Ковипир

Содержание

ГРЛС, 2022.

Фармакодинамика

Молнупиравир представляет собой пролекарство, метаболизирующееся до аналога рибонуклеозида N-гидроксицитидина (NHC). NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP).

Механизм действия

NHC-TP действует за счет механизма, известного как «катастрофа ошибок» во время процесса репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Противовирусная активность

NHC в эксперименте на культуре клеток проявлял активность в отношении SARS-CoV-2 с 50% эффективной концентрацией (EC₅₀) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладал аналогичной активностью против вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (альфа), В.1351 (бета), Р.1 (гамма) и В.1.617.2 (дельта) со значениями EC₅₀ 1,59; 1,77; 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно.

При тестировании NHC в комбинации с другими противовирусными ЛС (абакавир, эмтрицитабин, гидроксихлорохин, ламивудин, нелфинавир, ремдеcbвир, рибавирин, софосбувир, тенофовир) не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC в отношении SARS-CoV-2 in vitro.

Результаты клинических исследований показали, что применение молнупиравира на 6-7-й день терапии приводит к элиминации вируса из организма.

Резистентность

В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен в структуре SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования по изучению отбора мутаций резистентности к NHC у SARS-CoV-2 в культуре клеток не завершены. В исследованиях in vitro по отбору мутаций резистентности SARS-CoV-2 с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC. После 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности.

Фармакокинетика

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC в состоянии равновесия после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 ч представлена в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 ч

¹ Значения получены в популяционном анализе фармакокинетики.

² Значения были получены в исследовании I фазы с участием здоровых добровольцев.

Всасывание

После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира, средняя T_max NHC в плазме составляет 1,5 ч.

Распределение

Метаболит NHC не связывается с белками плазмы крови.

Выведение

T_1/2 NHC составляет примерно 3,3 ч. Доля дозы, выводимой в виде NHC с мочой, составляла <3% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению C_max NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUC.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Детский возраст. Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс не является значимым путем элиминации для NHC. Коррекция дозы у пациентов с какой-либо степенью почечной недостаточности не требуется. В фармакокинетическом популяционном анализе было показано, что нарушение функции почек легкой или средней степени тяжести не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с расчетной СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² или находящихся на диализе, не изучалась.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика молнупиравира и NHC не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Доклинические данные указывают на то, что выведение молнупиравира и NHC печенью не будет основным путем элиминации NHC, поэтому печеночная недостаточность вряд ли повлияет на действие NHC. Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в т.ч. с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Меры предосторожности»), не требующее дополнительной оксигенотерапии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к молнупиравиру; беременность или планирование беременности; период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (отсутствуют данные о безопасности и эффективности).

С осторожностью. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и пациенты с нарушением функции печени (необходим контроль биохимических показателей крови).

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы в 7,5 раза, и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта, отличается от таковой у крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раза соответственно по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Молнупиравир не рекомендуется применять во время беременности, а также у женщин, способных к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема ЛС.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема молнупиравира и после его окончания в течение 4 дней.

Период грудного вскармливания

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы молнупиравира.

Влияние на фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы приблизительно в 2 и 6 раз соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок. В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время его приема и в течение 3 мес после окончания.

Профиль безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения молнупиравиром в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней и в течение 14 дней после приема последней дозы, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели легкую или среднюю степень тяжести.

Сводные данные по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции, перечисленные ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1 000); очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота; нечасто — рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, крапивница.

По данным клинического исследования молнупиравира не было зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с его приемом.

Клинических исследований лекарственного взаимодействия молнупиравира не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных in vitro не выявлено существенных рисков клинически значимого взаимодействия при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

Нет данных о случаях передозировки молнупиравира.

Лечение: в случае передозировки молнупиравира рекомендовано проводить общие поддерживающие меры, включая мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации ДВ.

Внутрь, независимо от приема пищи, только под наблюдением врача, 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Разовая доза 800 мг, курс лечения 5 сут.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥60 лет, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания ССС, ХОБЛ, активные злокачественные новообразования.

Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача.

При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, молнупиравир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. При назначении молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в т.ч. в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема ЛС.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема молнупиравира и в течение 4 дней после его окончания. При подозрении на возможное наступление беременности необходимо незамедлительно отменить прием молнупиравира и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и течение 4 дней после последней дозы молнупиравира.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема молнупиравира и в течение 3 мес после его окончания.

Нарушение функции печени и почек. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследований влияния молнупиравира на способность управлять автомобилем не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.