АЦЕКЛОФЕНАК АВЕКСИМА

Содержание

www.rxlist.com, product monograph, ГРЛС, 2020.

Фармакодинамика

Ацелофенак является НПВС с выраженными противовоспалительными и обезболивающими свойствами. Механизм действия ацеклофенака в значительной степени основан на подавлении синтеза ПГ. Ацеклофенак — сильный ингибитор ЦОГ, которая участвует в выработке ПГ.

Фармакокинетика

После приема внутрь ацеклофенак быстро и полностью абсорбируется в неизмененном виде. T_max после приема внутрь составляет примерно 1,25–3 ч. Ацеклофенак проникает в синовиальную жидкость, где концентрация достигает примерно 57% от концентрации в плазме. V_d составляет примерно 25 л. T_1/2 в плазме составляет около 4 ч. Ацеклофенак сильно связывается с белками (>99%). Ацеклофенак циркулирует в основном в неизмененном виде. 4'-гидроксиацеклофенак — основной метаболит, обнаруживаемый в плазме. Примерно две трети введенной дозы выводится с мочой, в основном в виде гидроксиметаболитов. У лиц пожилого возраста изменений фармакокинетики ацеклофенака не выявлено.

Прием пищи влияет только на скорость, а не на степень абсорбции ацеклофенака.

Доклинические данные по безопасности

Результаты доклинических исследований, проведенных с ацеклофенаком, согласуются с ожидаемыми для НПВС. Основным органом-мишенью был ЖКТ. В трех исследованиях in vitro и исследовании in vivo на мышах не выявлено мутагенной активности ацеклофенака.

Не было обнаружено канцерогенного действия ацеклофенака ни у мышей, ни у крыс.

При исследовании на животных не получено доказательств тератогенеза у крыс, хотя наблюдалось слабое системное воздействие, а у кроликов введение ацеклофенака (10 мг/кг/сут) привело к ряду морфологических изменений у некоторых плодов.

Ревматоидный артрит; анкилозирующмй спондилит; остеоартрит; периартрит плечевого сустава; люмбаго; ишиалгия; боль, вызванная внесуставным ревматизмом.

Наружно: местная боль вследствие травматических повреждений и воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в т.ч. спортивных травм; для уменьшения воспаления сухожилий, связок, мышц и суставов в случаях растяжения, перенапряжения или ушибов.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к ацеклофенаку; активная или рецидивирующая пептическая язва/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода доказанной язвы или кровотечения); реакции гиперчувствительности (например, астма, ринит, ангионевротический отек или крапивница) в ответ на применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других НПВС; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; застойная сердечная недостаточность (классы II–IV по NYHA); ишемическая болезнь сердца; заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания; желудочно-кишечное кровотечение или перфорация в анамнезе, связанные с предыдущей терапией НПВС; активные кровотечения или нарушения свертываемости крови; беременность, особенно III триместр; детский возраст.

Для наружного применения дополнительно: инфекция, вызванная вирусом Varicella zoster; нарушение целостности кожных покровов в предполагаемом месте нанесения.

Отсутствуют данные о применении ацеклофенака при беременности. Подавление синтеза ПГ может отрицательно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, порока сердца или гастрошизиса после применения ингибитора синтеза ПГ на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистой мальформации увеличивался с менее 1% до примерно 1,5%. Считается, что этот риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности терапии. Показано, что у животных введение ингибитора синтеза ПГ приводит к увеличению пре- и постимплантационной потери и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза ПГ в период органогенеза, сообщалось об увеличении случаев различных пороков развития, в т.ч. сердечно-сосудистых.

В течение I и II триместров беременности ацеклофенак можно назначать только при крайней необходимости. Если ацеклофенак назначают женщинам, планирующим беременность, или в течение I и II триместров беременности, доза должна быть минимальной, а продолжительность лечения максимально короткой.

В III триместре беременности применение ингибиторов синтеза ПГ может подвергать плод риску развития сердечно-легочной токсичности (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия), нарушения функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидроамниозом, а для матери и новорожденного в конце беременности может привести к продлению времени кровотечения (антиагрегационный эффект может проявляться даже при очень низких дозах), подавлению сокращений матки, приводящему к задержке или увеличению продолжительности родов. Ацеклофенак противопоказан в III триместре беременности.

Отсутствуют данные о секреции ацеклофенака с грудным молоком. Следует избегать применения ацеклофенака в период кормления грудью, если только потенциальная польза для матери не перевешивает возможные риски для плода.

Влияние на фертильность. Применение ацеклофенака может ухудшить женскую фертильность и не рекомендуется у женщин, планирующих беременность. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование на предмет бесплодия, следует рассмотреть возможность отмены ацеклофенака.

Со стороны ЖКТ. Наиболее часто наблюдаемые побочные реакции имеют желудочно-кишечный характер. Могут возникнуть пептические язвы, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда со смертельным исходом, особенно у пожилых людей. Сообщалось о случаях тошноты, рвоты, диареи, метеоризма, запоров, диспепсии, боли в животе, мелены, язвенного стоматита, обострения колита и болезни Крона после применения ацеклофенака. Реже отмечался гастрит. О случаях панкреатита сообщалось очень редко.

Реакции гиперчувствительности. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности после применения НПВС. Они могут включать неспецифические аллергические реакции и анафилаксию, реактивность дыхательных путей, включая астму, обострение астмы, бронхоспазм или одышку, или различные кожные заболевания, включая сыпь различных типов, зуд, крапивницу, пурпуру, ангионевротический отек и реже эксфолиативные и буллезные дерматозы, включая эпидермальный некролиз и мультиформную эритему.

Со стороны ССС и цереброваскулярные нарушения. Сообщалось об развитии отеков, гипертензии и сердечной недостаточности, ассоциированных с применением НПВС. Ацеклофенак имеет структурное сходство с диклофенаком и метаболизируется до диклофенака, для которого большее количество клинических исследований и эпидемиологических данных неизменно указывают на повышенный риск развития артериальных тромботических событий (например, инфаркт миокард или инсульт, особенно при высоких дозах или длительном лечении). Эпидемиологические данные также указывают на повышенный риск развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда, связанный с использованием ацеклофенака.

В редких случаях сообщалось об осложнениях в виде серьезных инфекций кожи и мягких тканей при ветряной оспе, ассоциированных с применением НПВС.

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось нечасто, относятся следующие.

Со стороны почек: интерстициальный нефрит.

Со стороны нервной системы и органов чувств: неврит зрительного нерва, асептический менингит (особенно у пациентов с существующими аутоиммунными нарушениями, такими как СКВ, смешанное заболевание соединительной ткани) с такими симптомами, как ригидность шеи, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка или дезориентация, спутанность сознания, галлюцинации, недомогание и сонливость.

Со стороны крови: агранулоцитоз, апластическая анемия.

Со стороны кожи: буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко), реакции светочувствительности.

При возникновении серьезных побочных реакций применение ацеклофенака следует пркратить.

Ниже приводятся сводные данные о побочных реакциях, отмечавшихся во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде, сгруппированных по системно-органным классам в соответствии с MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Со стороны крови и лимфатической системы: редко — анемия; очень редко — угнетение костного мозга, гранулоцитопения, тромбоцитопения, нейтропения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактическая реакция (включая шок), гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гиперкалиемия.

Нарушения психики: очень редко — депрессия, аномальные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; очень редко — парестезия, тремор, сонливость, головная боль, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и нарушения лабиринта: очень редко — вертиго, шум в ушах.

Со стороны сердца: редко — сердечная недостаточность; очень редко — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов: редко — гипертензия; очень редко —  гиперемия, приливы.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко — одышка; очень редко — бронхоспазм, стридор.

Со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, боль в животе, тошнота, диарея; нечасто — метеоризм, гастрит,запор, рвота, язвенный стоматит; редко — мелена, желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление ЖКТ; очень редко — стоматит, перфорация кишечника, обострение болезни Крона и язвенного колита, гематемезис, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — повреждение печени (включая гепатит), желтуха, повышение уровня ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — зуд, сыпь, дерматит, крапивница; редко — ангионевротический отек; очень редко — пурпура, тяжелая кожно-слизистая реакция (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — повышение уровня мочевины и креатинин в крови; очень редко — почечная недостаточность, нефротический синдром.

Общие расстройства и состояния в месте применения: очень редко — отек, повышенная утомляемость, судороги в ногах.

Результаты обследования: очень редко — увеличение массы тела.

Другие анальгетики, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2. Следует избегать одновременного применения двух или более НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), поскольку это может увеличить риск развития побочных эффектов, включая кровотечение из ЖКТ.

Антигипертензивные ЛС. НПВС могут снижать действие антигипертензивных ЛС. Может повышаться риск развития острой почечной недостаточности, которая обычно является обратимой, у некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, пациенты с обезвоживанием или пожилые люди) при совместном применении ингибиторов АПФ или АРА II и НПВС. Поэтому такие сочетания следует назначать с осторожностью, особенно пожилым людям. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, и следует уделять внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем.

Диуретики. Ацеклофенак, как и другие НПВС, может ингибировать активность диуретиков. Диуретики могут повышать риск развития нефротоксичности НПВС. При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Сердечные гликозиды (например, дигоксин). НПВС могут усугублять сердечную недостаточность, снижать СКФ и подавлять почечный клиренс гликозидов, что приводит к повышению их уровня в плазме крови. Следует избегать их одновременного применения, если не проводится частый мониторинг уровня гликозидов.

Литийсодержащие ЛС. Некоторые НПВС ингибируют почечный клиренс лития, что приводит к повышению концентрации лития в сыворотке крови. Следует избегать совместного применения, если не выполняется частый мониторинг лития.

Метотрексат. Возможное взаимодействие НПВС и метотрексата следует учитывать даже при применении низких доз метотрексата, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. При необходимости совместного применения следует контролировать функцию почек. Следует проявлять осторожность, если и НПВС, и метотрексат применяют с интервалом менее 24 ч, поскольку НПВС могут повышать уровень метотрексата в плазме и способствовать развитию его побочных действий.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после приема мифепристона, поскольку они могут снижать его эффект.

ГКС. Существует повышенный риск развития желудочно-кишечных язв или кровотечений.

Антикоагулянты. НПВС могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин. Следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов, получающих комбинированную терапию антикоагулянтами и ацеклофенаком.

Хинолоновые антибактериальные ЛС. Данные, полученные при испытаниях на животных, показывают, что НПВС могут увеличивать риск развития судорог, связанных с применением хинолоновых антибактериальных ЛС. Пациенты, получающие НПВС и хинолоны, могут иметь повышенный риск развития судорог.

Антиагреганты и СИОЗС. Существует повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения при их одновременном применении с ацеклофенаком.

Циклоспорин, такролимус. Полагается, что одновременное применение НПВС и циклоспорина или такролимуса увеличивает риск развития нефротоксичности из-за снижения синтеза простациклина в почках. Поэтому во время совместного применения важно тщательно контролировать функцию почек.

Зидовудин. Существует повышенный риск гематологической токсичности при одноврменном назначении НПВС и зидовудина. Имеются признаки повышенного риска развития гемартрозов и гематом у ВИЧ-положительных пациентов с гемофилией, одновременно получавших зидовудин и ибупрофен.

Противодиабетические ЛС. Клинические исследования показали, что диклофенак можно назначать вместе с пероральными противодиабетическими ЛС, однако имеются отдельные сообщения о развитии гипогликемических и гипергликемических эффектов. Поэтому при применении ацеклофенака следует рассмотреть вопрос о корректировке дозировки гипогликемических ЛС.

Симптомы: головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, раздражение ЖКТ, желудочно-кишечное кровотечение, редко — диарея, дезориентация, возбуждение, кома, сонливость, головокружение, шум в ушах, гипотензия, угнетение дыхания, обмороки, иногда судороги. При значительном отравлении возможны острая почечная недостаточность и поражение печени.

Лечение: симптоматическое. В течение одного часа после приема потенциально токсичного количества следует рассмотреть возможность использования активированного угля, в качестве альтернативы у взрослых — промывание желудка. Маловероятно, что диализ или гемоперфузия помогут для удаления НПВС из-за их высокой степени связывания с белками и экстенсивного метаболизма. Следует обеспечить хороший диурез. Следует тщательно контролировать функцию почек и печени. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее четырех часов после приема потенциально токсичных количеств. В случае частых или продолжительных судорог пациентам следует вводить диазепам в/в. Другие меры могут быть показаны в зависимости от клинического состояния пациента. Лечение острой передозировки ацеклофенака перорально при таких осложнениях, как гипотензия, почечная недостаточность, судороги, раздражение ЖКТ и угнетение дыхания, в основном состоит из поддерживающих и симптоматических мер.

Перорально, наружно.

Перорально, как правило, 2 раза в день независимо от приема пищи.

Наружно, только на неповрежденную кожу, нельзя наносить под окклюзионные повязки.

Побочные эффекты можно свести к минимуму, используя самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего времени, необходимого для контроля симптомов.

Следует избегать совместного применения ацеклофенака и других НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2.

Следует соблюдать осторожность при назначении ацеклофенака пациентам, страдающим или имеющим в анамнезе бронхиальную астму, поскольку применение НПВС может вызывать спазм бронхов у таких пациентов.

Применение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и вызвать развитие почечной недостаточности. Наибольшим риском развития этой реакции у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, принимающих диуретики или восстанавливающихся после серьезной хирургической операции, а также у пожилых людей. У таких пациентов следует учитывать важность ПГ в поддержании почечного кровотока и контролировать функцию почек.

У пациентов с гипертензией и/или легкой или умеренной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе необходимо проводить соответствующий мониторинг и консультации, поскольку имеются сообщения о задержке жидкости и развитии отеков в связи с терапией НПВС. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью (класс I по NYHA) и со значительными факторами риска развития сердечно-сосудистых событий (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) следует назначать ацеклофенак только после тщательного рассмотрения. Поскольку сердечно-сосудистые риски применения ацеклофенака могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности воздействия, следует назначать как можно более короткий курс лечения и самую низкую эффективную суточную дозу. Следует периодически переоценивать потребность пациента в облегчении симптомов и реакции на терапию.

Ацеклофенак также следует назначать с осторожностью и под тщательным медицинским наблюдением пациентам с цереброваскулярными кровотечениями в анамнезе.

Имеются сообщения о случаях желудочно-кишечных кровотечений, изъязвлений или перфорации, которые могут быть фатальными, при применении всех НПВС в любое время во время лечения, с предупреждающими симптомами или без них или у пациентов с серьезными желудочно-кишечными нарушениями в анамнезе. Тщательное медицинское наблюдение является обязательным для пациентов с симптомами, указывающими на желудочно-кишечные расстройства, затрагивающие верхний или нижний отдел ЖКТ, с анамнезом, указывающим на язву, кровотечение или перфорацию, с язвенным колитом или болезнью Крона, или гематологическими аномалиями, поскольку возможно обострение этих состояний.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации повышается при увеличении дозы НПВС, у пациентов с язвой в анамнезе, особенно имевших осложнение в виде кровотечения или перфорации, и у пожилых людей. У таких пациентов, а также у нуждающихся в одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в низких дозах или других ЛС, способных повысить риск развития желудочно-кишечных побочных реакций, лечение должно начинаться с самой низкой доступной дозы, следует рассмотреть возможность применения комбинированной терапии с совместным назначением протективных ЛС (например, мизопростол или ингибиторы протонного насоса). Следует информировать пациентов с побочными реакциями со стороны ЖКТ в анамнезе, особенно пожилых людей, о необходимости сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно желудочно-кишечное кровотечение), в особенности на начальных этапах лечения. Следует с осторожностью назначать ацеклофенак пациентам, получающим сопутствующие ЛС, которые могут увеличить риск образования язв или развития кровотечений, такие как системные ГКС, антикоагулянты (например, варфарин), СИОЗС или антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота. Если у пациентов, получающих ацеклофенак, возникают желудочно-кишечные кровотечения или изъязвления, лечение следует отменить.

У пациентов с СКВ и смешанными заболеваниями соединительной ткани возможен повышенный риск развития асептического менингита.

Очень редко сообщалось о развитии серьезных кожных реакций, связанных с применением НПВС, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, причем в большинстве случаев начало реакции приходится на первый месяц лечения. Применение ацеклофенака следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности. В исключительных случаях ветряная оспа может вызвать серьезные осложнения инфекций кожи и мягких тканей. Нельзя исключать роль НПВС в обострении этих инфекций. Поэтому, рекомендуется избегать применения ацеклофенака при ветряной оспе.

Как и применении других НПВС, могут возникать аллергические реакции, в т.ч. анафилактические/анафилактоидные, не связанные с воздействием ЛС в анамнезе.

Ацеклофенак может обратимо ингибировать агрегацию тромбоцитов.

При длительном применении у всех пациентов, получающих ацеклофенак, необходимо наблюдением за состоянием функции почек, печени (может наблюдаться повышение уровня ферментов печени) и проводить анализ крови.

При развитии раздражения в месте наружного применения ацеклофенака необходимо прекратить его применение и провести соответствующее лечение.

Наружно ацеклофенак следует наносить только на неповрежденную кожу, нельзя применять его при лечении открытых ран, слизистых оболочек, а также раздражения (экзематозного) кожи или в случаях, когда на коже в месте нанесения имеется какой-либо другой патологический процесс.

Для предотвращения реакций фоточувствительности при наружном применении следует защищать участок, на который наносится ацеклофенак, от воздействия солнечного света.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых людей возможна повышенная частота побочных реакций на НПВС, особенно желудочно-кишечных кровотечений и перфораций, которые могут быть фатальными.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должны находиться под наблюдением, поскольку применение НПВС может привести к ухудшению функции почек. Следует использовать самую низкую эффективную дозу и регулярно контролировать функцию почек. При отмене ацеклофенака влияние на функцию почек обычно обратимо.

Печеночная недостаточность. Если аномальные тесты функции печени сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки или симптомы, соответствующие заболеванию печени, или если возникают другие проявления (эозинофилия, сыпь), прием ацеклофенака следует прекратить. Тщательное медицинское наблюдение необходимо за состоянием пациентов, страдающих нарушением функции печени от легкой до умеренной степени. Гепатит может протекать без продромальных симптомов. Применение ацеклофенака у пациентов с порфирией печени может вызвать приступ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим головокружение, сонливость, повышенную утомляемость, нарушение зрения или при возникновении других побочных реакций со стороны ЦНС, следует воздерживаться от вождения автомобиля или работы с механизмами.