Действующее вещество

Диклофенак

Аналоги по АТХ

M01AB05 Диклофенак

Владелец РУ

Сандоз д.д.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Диклак® (таблетки с пролонгированным высвобождением)

Дата последней актуализации 01.09.2021

Источники информации

www.rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

НПВС — Производные уксусной кислоты и родственные соединения

Фармакология

Диклофенак обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами.

Механизм действия

Механизм действия диклофенака, как и других НПВС, полностью не изучен, но включает ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Диклофенак является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro. При концентрациях диклофенака, достигаемых во время терапии, наблюдаются эффекты in vivo. ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли в моделях на животных. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку диклофенак является ингибитором синтеза ПГ, его действие может быть связано с уменьшением количества ПГ в периферических тканях.

Фармакокинетика

Абсорбция

Диклофенак всасывается на 100% после перорального приема, что измеряется по выделению с мочой. Однако из-за метаболизма при первом прохождении через печень системно доступно только около 50% абсорбированной дозы.

Прием пищи не оказывает существенного влияния на степень абсорбции диклофенака.

При приеме с пищей диклофенака в форме таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, обычно наблюдается задержка начала всасывания на 1–4,5 ч и снижение Cmax в плазме крови на 20%.

При приеме с пищей диклофенака в форме таблеток с пролонгированным высвобождением наблюдается задержка Tmax на 1–2 ч и двукратное увеличение значений Cmax.

Фармакокинетические параметры диклофенака в отдельных пероральных лекарственных формах у здоровых взрослых добровольцев 18–48 лет представлены ниже.

Таблица 1

ПараметрДиклофенак в форме с пролонгированным высвобождением, среднее значение (коэффициент вариации, %)Диклофенак в форме с кишечнорастворимым покрытием, среднее значение (коэффициент вариации, %)
Абсолютная биодоступность, % (n=7)55 (40)55 (40)
Tmax, ч5,3 (n=12) (28)2,3 (n=56) (69)
Средний кажущийся клиренс, мл/мин895 (n=12) (56)582 (n=56) (23)
Почечный клиренс, доля неизмененного препарата в моче, % (n=7)<1 (−)<1 (−)
Кажущийся Vd, л/кг (n=56)1,4 (58)1,4 (58)
Конечный T1/2, ч (n=56)2,3 (48)2,3 (48)

Распределение

Кажущийся Vd диклофенака натрия составляет 1,4 л/кг.

Диклофенак более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. Связывание с белками плазмы крови постоянно в диапазоне концентраций (0,15–105 мкг/мл), которые достигаются при применении в рекомендуемых дозах.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость и выходит из нее. Диффузия в сустав происходит, когда концентрация в плазме крови выше, чем в синовиальной жидкости, после чего направление процесса меняется на противоположное, когда концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше, чем в плазме крови. Неизвестно, влияет ли диффузия в сустав на эффективность диклофенака.

Метаболизм

Пять метаболитов диклофенака были идентифицированы в плазме и моче человека. Эти метаболиты включают 4'-гидрокси-, 5-гидрокси-, 3'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенак. Основной метаболит диклофенака, 4'-гидроксидиклофенак, обладает очень слабой фармакологической активностью. Образование 4'-гидроксидиклофенака в первую очередь опосредуется изоферментом CYP2C9. И диклофенак, и его гидроксилированные метаболиты подвергаются глюкуронизации или сульфатированию с последующей экскрецией с желчью. Ацилглюкуронизация, опосредованная УДФ-ГТ2B7, и окисление, опосредованное изоферментом CYP2C8, также могут играть роль в метаболизме диклофенака. CYP3A4 отвечает за образование второстепенных метаболитов, 5-гидрокси- и 3'-гидроксидиклофенака.

У пациентов с нарушением функции почек Cmax метаболитов 4'-гидрокси- и 5-гидроксидиклофенака составляли приблизительно 50 и 4% соответственно от концентрации исходного соединения после однократного перорального приема по сравнению с 27 и 1% у здоровых пациентов.

Выведение

Диклофенак выводится путем метаболизма и последующей экскреции с мочой и желчью метаболитов в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Свободный неизмененный диклофенак выводится с мочой в незначительном количестве. Около 65% дозы выводится с мочой и около 35% — с желчью в виде конъюгатов неизмененного диклофенака плюс метаболиты. Поскольку почечная элиминация не является основным путем выведения неизмененного диклофенака, корректировка дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек не требуется. Конечный T1/2 неизмененного диклофенака составляет около 2 ч.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика диклофенака у детей не изучалась.

Раса. Фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не выявлены.

Печеночная недостаточность. На долю печеночного метаболизма приходится почти 100% элиминации диклофенака, поэтому пациентам с печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика диклофенака была исследована у пациентов с почечной недостаточностью. Различий в фармакокинетике диклофенака в этих исследованиях не выявлено. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс инулина 60–90, 30–60 и <30 мл/мин; n=6 в каждой группе) значения AUC и скорость элиминации были сопоставимы с таковыми у здоровых пациентов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования канцерогенности у крыс, получавших диклофенак в дозе до 2 мг/кг/сут (примерно 0,1 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили значительного увеличения частоты возникновения опухолей. Двухлетнее исследование канцерогенности, проведенное на мышах с использованием диклофенака в дозах до 0,3 мг/кг/сут (примерно 0,007 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самцов и 1 мг/кг/сут (примерно 0,02 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самок, не выявило онкогенного потенциала.

Диклофенак не проявлял мутагенной активности в тесте на точечные мутации in vitro в клетках лимфомы мыши и микробном тесте Эймса и в нескольких тестах in vitro и in vivo у млекопитающих, включая исследования доминантной летальности и хромосомных аберраций зародышевого эпителия у самцов мышей, а также исследования аномалий ядра и хромосомных аберраций у китайских хомячков.

Диклофенак, вводимый самцам и самкам крыс в дозе 4 мг/кг/сут (примерно 0,2 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела), не влиял на фертильность.

Исходя из механизма действия, применение НПВС, включая диклофенак, может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, который у некоторых женщин был связан с обратимым бесплодием. Опубликованные результаты исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза ПГ может нарушить опосредованный ими разрыв фолликулов, необходимый для овуляции. Небольшие исследования с участием женщин, принимавших НПВС, также показали обратимую задержку овуляции. Пациенткам, испытывающим трудности с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, прием НПВС, включая диклофенак, следует отменить.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10
  • G43 Мигрень
  • G54.1 Поражения пояснично-крестцового сплетения
  • H10.5 Блефароконъюнктивит
  • H10.9 Конъюнктивит неуточненный
  • H16.2 Кератоконъюнктивит
  • H18.3 Изменения оболочек роговицы
  • H66 Гнойный и неуточненный средний отит
  • I05-I09 Хронические ревматические болезни сердца
  • J02.9 Острый фарингит неуточненный
  • J03.9 Острый тонзиллит неуточненный (ангина агранулоцитарная)
  • J06 Острые инфекции верхних дыхательных путей множественной и неуточненной локализации
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный
  • M10 Подагра
  • M15-M19 Артрозы
  • M16 Коксартроз [артроз тазобедренного сустава]
  • M25.5 Боль в суставе
  • M45 Анкилозирующий спондилит
  • M47 Спондилез
  • M54.3 Ишиас
  • M60 Миозит
  • M65 Синовиты и тендосиновиты
  • M71 Другие бурсопатии
  • M77.9 Энтезопатия неуточненная
  • M79.0 Ревматизм неуточненный
  • M79.1 Миалгия
  • M79.2 Невралгия и неврит неуточненные
  • N23 Почечная колика неуточненная
  • N70 Сальпингит и оофорит
  • N71 Воспалительные болезни матки, кроме шейки матки
  • N73.2 Параметрит и тазовый целлюлит неуточненные
  • N76 Другие воспалительные болезни влагалища и вульвы
  • N94.6 Дисменорея неуточненная
  • R52 Боль, не классифицированная в других рубриках
  • R52.1 Постоянная некупирующаяся боль
  • R52.2 Другая постоянная боль
  • R60.0 Локализованный отек
  • R68.8.0* Синдром воспалительный
  • S05 Травма глаза и глазницы
  • T14.3 Вывих, растяжение и повреждение капсульно-связочного аппарата сустава неуточненной области тела
  • T14.9 Травма неуточненная
  • Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
  • Показания к применению

    Остеоартрит; ревматоидный артрит; острый и хронический анкилозирующий спондилит (облегчение признаков и симптомов).

    Противопоказания

    Гиперчувствительность; астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (у таких пациентов сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, анафилактических реакциях на НПВС); для купирования периоперационной боли при операции по аортокоронарному шунтированию; состояния после перенесенного инфаркта миоакарда; серьезная сердечная недостаточность; прогрессирующие заболевания почек; совместное применение других НПВС и салицилатов; III триместр беременности.

    С осторожностью: пожилые пациенты (65 лет и старше); пациенты с задержкой жидкости и отеками; пациенты с симптомами/признаками поражения/заболевания ЖКТ; одновременное применение с метотрексатом, циклоспорином, ингибиторами или индукторами CYP2C9.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Использование НПВС, включая диклофенак, в III триместре беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, включая диклофенак, у беременных женщин, начиная с 30-й нед беременности (III триместр).

    Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения диклофенака у беременных женщин не проводилось. Данные обсервационных исследований относительно потенциальных рисков для эмбриона при использовании НПВС у женщин в I или II триместре беременности неубедительны. В общей популяции США для всех клинически признанных беременностей, независимо от экспозиции, исходная частота возникновения основных пороков развития составляет 2–4%, а прерванной беременности — 15–20%.

    В исследованиях репродукции на животных не наблюдалось признаков тератогенности у мышей, крыс или кроликов, получавших диклофенак в период органогенеза в дозах, составлявших примерно 0,5, 0,5 и 1 от МРДЧ (200 мг/сут), несмотря на наличие токсичности для беременной самки и плода (материнской и фетальной токсичности) при этих дозах. На основании данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных применение ингибиторов синтеза ПГ, таких как диклофенак, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.

    Исследования влияния применения диклофенака на течение родов и схваток отсутствуют. В исследованиях на животных с применением НПВС, включая диклофенак, ингибирующих синтез ПГ, наблюдались повышенная частота дистоции, запоздалых родов (переношенной беременности) и повышенная частота мертворождений.

    По имеющимся данным, диклофенак может проникать в грудное молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической потребностью матери в диклофенаке и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения диклофенака или из-за основного заболевания матери.

    Побочные действия

    Опыт клинических исследований

    Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдавшейся в другом исследовании, и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

    У пациентов, принимающих диклофенак, наиболее частыми побочными реакциями, возникающими примерно у 1–10% пациентов, являются желудочно-кишечные расстройства (такие как боль в животе, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, сильное кровотечение/перфорация, изжога, тошнота, язвы ЖКТ (желудка/двенадцатиперстной кишки) и рвота), нарушение функции почек, анемия, головокружение, отек, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль, увеличенное время кровотечения, зуд, сыпь и шум в ушах.

    Кроме того, сообщалось о перечисленных ниже побочных реакциях.

    Со стороны организма в целом: лихорадка, инфекция, сепсис.

    Со стороны ССС: застойная сердечная недостаточность, АГ, тахикардия, обморок.

    Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, эзофагит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, глоссит, гематемезис, гепатит, желтуха.

    Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, лейкопения, мелена, пурпура, ректальное кровотечение, стоматит, тромбоцитопения.

    Со стороны обмена веществ и питания: изменение веса.

    Со стороны нервной системы: беспокойство, астения, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна, вялость, бессонница, недомогание, нервозность, парестезия, сонливость, тремор, головокружение.

    Со стороны органов дыхания: астма, одышка.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, фоточувствительность, повышенная потливость.

    Со стороны органов чувств: нечеткость зрения.

    Со стороны мочеполовой системы: цистит, дизурия, гематурия, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность.

    В редких случаях сообщалось о следующих побочных реакциях.

    Со стороны организма в целом: анафилактические реакции, изменение аппетита, смерть.

    Со стороны ССС: аритмия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, васкулит.

    Со стороны пищеварительной системы: колит, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, печеночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.

    Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения.

    Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

    Со стороны нервной системы: судороги, кома, галлюцинации, менингит.

    Со стороны органов дыхания: угнетение дыхания, пневмония.

    Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.

    Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение слуха.

    Взаимодействие

    ЛС, влияющие на гемостаз

    Диклофенак и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое действие на кровотечение. Одновременное применение диклофенака и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением любого из этих ЛС по отдельности.

    Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай-контроль и когортные исследования показали, что одновременное применение ингибиторов обратного захвата серотонина, и НПВС может увеличить риск возникновения кровотечения больше, чем при применении только НПВС.

    Следует установить наблюдение за состоянием пациентов, одновременно принимающих диклофенак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные средства (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН, на предмет наличия признаков кровотечения.

    Ацетилсалициловая кислота

    Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и анальгетических доз ацетилсалициловой кислоты не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВС. В одном клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты было связано со значительным увеличением частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ по сравнению с применением только НПВС. Одновременное применение диклофенака и анальгетических доз ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечений. Диклофенак не является заменой ацетилсалициловой кислоты, применяемой в низких дозах для защиты ССС. При одновременном применении диклофенака с ацетилсалициловой кислотой его связывание с белками плазмы крови уменьшается, хотя клиренс свободного НПВС не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако, как и в случае с другими НПВС, одновременный прием диклофенака и ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за возможности усиления побочных эффектов.

    Ингибиторы АПФ, АРА II и бета-адреноблокаторы

    НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов (включая пропранолол). У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией (в т.ч. получающие диуретики) или почечной недостаточностью совместное применение НПВС и ингибиторов АПФ или АРА II может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Эти эффекты являются обратимыми. При одновременном применении диклофенака и ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов следует контролировать АД.

    При одновременном применении диклофенака и ингибиторов АПФ или АРА II у пациентов пожилого возраста, с гиповолемией или нарушением функции почек следует следить за признаками ухудшения функции почек. При одновременном применении этих ЛС пациентам должна быть обсепечена адекватная гидратация. Следует контролировать состояние функции почек в начале совместной терапии и периодически после ее окончания.

    Диуретики

    Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС снижают натрийуретический эффект петлевых (например, фуросемид) и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез почечных ПГ. При одновременном применении диклофенака с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков ухудшения функции почек.

    Дигоксин

    Сообщалось, что одновременное применение диклофенака и дигоксина повышает концентрацию дигоксина в сыворотке крови и увеличивает его T1/2. При одновременном применении этих ЛС следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

    Литийсодержащие ЛС

    Прием НПВС приводит к повышению концентрации лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя Cmin лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез ПГ в почках. При одновременном применении диклофенака и литийсодержащих ЛС следует наблюдать за наличием признаков токсического действия лития.

    Метотрексат

    Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почки кролика. Это указывает на возможность НПВС усиливать токсичность метотрексата (нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). При одновременном применении диклофенака и метотрексата следует наблюдать за наличием признаков токсичности метотрексата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и метотрексата.

    Циклоспорин

    Диклофенак, как и другие НПВС, может влиять на синтез почечных ПГ и повышать токсичность некоторых ЛС. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может усилить нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении диклофенака и циклоспорина следует наблюдать пациентов на предмет появления признаков ухудшения функции почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении диклофенака и циклоспорина.

    Ингибиторы или индукторы CYP2C9

    Диклофенак метаболизируется преимущественно с участием CYP2C9. Совместное применение диклофенака и ингибиторов CYP2C9 (например, вориконазол увеличивал Cmax и AUC диклофенака на 114 и 78% соответственно) может усилить воздействие и токсичность диклофенака, тогда как совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может привести к снижению эффективности диклофенака. Следует соблюдать осторожность при совместном применении диклофенака с ингибиторами или индукторами CYP2C9, может потребоваться коррекция дозы.

    Другие НПВС и салицилаты

    Одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизал, салсалат) увеличивает риск токсического действия на ЖКТ при незначительном или полном отсутствии повышения эффективности. Не рекомендуется одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами.

    Пеметрексед

    Одновременное применение диклофенака и пеметрекседа может увеличить риск развития пеметрекседассоциированной миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности. При одновременном применении диклофенака и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина 45–79 мл/мин) необходимо следить за признаками развития миелосупрессии, почечной токсичности и токсичности со стороны ЖКТ. Следует избегать приема НПВС с коротким T1/2 (например, диклофенак, индометацин) в течение двух дней до, в день и двух дней после приема пеметрекседа. В отсутствие данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа и НПВС с более длительным T1/2 (например, мелоксикам, набуметон) пациентам, принимающим эти НПВС, следует прервать прием по крайней мере за пять дней до, в день и на два дня после приема пеметрекседа.

    Передозировка

    Симптомы: симптомы после острой передозировки НПВС обычно ограничиваются вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области, которые, как правило, обратимы при поддерживающей терапии. Наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома наблюдались, но редко. Анафилактоидные реакции наблюдались при терапевтическом приеме НПВС и могут возникать при передозировке.

    Лечение: следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию после передозировки НПВС. Специфического антидота не существует. Индукция рвоты и/или прием активированного угля (60–100 г для взрослых, 1–2 г/кг для детей) и/или осмотических слабительных средств могут быть показаны пациентам, обратившимся в течение 4 ч после приема с симптомами, или с серьезной передозировкой (5–10 раз выше рекомендуемой дозы). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться неэффективными из-за высокой степени связывания диклофенака с белками плазмы крови.

    Способ применения и дозы

    Перорально, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. После наблюдения за реакцией на начальную терапию диклофенаком дозу и частоту приема следует скорректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

    Меры предосторожности

    Общие

    Диклофенак в пероральной форме не может служить заменой ГКС или применяться при терапии кортикостероидной недостаточности. Резкое прекращение приема ГКС может привести к обострению заболевания. Пациенты, длительно принимающие ГКС, если принято решение о прекращении их приема, должны находиться под тщательным наблюдением при любых проявлениях побочных реакций, включая надпочечниковую недостаточность и обострение симптомов артрита. Фармакологическая активность диклофенака в отношении снижения температуры и воспаления может снизить полезность данных диагностических признаков для выявления осложнений предполагаемых неинфекционных болезненных состояний.

    Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

    Клинические исследования нескольких селективных и неселективных НПВС, действующих на ЦОГ-2, продолжительностью до 3 лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу.

    На основании имеющихся данных, остается неясным, является ли риск развития сердечно-сосудистых тромботических реакций одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций по сравнению с исходным уровнем, обусловленное применением НПВС, сходно с таковым у пациентов с наличием или без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска их развития. Однако у пациентов с диагностированными заболеваниями ССС или факторами риска их развития абсолютная частота возникновения серьезных тромботических реакций была выше из-за их более высокой исходной частоты развития. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что повышение риска развития серьезных тромботических реакций начинается уже в первые недели терапии. Повышение риска тромбообразования стабильно наблюдается при применении более высоких доз.

    Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует проинформировать о признаках и/или симптомах серьезных сердечно-сосудистых реакций и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

    Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как диклофенак, увеличивает риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ.

    Состояние после операции по аортокоронарному шунтированию (АКШ)

    В двух крупных контролируемых клинических исследованиях по применению селективного ингибитора ЦОГ-2 для купирования боли в первые 10–14 дней после операции по АКШ было выявлено увеличение частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. НПВС противопоказаны при проведении АКШ.

    Перенесенный инфаркт миокарда

    Результаты обсервационных исследований, зарегистрированных в Датском национальном реестре, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после перенесенного инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смертельных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный показатель смертности несколько снизился после первого года после перенесенного инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смертельного исхода у пациентов, принимавших НПВС сохранялся по крайней мере в течение последующих 4 лет наблюдения.

    Следует избегать применения диклофенака у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения превышает риск развития повторных тромботических осложнений со стороны ССС. Если диклофенак применяется у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, необходимо контролировать состояние таких пациентов на предмет развития признаков ишемии сердца.

    Гипертензия

    Применение НПВС может привести к возникновению или обострению ранее существовавшей гипертензии, что может способствовать увеличению частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

    У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, при приеме НПВС может быть нарушен ответ на терапию этими ЛС.

    НПВС, включая диклофенак, следует применять с осторожностью у пациентов с АГ. Следует контролировать АД в начале и на протяжении всего курса терапии НПВС.

    Сердечная недостаточность и отеки

    Метаанализ совместных рандомизированных контролируемых исследований коксибов (ингибиторы ЦОГ-2) и обычных НПВС продемонстрировал двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно результатам исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью, зарегистрированного в Датском Национальном реестре, применение НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, число госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и летального исхода.

    У некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение диклофенака может ослабить действие на ССС некоторых ЛС, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II). Следует соблюдать осторожность при применении диклофенака у пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью.

    Следует избегать применения диклофенака у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только не ожидается, что польза от терапии превысит риск обострения сердечной недостаточности. Если диклофенак применяется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует наблюдать за наличием признаков ухудшения сердечной недостаточности.

    Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление и перфорация

    НПВС, включая диклофенак, могут вызывать серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные нежелательные реакции могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них. Только у каждого пятого пациента, у которого на фоне применения НПВС развиваются серьезные нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, проявляются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные приемом НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, получавших лечение в течение 1 года. Однако риск развития таких реакций существует даже при краткосрочной терапии.

    Факторы риска развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации. У пациентов с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимающих НПВС, наблюдалось более чем 10-кратное повышение риска развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВС, включают более длительную терапию, одновременный прием пероральных ГКС, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В пострегистрационный период большинство случаев с летальным исходом, связанным с развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ, произошло у пожилых или ослабленных пациентов, поэтому в данной популяции следует соблюдать особую осторожность. Кроме того, пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечных кровотечений.

    Стратегии минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих НПВС. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени.

    Следует избегать одновременного приема более одного НПВС.

    Следует внимательно наблюдать за развитием возможных признаков и симптомов изъязвления ЖКТ и развития кровотечения во время применения НПВС и незамедлительно проводить дополнительное обследование и лечение при подозрении на развитие серьезных нежелательных реакций со стороны ЖКТ.

    Следует прекратить прием НПВС до тех пор, пока серьезная нежелательная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена.

    Следует избегать применения НПВС у пациентов с высокими факторами риска, если не ожидается, что польза от терапии превысит риск развития кровотечения.

    Следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не связанные с применением НПВС, для пациентов с высокими факторами риска и с активным желудочно-кишечным кровотечением.

    Следует внимательно наблюдать за наличием признаков кровотечения в ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

    Почечная токсичность и гиперкалиемия

    Почечная токсичность. Длительный прием НПВС приводит к развитию почечного папиллярного некроза (некроз почечных сосочков) и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов прием НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и, во вторую очередь, почечного кровотока, что может спровоцировать явную почечную декомпенсацию. Наибольшему риску развития данной реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени; принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Прекращение применения НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

    В контролируемых клинических исследованиях отсутствует информация о применении диклофенака у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек. Воздействие диклофенака на почки может ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с уже существующим заболеванием почек. Поэтому применение диклофенака не рекомендуется у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек. При необходимости такой терапии рекомендуется тщательное наблюдение за функцией почек. Следует корректировать волемический статус у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала терапии диклофенаком. Следует контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время терапии диклофенаком.

    Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты объясняются состоянием гипоренинового гипоальдостеронизма.

    Гепатотоксичность

    В клинических исследованиях перорального применения диклофенака значимое повышение (т.е. >3×ВГН) уровня АСТ наблюдалось примерно у 2% из 5700 пациентов (уровень АЛТ измеряли не во всех исследованиях).

    В большом открытом контролируемом исследовании с участием 3700 пациентов, получавших перорально диклофенак в течение 2–6 мес, пациенты в первый раз проходили обследование через 8 нед, а 1200 пациентов проходили повторное обследование через 24 нед. Значимое повышение уровня АЛТ и/или АСТ наблюдалось примерно у 4% пациентов, а выраженное повышение (>8×ВГН) — примерно у 1% из 3700 пациентов. В этом открытом исследовании у пациентов, принимавших диклофенак, наблюдалась более высокая частота пограничного (<3×ВГН), умеренного (в 3–8×ВГН) и выраженного (>8×ВГН) повышения уровня АЛТ или АСТ по сравнению с другими НПВС. Повышение уровня трансаминаз чаще наблюдалось у пациентов с остеоартритом, чем у пациентов с ревматоидным артритом.

    Почти все случаи значимого повышения уровня трансаминаз были диагностированы до того, как у пациентов появились симптомы. Отклонения от нормы в тестах наблюдались во всех исследованиях в течение первых 2 мес терапии диклофенаком у 42 из 51 пациента, у которых было выраженное повышение уровня трансаминаз.

    В пострегистрационных отчетах сообщалось о случаях лекарственноиндуцированной гепатотоксичности в 1-й мес, а в некоторых случаях в первые 2 мес терапии, но она может возникнуть в любое время во время терапии диклофенаком. В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи тяжелых печеночных реакций, включая некроз печени, желтуху, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, а также печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу или трансплантации печени.

    В европейском ретроспективном популяционном контролируемом исследовании 10 случаев лекарственноиндуцированного повреждения печени, вызванного диклофенаком, при текущем применении диклофенака по сравнению с неиспользованием диклофенака, были связаны со статистически значимым 4-кратным скорректированным отношением рисков повреждения печени. В этом конкретном исследовании, основанном на общем количестве, — 10 случаев повреждения печени, вызванного приемом диклофенака, скорректированное отношение рисков было еще больше у пациентов женского пола, при дозах 150 мг или более, и при продолжительности применения более 90 дней.

    Следует измерять уровень трансаминаз у пациентов, длительно получающих диклофенак, до начала терапии и периодически во время лечения, поскольку тяжелая гепатотоксичность может развиться без проявления продромальных характерных симптомов. Оптимальное время для проведения первого и последующих измерений трансаминаз неизвестно. Основываясь на данных клинических исследований и пострегистрационного наблюдения, уровень трансаминаз следует контролировать в течение 4–8 нед после начала терапии диклофенаком. Однако тяжелые печеночные реакции могут возникнуть в любое время при проведении терапии диклофенаком.

    Если отклонения от нормы в печеночных пробах сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки и/или симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь, боль в животе, диарея, темная моча), прием диклофенака следует немедленно прекратить и провести клиническую оценку состояния пациента.

    Следует информировать пациента о настораживающих признаках и симптомах развития гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья (верхнего квадранта) и гриппоподобные симптомы).

    Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных реакций, связанных с печенью, у пациентов, принимающих диклофенак, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Следует соблюдать осторожность при назначении диклофенака одновременно с потенциально гепатотоксичными ЛС (например, парацетамол, антибиотики, противоэпилептические ЛС).

    Анафилактические реакции

    Прием диклофенака ассоциировался с возникновением анафилактических реакций (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла) у пациентов с диагностированной или недиагностированной гиперчувствительностью к диклофенаку, а также с аспириновой бронхиальной астмой.

    Обострение астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

    У пациентов с бронхиальной астмой может развиться аспириновая бронхиальная астма, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку у таких пациентов отмечалась перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, диклофенак противопоказан пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении диклофенака у пациентов с предсуществующей астмой (без диагностированной чувствительности к ацетилсалициловой кислоте) необходимо наблюдение за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы.

    Серьезные кожные реакции

    НПВС, включая диклофенак, могут вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Такие серьезные побочные реакции могут развиться спонтанно (без предупреждения). Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить прием диклофенака при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков развития гиперчувствительности. Диклофенак противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС.

    Преждевременное закрытие артериального протока плода

    Диклофенак может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, включая диклофенак, у беременных женщин, начиная с 30-й нед беременности (III триместр).

    Гематологическая токсичность

    У пациентов, получавших НПВС, наблюдалась анемия. Это может быть связано со скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, получавшего диклофенак, есть какие-либо признаки или симптомы анемии, следует проверить уровень Hb или гематокрит. Сопутствующие заболевания, такие как нарушения свертывания крови, одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных средств (например, ацетилсалициловой кислоты), СИОЗС и СИОЗСН могут увеличить этот риск. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет признаков развития кровотечения.

    Лабораторный мониторинг

    Поскольку серьезные кровотечения в ЖКТ, гепатотоксичность и поражение почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует проводить периодический мониторинг пациентов, получающих длительную терапию НПВС, с проведением клинического и биохимического (включая определение уровня трансаминаз) анализов крови.

    Особые группы пациентов

    Дети. Безопасность и эффективность применения диклофенака у детей не установлены.

    Пожилой возраст. Следует соблюдать осторожность при применении диклофенака у пожилых пациентов (65 лет и старше). Пожилые пациенты, по сравнению с молодыми пациентами, подвержены большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с приемом НПВС. Если ожидаемая польза для пожилого пациента превышает эти потенциальные риски, следует начинать прием с нижней границы диапазона дозирования и наблюдать за развитием побочных реакций. Известно, что диклофенак в значительной степени выводится почками, поэтому риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, следует с осторожностью подбирать дозу и контролировать функцию почек.