании сравнивались данные, полученные после приема однократной дозы препарата Тримбоу^® в немаркетируемой лекарственной форме, содержащей удвоенную дозу гликопиррония от его одобренной дозы (4 ингаляции БДП/ФФ/Г 100/6/25 мкг) или после однократного приема свободной тройной комбинации, состоящей из беклометазона дипропионата/формотерола (4 ингаляции по 100/6 мкг) и гликопиррония (4 ингаляции по 25 мкг). C_max в плазме крови и системная экспозиция беклометазона дипропионата, беклометазона 17-монопропионата (основного активного метаболита беклометазона дипропионата) и формотерола после приема тройной комбинации с фиксированными дозами и свободной тройной комбинации были сопоставимыми. Для гликопиррония C_max в плазме крови после приема фиксированной тройной комбинации и свободной тройной комбинации были сопоставимыми, тогда как его системная экспозиция была несколько выше после приема препарата Тримбоу^®, чем при приеме свободной тройной комбинации. В этом исследовании также изучали потенциальное фармакокинетическое взаимодействие между действующими веществами препарата Тримбоу^® путем сравнения фармакокинетических данных, полученных после приема однократной дозы свободной тройной комбинации, и данных после однократного приема тех же доз в комбинации беклометазона дипропионат/формотерол или тех же доз гликопиррония. Не было получено четких доказательств фармакокинетического взаимодействия, хотя свободная тройная комбинация показала преходящее незначительное повышение концентраций формотерола и гликопиррония в крови после ее однократного приема по сравнению с отдельным приемом ее компонентов (примечание: использованный в фармакокинетических исследованиях монопрепарат гликопиррония в дозируемом аэрозольном ингаляторе на рынке отсутствует).

Дозопропорциональность системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата была изучена в фармакокинетическом исследовании, проведенном у здоровых добровольцев с непродаваемыми на рынке составами препарата Тримбоу^®, содержащими удвоенную дозу гликопиррония (в виде номинальной дозы). Это исследование проводило сравнение данных, полученных после однократного приема (4 ингаляции) препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 20/25/6 мкг или однократного приема (4 ингаляции) препарата Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/25/6 мкг (оба являются непредставленными на рынке составами, содержащими двойную от одобренной дозу гликопиррония). Лечение препаратом Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 200/25/6 мкг приводило к в 2 раза большей системной и легочной экспозиции беклометазона дипропионата и его главного метаболита (беклометазона 17-монопропионата) по сравнению с препаратом Тримбоу^® БДП/Г/ФФ 100/25/6 мкг, что связано с разными дозами беклометазона дипропионата в этих двух составах. Системная и легочная экспозиция гликопиррония и формотерола была сопоставимой после двух видов лечения, хотя наблюдалась большая вариабельность С_max гликопиррония бромида.

Сравнение фармакокинетических данных клинических исследований показало, что фармакокинетика беклометазона 7-монопропионата, формотерола и гликопиррония у пациентов с ХОБЛ, пациентов с бронхиальной астмой и здоровых добровольцев была сопоставимой.

Влияние применения спейсера на фармакокинетику. Прием препарата Тримбоу^® с использованием спейсера АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus) у пациентов с ХОБЛ увеличивает поступление из легких беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония (C_max в плазме увеличилась на 15, 58 и 60% соответственно). Общая системная экспозиция (измеренная по показателям AUC_0-t) незначительно уменьшалась для беклометазона 17-монопропионата (на 37%) и формотерола (на 24%), в то время как для гликопиррония она увеличивалась (на 45%) (см. также «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью. Легкая почечная недостаточность и почечная недостаточность средней степени тяжести не влияла на AUC_0-t беклометазона дипропионата, его метаболита беклометазона 17-монопропионата, формотерола и гликопиррония. Однако у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м²) наблюдалось до 2,5-кратное увеличение общей системной экспозиции гликопиррония как следствие значительного уменьшения его почечной экскреции (приблизительно 90% снижение почечного клиренса гликопиррония). Моделирование, проведенное с использованием фармакокинетической модели, показало, что даже при массе тела менее 40 кг в сочетании с СКФ ниже 27 мл/мин/1,73 м² увеличение системной экспозиции действующих веществ препарата Тримбоу^® остается в диапазоне 2,5-кратного увеличения по сравнению с системной экспозицией у обычных пациентов с медианными значениями этих ковариат.

Фармакокинетика беклометазона дипропионата

Беклометазона дипропионат — это пролекарство со слабым сродством связывания с ГКС-рецепторами. Под действием ферментов эстераз он подвергается гидролизу с образованием активного метаболита — беклометазона 17-монопропионата, который обладает более сильным местным противовоспалительным действием, чем пролекарство беклометазона дипропионат.

Абсорбция, распределение и метаболизм. После ингаляции беклометазона дипропионат быстро абсорбируется из легких; его абсорбции предшествует почти полное превращение под воздействием присутствующих в большинстве тканей эстераз в активный метаболит — беклометазона 17-монопропионат.

Биодоступность активного метаболита связана с его абсорбцией в легких (36%) и в ЖКТ (абсорбция проглоченной части дозы). Биодоступность проглоченного неизмененного беклометазона дипропионата ничтожно мала, однако его пресистемное метаболическое превращение в беклометазона 17-монопропионат приводит к тому, что часть проглоченной дозы (41%) всасывается в виде активного метаболита. При увеличении ингаляционной дозы наблюдается приблизительно линейное увеличение системной экспозиции.

После ингаляции беклометазона дипропионата абсолютная биодоступность неизмененного беклометазона дипропионата составляет 2%, а беклометазона 17-монопропионата — 62% от номинальной дозы.

После в/в введения распределение беклометазона дипропионата и его активного метаболита характеризуется высоким плазменным клиренсом (150 и 120 л/ч, соответственно), малым объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у беклометазона дипропионата (20 л) и более высоким объемом распределения в состоянии достижения равновесной концентрации в крови у его активного метаболита (424 л). Связь с белками плазмы крови умеренно высокая.

Выведение. Беклометазона дипропионат выводится главным образом через кишечник, в основном в виде полярных метаболитов. Почечная экскреция беклометазона дипропионата и его метаболитов является незначительной. Элиминационные T_1/2 беклометазона дипропионата и беклометазона 17-монопропионата составляют 0,5 и 2,7 ч соответственно.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика беклометазона дипропионата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась. Однако при печеночной недостаточности не ожидается изменения фармакокинетики и профиля безопасности беклометазона дипропионата, т.к. он подвергается очень быстрому метаболизму под влиянием ферментов эстераз, присутствующих в жидком содержимом тонкого кишечника, сыворотке крови, легких и печени, с образованием более полярных продуктов: беклометазона 21-монопропионата, беклометазона 17-монопропионата и беклометазона.

Фармакокинетика формотерола

Абсорбция и распределение. После ингаляции формотерол всасывается в легких и в ЖКТ (от 60 до 90% ингаляционной дозы проглатывается после ингаляции). Как минимум 65% проглоченной части дозы абсорбируется в ЖКТ. После приема внутрь C_max неизмененного формотерола в плазме крови достигается в течение 0,5–1 ч. Связь с белками плазмы крови у формотерола составляет 61–64%, при этом 34% формотерола связывается с альбумином. В диапазоне концентраций, которые отмечаются после применения терапевтических доз, не наблюдалось насыщения связи формотерола с белками плазмы крови. При приеме внутрь T_1/2 составляет 2–3 ч. При ингаляции от 12 до 96 мкг формотерола абсорбция формотерола является линейной.

Метаболизм. Формотерол активно метаболизируется, главным путем метаболизма является прямая конъюгация на уровне фенолгидроксильной группы. Конъюгат с глюкуроновой кислотой является неактивным. Вторым главным путем метаболизма формотерола является О-деметилирование с последующей конъюгацией на уровне фенол-2’-гидроксильной группы. В О-деметилировании формотерола участвуют изоферменты системы цитохрома Р450: CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19. Метаболизм формотерола, по-видимому, осуществляется в основном в печени. Формотерол в терапевтически значимых концентрациях не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение. Суммарная почечная экскреция формотерола после однократной ингаляции из порошкового ингалятора линейно увеличивается в диапазоне доз от 12 до 96 мкг. В среднем 8 и 25% дозы выводится в виде неизмененного и общего формотерола соответственно. Исходя из плазменных концентраций формотерола после его однократной ингаляции в дозе 120 мкг 12 здоровыми добровольцами, было определено среднее значение его элиминационного T_1/2, составляющее 10 ч. Право- и левовращающие энантиомеры формотерола, выводящиеся почками, составляли 40 и 60% от количества неизмененного активного вещества в моче соответственно. Относительное соотношение этих двух энантиомеров остается постоянным в изучаемом диапазоне доз; нет данных об относительном накоплении одного или другого энантиомера при курсовом приеме формотерола.

У здоровых добровольцев после приема внутрь формотерола (40–80 мкг) 6–10% дозы обнаруживалось в моче в виде неизмененного формотерола; 8% дозы — в виде глюкуронида. В общей сложности 67% от принятой внутрь дозы формотерола выводится почками (преимущественно в виде метаболитов), остальная часть дозы — кишечником. Почечный клиренс формотерола составляет 150 мл/мин.

Фармакокинетика формотерола у пациентов с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика формотерола не изучалась, однако т.к. формотерол преимущественно выводится с помощью печеночного метаболизма, можно ожидать увеличения его системной экспозиции у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика гликопиррония

Абсорбция и распределение. Гликопирроний имеет структуру четвертичного аммониевого соединения, которая ограничивает его прохождение через биологические мембраны и обусловливает его медленную, вариабельную и неполную абсорбцию в ЖКТ. После ингаляции гликопиррония легочная биодоступность составляла 10,5% (при приеме активированного угля), в то время как его абсолютная биодоступность составляла 12,8% (без приема активированного угля), что подтвердило ограниченную абсорбцию проглоченного гликопиррония из ЖКТ и показало, что более 80% системной экспозиции гликопиррония связано с его абсорбцией в легких. При повторных ингаляциях доз гликопиррония от 12,5 до 50 мкг два раза в сутки с помощью дозированного аэрозольного ингалятора у пациентов с ХОБЛ гликопирроний показал линейную фармакокинетику с небольшим системным накоплением в состоянии достижения равновесной концентрации в крови (медиана коэффициента накопления 2,2–2,5).

Объем распределения ингаляционного гликопиррония выше по сравнению с его в/в инфузионным введением (6420 и 323 л соответственно), что отражает более медленную элиминацию после ингаляции.

Метаболизм. Метаболизм гликопиррония in vitro (микросомы печени и гепатоциты человека, собаки, крысы, мыши и кролика) был сопоставимым у разных видов, а основной метаболической реакцией было гидроксилирование на фенильном или циклопентильном кольцах. Было установлено, что CYP2D6 является единственным изоферментом, участвующем в метаболизме гликопиррония.

Выведение. Среднее значение T_1/2 гликопиррония у здоровых добровольцев составляло приблизительно 6 ч после его в/в введения, в то время как при ингаляционном приеме в состоянии достижения равновесной концентрации гликопиррония в крови у пациентов с ХОБЛ он колебался от 5 до 12 ч. После однократного в/в введения гликопиррония 40% введенной дозы выводилось с мочой в течение 24 ч. У пациентов с ХОБЛ, получавших повторные ингаляции гликопиррония 2 раза в сутки, процент дозы, выводимой с мочой, в состоянии достижения равновесной концентрации в крови составлял от 13,0 до 14,5%. Средние значения почечного клиренса были сопоставимыми при всем диапазоне тестируемых доз, а также после однократных и повторных ингаляций (диапазон колебаний почечного клиренса 281–396 мл/мин).

ХОБЛ. Поддерживающее лечение взрослых пациентов со среднетяжелой и тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при недостаточной эффективности лечения комбинацией иГКС и β₂-адреномиметиков длительного действия или комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и антагонистов мускариновых рецепторов длительного действия (для контроля над симптомами и профилактики обострений, см. «Фармакодинамика»).

Бронхиальная астма. Поддерживающее лечение бронхиальной астмы у взрослых пациентов, симптомы заболевания которых недостаточно контролируются поддерживающей терапией комбинацией β₂-адреномиметиков длительного действия и средних доз иГКС, у которых в течение предшествующего года было одно или несколько обострений бронхиальной астмы.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому из вспомогательных веществ препарата;
• возраст до 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности).

С осторожностью: врожденное и приобретенное удлинение интервала QT; тиреотоксикоз; сахарный диабет; феохромоцитома; нескорректированная гипокалиемия; закрытоугольная глаукома; гиперплазия предстательной железы; тяжелая почечная и/или печеночная недостаточность; активный или латентный туберкулез легких; грибковые и вирусные инфекции дыхательных путей (см. «Особые указания»); беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Отсутствует опыт применения пропеллента норфлурана (HFA134a) или доказательства проблем с безопасностью при его использовании во время беременности или в период грудного вскармливания у человека. Исследования влияния HFA134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых нежелательных эффектов.

Беременность. Отсутствуют или имеется ограниченное количество данных о применении препарата Тримбоу^® у беременных женщин.

Исследования, проведенные на животных, показали репродуктивную токсичность. Известно, что ГКС влияют на ранние стадии гестации, а β₂-адреномиметики, такие как формотерол, обладают токолитическим действием. Поэтому в качестве меры предосторожности желательно избегать применения препарата Тримбоу^® во время беременности и во время родов. Препарат Тримбоу^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для пациентки превышает потенциальный риск для плода. Новорожденные и грудные дети, чьи матери получали значительные дозы препарата Тримбоу^® во время беременности, должны быть обследованы на предмет выявления симптомов угнетения функции надпочечников.

Период грудного вскармливания. Отсутствуют клинические данные по приему препарата Тримбоу^® в период грудного вскармливания у человека. ГКС экскретируются в грудное молоко. Можно предположить, что беклометазона дипропионат и его метаболиты также экскретируются в грудное молоко. Неизвестно, выделяются ли формотерол или гликопирроний (включая их метаболиты) в грудное молоко человека, но они были обнаружены в молоке лактирующих животных. Антихолинергические средства, такие как гликопирроний, могут подавлять лактацию. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии препаратом Тримбоу^® с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и преимуществ терапии для матери.

Фертильность. Не проводилось никаких специальных исследований с препаратом Тримбоу^® по его безопасности в отношении фертильности у человека. Исследования, проведенные на животных, показали нарушение фертильности.

Режим дозирования

Взрослые. Рекомендованная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки. Максимальная доза составляет 2 ингаляции препарата Тримбоу^® 2 раза в сутки. Пациентам следует рекомендовать применение препарата Тримбоу^® каждый день, даже при отсутствии симптомов. При возникновении симптомов в промежутке между применением доз, для их немедленного купирования следует применять ингаляционный β₂-адреномиметик короткого действия.

Бронхиальная астма

При назначении препарата Тримбоу^® при бронхиальной астме следует учитывать тяжесть заболевания пациентов, предыдущую терапию бронхиальной астмы, включая применяемую дозу иГКС, а также контроль над симптомами бронхиальной астмы в настоящее время и риск обострения в будущем.

Терапия постепенным снижением доз. Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы дозы беклометазона/гликопиррония/формотерола оставались оптимальными и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Особые группы пациентов

Пациенты старшей возрастной группы

У пациентов старшей возрастной группы (65 лет и старше) коррекции режима дозирования не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Тримбоу^® может применяться в рекомендованной дозе у пациентов с легкой и среднетяжелой степенью почечной недостаточности. Возможность применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, может быть рассмотрена только в том случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу^® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. При применении этого лекарственного препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты детского и подросткового возраста

ХОБЛ. Отсутствуют данные по применению препарата Тримбоу^® по показанию ХОБЛ у пациентов детского и подросткового возраста (моложе 18 лет).

Бронхиальная астма. Безопасность и эффективность препарата Тримбоу^® у пациентов детского и подросткового возраста (моложе 18 лет) еще не установлена. Нет данных.

Способ применения

Препарат предназначен для ингаляционного введения.

Для обеспечения правильного приема этого препарата лечащий врач или другой медицинский работник должны показать пациенту, как надо правильно пользоваться ингалятором, а также регулярно проверять правильность техники проведения ингаляции пациентом (см. Инструкцию по пользованию ингалятором ниже). Пациенту следует рекомендовать внимательно прочитать всю инструкцию по применению препарата и следовать имеющимся в ней рекомендациям.

После ингаляции пациенты должны прополоскать ротовую полость и горло водой, не проглатывая ее, и почистить зубы (см. «Особые указания»).

У препарата Тримбоу^® на задней поверхности ингалятора имеется счетчик доз, который показывает, сколько доз осталось в ингаляторе. Каждый раз, когда пациент нажимает на баллончик и распыляется аэрозоль раствора, показания счетчика уменьшаются на одну единицу.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что нельзя допускать падения ингалятора, т.к. это может привести к ошибочному уменьшению показателя оставшихся ингаляционных доз на счетчике доз.

Сроки хранения используемого ингалятора. Химическая и физическая стабильность во время использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 ингаляционных доз, была продемонстрирована в течение 4 мес при температуре 25 °C. Используемый препарат может храниться в течение максимум 4 месяцев при температуре до 25 °C.

Время хранения или условия хранения используемого ингалятора, отличающиеся от рекомендованных выше, находятся под личной ответственностью пользователя.

Инструкции по пользованию ингалятором

Тестирование ингалятора. Перед использованием ингалятора в первый раз пациент должен произвести одно распыление аэрозоля в воздух, чтобы убедиться, что ингалятор работает правильно (клапанное устройство заполнено раствором). До первого использования дозированного аэрозольного ингалятора, содержащего 120 доз аэрозоля, счетчик дозы должен показывать 121, а после первого использования (распыления одной дозы аэрозоля в воздух) счетчик доз должен показывать 120 (см. рисунок ниже).

Использование ингалятора

При проведении ингаляции пациентам следует находиться в положении стоя или сидя. Необходимо выполнить указанные ниже последовательные действия.

ВАЖНО: шаги 2–5 не должны выполняться слишком быстро.

1. Снять защитный колпачок с мундштука и проверить, что мундштук чист и не содержит пыли и загрязнений или каких-либо других посторонних предметов.

2. Сделать медленный глубокий выдох (глубиной, удобной пациенту), чтобы выдохнуть воздух из легких.

3. Держа ингалятор вертикально, чтобы дно баллончика было направлено вверх, вставить мундштук между зубами, не прикусывая его. Затем охватить мундштук губами, при этом язык должен быть расположен под мундштуком.

4. В то же время начать медленный глубокий вдох через рот в течение 4–5 с. Сразу после начала вдоха сильно нажать на верхнюю часть (дно) баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, чтобы провести одно распыление аэрозоля.

5. Задержать дыхание на столько, на сколько это возможно, затем извлечь ингалятор изо рта и медленно выдохнуть. Нельзя выдыхать в ингалятор.

6. Затем проверить счетчик доз, чтобы убедиться, что его показания изменились соответствующим образом.

Чтобы провести вторую ингаляцию, следует подержать ингалятор в вертикальном положении примерно 30 с и повторить шаги с 2 по 6.

Если после ингаляции либо из ингалятора, либо из уголков рта появляется аэрозоль, это значит, что препарат не попал в легкие, и тогда процедуру следует повторить с шага 2.

После проведения ингаляции пациенты должны закрыть ингалятор защитным колпачком мундштука и проверить счетчик дозы.

После проведения ингаляции необходимо прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы (см. «Особые указания»).

Когда необходимо приобретать новый ингалятор. Когда счетчик доз показывает число 20, рекомендуется приобрести новый ингалятор. Следует прекратить пользоваться ингалятором, когда счетчик доз показывает 0, поскольку любые количества аэрозоля, оставшиеся в ингаляторе, могут быть недостаточными для получения полной дозы.

Дополнительные инструкции для отдельных групп пациентов

Пациентам со слабыми руками может быть легче держать ингалятор двумя руками. При этом указательные пальцы должны быть размещены на верхней части баллончика дозированного аэрозольного ингалятора, а оба больших пальца на основании ингалятора.

Пациентам, которым сложно синхронизировать распыление аэрозоля со вдохом, можно пользоваться спейсером АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), который должен правильно очищаться в соответствии с рекомендациями в инструкции к нему. Такие пациенты должны получить от своего лечащего врача или фармацевта рекомендации по правильному использованию и уходу за ингалятором и спейсером. Лечащий врач или фармацевт должны проверить технику проведения ингаляции, чтобы быть уверенными в оптимальном поступлении аэрозоля действующих веществ в легкие. Это может быть достигнуто пациентами, использующими АэроЧамбер Плюс (AeroChamber Plus), одним непрерывным медленным и глубоким вдохом через спейсер без каких-либо задержек между распылением аэрозоля и ингаляцией. В качестве альтернативы для получения активных веществ пациенты могут после распыления аэрозоля в спейсер просто дышать через рот, как указано в инструкции по применению спейсера (см. «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Использование препарата со спейсером. Фармакокинетические данные при применении однократной дозы (см. «Фармакокинетика») продемонстрировали, что в сравнении с обычным применением без использования спейсера применение препарата Тримбоу^® со спейсером АэроЧамбер Плюс увеличивало общую системную экспозицию (AUC_0-t) гликопиррония. Однако доступные данные по безопасности по результатам долгосрочных клинических исследований не выявили каких-либо опасений в отношении безопасности (см. «Фармакодинамика»).

Очистка ингалятора. Для регулярной очистки ингалятора необходимо еженедельно снимать колпачок с мундштука и вытирать наружную и внутреннюю часть мундштука сухой тканью. Нельзя извлекать баллончик из ингалятора и использовать воду или другие жидкости для очистки мундштука.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными явлениями при применении препарата Тримбоу^®у пациентов с ХОБЛ и бронхиальной астмой были соответственно дисфония (0,3 и 1,5%) и кандидоз полости рта (0,8 и 0,3%), которые обычно ассоциируются с применением иГКС; мышечные спазмы (0,4 и 0,2%), которые могут быть связаны с применением β₂-адреномиметика длительного действия; и сухость во рту (0,4 и 0,5%), которая является типичным эффектом антихолинергических препаратов.

У пациентов с бронхиальной астмой нежелательные реакции (НР) с бoльшей частотой наблюдались в первые 3 мес после начала терапии и становились менее частыми при долгосрочном применении (после 6 мес лечения).

Перечень НР, представленный в виде таблицы

Ниже представлены НР, связанные с приемом беклометазона дипропионата/формотерола/гликопиррония, которые наблюдались во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении препарата, а также НР, указанные для зарегистрированных его отдельных компонентов, сгруппированные по системно-органным классам и с указанием частоты их встречаемости.

Частота НР определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота встречаемости НР не может быть определена по имеющимся данным).

¹НР, указанные в инструкциях по применению, как минимум одного из входящих в состав препарата активных веществ, но не наблюдавшиеся при клинических исследованиях, проведенных с препаратом Тримбоу^®.

Следующие НР обычно ассоциировались с беклометазона дипропионатом: пневмония, грибковые инфекции полости рта, грибковые инфекции нижних отделов дыхательных путей, дисфония, раздражение глотки, гипергликемия, психические расстройства, снижение концентрации кортизола в крови, затуманенность зрения.

Следующие НР обычно ассоциировались с формотеролом: гипокалиемия, гипергликемия, тремор, ощущение сердцебиения, мышечные спазмы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение артериального давления, снижение артериального давления, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, тахиаритмия, стенокардия (стабильная и нестабильная), желудочковые экстрасистолы, узловой ритм.

Следующие НР обычно ассоциировались с гликопирронием: глаукома, фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия), тахикардия, ощущение сердцебиения, сухость полости рта, кариес зубов, дизурия, задержка мочи, инфекции мочевыводящих путей.

Сообщение о подозреваемых НР

Сообщение о НР после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых подозреваемых НР.

ФКВ

Так как гликопирроний выводится главным образом через почки, потенциально возможно лекарственное взаимодействие с лекарственными препаратами, нарушающими механизмы почечной экскреции (см. «Фармакокинетика»). Эффект ингибирования транспорта органических катионов в почках (при использовании циметидина в качестве зондирующего ингибитора белков-транспортеров органических катионов OCT2 и MATE1) при ингаляционном введении гликопиррония показал ограниченное увеличение его общей системной экспозиции (AUC_0-t) на 16% и небольшое снижение почечного клиренса на 20% при одновременном приеме циметидина.

Беклометазон менее зависит от метаболизма с участием CYP3A, чем некоторые другие ГКС, и в целом взаимодействие на уровне метаболизма маловероятны, однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении мощных ингибиторов CYP3A (например, ритонавира, кобицистата), и поэтому при одновременном применении этих препаратов рекомендуется соблюдение осторожности и проведение соответствующего наблюдения за пациентами.

ФДВ

Относящиеся к формотеролу. Следует избегать применения некардиоселективных β-адреноблокаторов (в т.ч. и в составе глазных капель) у пациентов, принимающих ингаляционный формотерол. В случае их применения в связи с настоятельной необходимостью эффект формотерола может уменьшаться или исчезать.

Одновременное применение других β-адренергических препаратов может оказывать потенциально аддитивное действие; поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении β-адренергических препаратов с формотеролом.

Одновременное лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, антигистаминными препаратами, ингибиторами моноаминоксидазы, трициклическими антидепрессантами и фенотиазинами может увеличивать продолжительность интервала QT и увеличить риск развития желудочковых аритмий. Кроме того, леводопа, левотироксин, окситоцин и алкоголь (этанол) могут ухудшать переносимость β₂-адреномиметиков сердцем.

Одновременное лечение ингибиторами МАО, включая препараты с аналогичными свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может усиливать гипертензивные реакции.

Существует повышенный риск развития аритмий у пациентов, получающих одновременно анестезию галогенизированными анестетиками.

Одновременное применение производных ксантина, минерало- и глюкокортикостероидов или диуретиков может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-адреномиметиков (см. «Особые указания»). Гипокалиемия может увеличить предрасположенность к развитию аритмий у пациентов, которые принимают сердечные гликозиды из группы наперстянки.

Относящиеся к гликопирронию. Долгосрочное применение препарата Тримбоу^® одновременно с другими препаратами, содержащими антихолинергические средства, не изучалось и поэтому не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Вспомогательные вещества. Препарат Тримбоу^® содержит небольшое количество этанола. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особенно чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Симптомы: передозировка препарата Тримбоу^® может вызывать признаки и симптомы, связанные с действием отдельных активных веществ препарата, включая симптомы, которые наблюдались при передозировке других β₂-адреномиметиков или антихолинергических препаратов, а также являются известными эффектами группы иГКС (см. «Особые указания»).

Лечение: в случае передозировки пациент должен получать симптоматическую поддерживающую терапию, при необходимости с соответствующим мониторингом.

Препарат не предназначен для применения при острых состояниях. Препарат Тримбоу^® не показан для лечения острых эпизодов бронхоспазма или лечения острого обострения ХОБЛ, т.е. для экстренной (ургентной) бронхорасширяющей терапии.

Гиперчувствительность. Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности немедленного типа после применения препарата Тримбоу^®. При возникновении симптомов, подозрительных на развитие аллергических реакций, в частности — ангионевротического отека (включая затруднение дыхания или глотания, отечность языка, губ и лица), крапивницы или кожной сыпи, применение препарата должно быть немедленно прекращено, а пациенту следует назначить альтернативное лечение.

Парадоксальный бронхоспазм. После ингаляции препарата может возникнуть парадоксальный бронхоспазм с возникающими сразу после введения препарата усилением свистящего дыхания и одышки. Это состояние следует немедленно купировать с помощью быстродействующего ингаляционного бронходилататора (препарата для купирования бронхоспазма). Применение препарата Тримбоу^® следует немедленно прекратить, оценить состояние пациента, а в случае необходимости назначить альтернативную терапию.

Ухудшение состояния. Рекомендуется не прекращать резко лечение препаратом Тримбоу^®. Если пациенты считают лечение неэффективным, следует продолжать лечение, но обратиться за медицинской помощью. Увеличение количества ингаляций быстродействующих бронхолитиков указывает на ухудшение течения основного заболевания и требует повторной оценки проводимой терапии. Внезапное и прогрессирующее усиление симптомов ХОБЛ потенциально опасно для жизни, и пациенту должно быть проведено срочное медицинское обследование.

Сердечно-сосудистые эффекты. Вследствие наличия в составе препарата β₂-адреномиметика длительного действия и агониста мускариновых рецепторов длительного действия препарат Тримбоу^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями сердечного ритма, особенно при AV-блокаде III степени и тахиаритмиях (учащенное и/или нерегулярное биение сердца, включая фибрилляцию предсердий), а также при идиопатическом субвальвулярном (подклапанном) аортальном стенозе, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, тяжелых заболеваниях сердца (особенно при остром инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца, застойной сердечной недостаточности), окклюзионных сосудистых заболеваниях (особенно артериосклеротических), артериальной гипертензии и аневризме. Следует также соблюдать осторожность при лечении препаратом Тримбоу^® пациентов с установленным или предполагаемым удлинением интервала QTc (QTc >450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин) как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами. Пациенты с диагностированными вышеописанными состояниями сердечно-сосудистой системы исключались из клинических исследований с препаратом Тримбоу^®. Ограниченные данные, полученные у пациентов с бронхиальной астмой с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска их развития свидетельствуют в пользу того, что эти пациенты также подвержены более высокому риску развития побочных реакций, таких как местные грибковые инфекции или дисфония (см. «Побочные действия»).

Если планируется проведение общей анестезии галогенизированными анестетиками, необходимо, чтобы препарат Тримбоу^® не применялся, как минимум за 12 ч до начала общей анестезии из-за риска развития нарушений сердечного ритма.

Следует также соблюдать осторожность при применении препарата Тримбоу^® у пациентов с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нескорректированной гипокалиемией.

Пневмония у пациентов с ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ, принимающих иГКС, наблюдалось увеличение частоты развития пневмонии, в т.ч. пневмонии, потребовавшей госпитализации пациента. Имеются некоторые доказательства увеличения риска развития пневмонии при увеличении дозы ГКС, который, однако, не был убедительно показан во всех исследованиях.

Не существует убедительных клинических доказательств внутригрупповых различий в величине риска пневмонии у разных иГКС.

Врачи должны быть насторожены в отношении возможности развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ, поскольку клинические проявления таких инфекций маскируются симптомами обострения ХОБЛ.

Факторами риска для развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, пожилой возраст, низкий индекс массы тела и тяжелая ХОБЛ.

Системные эффекты ГКС. Системные эффекты могут возникать при применении любых иГКС, особенно при применении их в высоких дозах и в течение длительного времени. Суточная доза препарата Тримбоу^® соответствует средней дозе иГКС соответственно. Кроме этого при применении иГКС возникновение системных эффектов является менее вероятным, чем при приеме ГКС внутрь. Возможные системные эффекты включают: синдром Кушинга, кушингоид, угнетение функции надпочечников, замедление роста, уменьшение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому, и более редко психологические или поведенческие эффекты, включая психомоторную гиперактивность, нарушения сна, тревожность, депрессию или агрессивность (особенно у детей). Поэтому важно регулярно проверять состояние пациента, а доза иГКС должна снижаться до наименьшей дозы, поддерживающей эффективный контроль над бронхиальной астмой (см. «Способ применения и дозы»).

Препарат Тримбоу^® следует применять с осторожностью у пациентов с активным и латентным туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей.

Гипокалиемия. При лечении β₂-адреномиметиками может развиваться потенциально серьезная гипокалиемия. Это может вызывать нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы. Особую осторожность рекомендуется соблюдать при тяжелой форме ХОБЛ, т/к. гипоксия может потенцировать этот нежелательный эффект. Гипокалиемия также может усиливаться при одновременном применении других лекарственных препаратов, которые могут вызывать гипокалиемию, таких как производные ксантина, минерало- и глюкокортикостероиды, а также диуретики (см. «Взаимодействие»).

При применении большого количества бронходилататоров быстрого действия также рекомендуется соблюдать осторожность. В таких ситуациях рекомендуется мониторировать содержание калия в сыворотке крови.

Гипергликемия. Ингаляция формотерола может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови. Поэтому во время лечения следует мониторировать концентрацию глюкозы в крови, в соответствии с общепринятыми рекомендациями для пациентов с сахарным диабетом.

Антихолинергический эффект. Гликопирроний следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или задержкой мочи. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острой закрытоугольной глаукомы и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата Тримбоу^® и немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении любых из этих признаков или симптомов.

Кроме этого, вследствие антихолинергического эффекта гликопиррония длительное одновременное применение препарата Тримбоу^® и других содержащих антихолинергические средства препаратов не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении диализной терапии, особенно в сочетании со значительным снижением массы тела, препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны мониторироваться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат Тримбоу^® следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск (см. «Фармакокинетика»). Такие пациенты должны наблюдаться на предмет развития потенциальных нежелательных реакций.

Зрительные нарушения. При применении системных и местных кортикостероидов может наблюдаться нарушение зрения. Если у пациентов появляются такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, пациенту необходимо обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин нарушения зрения, которые могут быть связаны с катарактой, глаукомой или редкими заболеваниями, такими как центральная серозная хориоретинопатия, о которой сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.

Профилактика инфекций полости рта и глотки. Для уменьшения риска развития инфекций полости рта и глотки пациентам рекомендуется после ингаляции в предписанной дозе прополоскать рот и горло водой, не проглатывая ее, или почистить зубы.

Терапия постепенным снижением доз. Состояние пациентов должно регулярно оцениваться врачом для того, чтобы их дозы беклометазона/ гликопиррония/формотерола оставались оптимальными, и изменялись только по рекомендации врача. Дозы следует постепенно снижать до наименьших, при которых сохраняется контроль над симптомами бронхиальной астмы.

Вспомогательные вещества. Этот препарат содержит 9,856 мг этанола в одной аэрозольной дозе, что эквивалентно 17,712 мг в двух аэрозольных дозах. Имеется теоретическая возможность взаимодействия у особо чувствительных пациентов, принимающих дисульфирам или метронидазол.

Баллончик находится под давлением: не подвергать воздействию высокой температуры (выше 50 °C), не протыкать, не бросать в огонь, даже пустой.

В пределах указанного срока годности пациенты могут хранить применяемый препарат при комнатной температуре (не выше 25 °C) в течение 4 мес.

Дату начала хранения при комнатной температуре следует отмечать на упаковке. Хранение применяемого препарата в холодильнике недопустимо.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат Тримбоу^® или не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Аэрозоль для ингаляций дозированный, 100+10+6 мкг/доза. Алюминиевый баллон с дозирующим клапаном, содержащий 120 доз препарата. Баллон вставляют в пластиковый распылитель из полипропилена (ингалятор) со встроенным счетчиком доз.

По 1 баллону с ингалятором и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Производитель готовой лекарственной формы/фасовщик (первичная упаковка). Chiesi Farmceutici S.p.A./Кьези Фармацевтичи С.п.А.

Юридический адрес. Via Palermo 26/A, 43122 Parma, Italy./Виа Палермо 26/А, 43122 Парма, Италия.

Адрес производственной площадки. Via San Leonardo 96, 43122 Parma, Italy./Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.

Упаковщик (вторичная (потребительская упаковка)/ выпускающий контроль качества. Chiesi Farmceutici S.p.A./Кьези Фармацевтичи С.п.А., Via San Leonardo 96, 43122 Parma, Italy./Виа Сан Леонардо 96, 43122 Парма, Италия.

или

Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»), Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Претензии потребителей направлять по адресу в России. ООО «Кьези Фармасьютикалс», 127055, Москва, ул. Лесная, 43.

Тел.: (495) 967-12-12; факс: (495) 967-12-11.

e-mail: compliance.ru@chiesi.com

При упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства» претензии потребителей направлять по адресу 305022, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1 а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13,

www.pharmstd.ru

По рецепту.