Диклонат^® П (Diclonat^® P)

Содержание

www.rxlist.com, 2021.

Диклофенак (в виде соли натрия) — производное фенилуксусной кислоты, представляющее собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, практически без запаха. Диклофенак натрия свободно растворим в метаноле, растворим в этаноле и практически нерастворим в хлороформе и разбавленной кислоте. Диклофенак натрия труднорастворим в воде. Молекулярная масса 318,14.

Механизм действия

Диклофенак обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Механизм действия диклофенака, как и других НПВС, полностью не изучен, но включает ингибирование ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2).

Диклофенак является сильным ингибитором синтеза ПГ in vitro. Концентрации диклофенака, достигнутые во время терапии, оказывают эффекты in vivo. ПГ сенсибилизируют афферентные нервы и потенцируют действие брадикинина при индуцировании боли в моделях на животных. ПГ являются медиаторами воспаления. Поскольку диклофенак является ингибитором синтеза ПГ, его действие может быть связано с уменьшением количества ПГ в периферических тканях.

Фармакодинамика

Влияние диклофенака на удлинение интервала QTc оценивалось в рандомизированном двойном слепом с положительном контролем (моксифлоксацин 400 мг) и плацебо контролируемом перекрестном исследовании у здоровых добровольцев. В общей сложности 70 пациентам вводили диклофенак натрия в дозах 37,5 и 75 мг. В исследовании, продемонстрировавшем способность выявлять незначительные эффекты, 90% ДИ QTc, скорригированного с учетом плацебо и исходного уровня по формуле Фредерика (QTcF), было ниже 10 мс — порогового значения, когда необходима коррекция.

Фармакокинетика

После в/в введения диклофенака здоровым добровольцам, его концентрация в плазме крови в 4,8 раза превышает концентрацию пероральной формы с немедленным высвобождением в течение первых 45 мин, достигая максимума через 5 мин после введения. Фармакокинетические параметры диклофенака после в/в введения и перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением приведены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетика однократного и многократного в/в и перорального введения диклофенака

¹ Для перорального диклофенака с немедленным высвобождением — средний кажущийся клиренс и V_d в терминальной фазе выведения.

Диклофенак, вводимый в/в болюсно в дозе 37,5 мг каждые 6 ч (4 дозы) здоровым добровольцам (n=36), показал минимальную кумуляцию со средними значениями C_max и равновесной AUC между первой и четвертой дозами.

Диклофенак демонстрирует линейную фармакокинетику при в/в введении в дозах от 18,75 до 75 мг и варьировании времени инъекции от болюса (менее 5 с) до 60 с.

Распределение

После инъекционнго введения диклофенака кажущийся V_d в терминальной фазе выведения составляет (40,1±9,77) л.

Диклофенак более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека, главным образом с альбумином. Связывание с белками плазмы крови постоянно в диапазоне концентраций (0,15–105 мкг/мл), которые достигаются при применении в рекомендуемых дозах.

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость и выходит из нее. Диффузия в сустав происходит, когда концентрация в плазме крови выше, чем в синовиальной жидкости, после чего направление процесса меняется на противоположное, когда концентрация диклофенака в синовиальной жидкости становится выше, чем в плазме крови. Неизвестно, влияет ли диффузия в сустав на эффективность диклофенака.

Гидроксипропил-бета-циклодекстрин распределяется во внеклеточных жидкостях после введения диклофенака, и его V_d в терминальной фазе выведения составляет (21,8±7,36) л.

Метаболизм

В плазме и моче человека идентифицированы пять метаболитов диклофенака. Эти метаболиты включают 4'-гидрокси-, 5-гидрокси-, 3'-гидрокси-, 4',5-дигидрокси- и 3'-гидрокси-4'-метоксидиклофенак. Основной метаболит диклофенака, 4'-гидроксидиклофенак, обладает очень слабой фармакологической активностью. Образование 4'-гидроксидиклофенака в первую очередь опосредуется изоферментом CYP2C9. И диклофенак, и его окислительные метаболиты подвергаются глюкуронизации или сульфатированию с последующей экскрецией с желчью. Ацилглюкуронизация, опосредованная УДФ-ГТ2B7, и окисление, опосредованное изоферментом CYP2C8, также могут играть роль в метаболизме диклофенака. CYP3A4 отвечает за образование второстепенных метаболитов, 5-гидрокси- и 3'-гидроксидиклофенака.

У пациентов с нарушением функции почек C_max метаболитов 4'-гидрокси- и 5-гидроксидиклофенака составляла примерно 50 и 4% соответственно от концентрации исходного соединения после однократного перорального приема по сравнению с 27 и 1% у здоровых добровольцев.

Выведение

Диклофенак элиминирует путем метаболизма и последующей экскреции с мочой и желчью метаболитов в виде глюкуронидных и сульфатных конъюгатов.

Снижение плазменной концентрации диклофенака в виде инъекций с C_max происходит биэкспоненциально с T_1/2 в терминальной фазе примерно 1,4 ч после в/в введения.

Общий системный клиренс диклофенака в плазме крови после введения диклофенака натрия в виде раствора для инъекций составляет (324±63) мл/мин. С мочой выводится незначительное количество неизмененного диклофенака после введения его в виде инъекций. Около 65% дозы выводится с мочой и около 35% — с желчью в виде конъюгатов неизмененного диклофенака плюс метаболиты. Менее 1% дозы выводится в виде неизмененного вещества. Конечный T_1/2 гидроксипропил-бета-циклодекстрина в плазме крови после инъекций диклофенака составляет примерно (2,7±1,4) ч.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у детей не изучалась.

Пожилой возраст. Влияние возраста на фармакокинетику диклофенака в виде инъекций оценивалось у 88 пациентов от 18 до 86 лет. Конечный T_1/2 у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет составил 1,4 ч, а 75 лет и старше — 2,1 ч. Клиренс диклофенака после инъекционного введения не зависел от возраста.

Раса. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций изучалась у лиц европеоидной, негроидной и монголоидной рас. С коррекцией на массу тела фармакокинетические различия, связанные с расовой принадлежностью, не выявлены.

Пол. Системная экспозиция диклофенака была на 30% выше у женщин по сравнению с мужчинами после введения диклофенака в виде инъекций. Однако это может быть вызвано влиянием массы тела на клиренс диклофенака. С коррекцией на массу тела различий в фармакокинетике диклофенака в зависимости от пола не наблюдалось.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций оценивалась у 8 пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью, оценка 5–6 баллов, билирубин ≤2,5 мг/дл) в сравнении со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика диклофенака после инъекционного введения у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не изменялась. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась.

Почечная недостаточность. Не выявлено значительных изменений в фармакокинетике диклофенака в виде инъекций при легкой (n=8) и умеренной (n=5) почечной недостаточности в сравнении со здоровыми добровольцами (n=7).

Влияние массы тела. Фармакокинетика диклофенака, по-видимому, зависит от массы тела. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций оценивалась у 88 пациентов с массой тела 53–156,2 кг. Клиренс диклофенака у пациентов с массой тела менее 95 кг составлял (282±68) мл/мин по сравнению с (356±53) мл/мин у пациентов с массой тела более 95 кг (клиренс выше примерно на 30%). V_d увеличивался с увеличением массы тела, а пропорциональное увеличение клиренса не приводило к изменению T_1/2 с увеличением массы тела.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования канцерогенности у крыс, получавших диклофенак в дозе до 2 мг/кг/сут (примерно 0,13 от МРДЧ диклофенака в виде инъекций, 150 мг/день, в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили значительного увеличения частоты развития опухолевых заболеваний. Двухлетнее исследование канцерогенности, проведенное на мышах, с использованием диклофенака в дозах до 0,3 мг/кг/сут (примерно 0,01 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самцов и 1 мг/кг/сут (примерно 0,04 от выше МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) у самок не выявило онкогенного потенциала.

Диклофенак не проявлял мутагенной активности в тесте на точечные мутации in vitro в клетках лимфомы мыши и микробном тесте Эймса и в нескольких тестах in vitro и in vivo на млекопитающих, включая исследования доминантной летальности и хромосомных аберраций зародышевого эпителия у китайских хомячков.

Диклофенак, введенный самцам и самкам крыс в дозе 4 мг/кг/сут (примерно 0,3 от МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела), не влиял на фертильность.

Клинические исследования

Действие диклофенака в виде инъекций при краткосрочной терапии острой боли оценивалось в двух двойных слепых плацебо-контролируемых и с активным контролем клинических исследованиях с применением многократных доз у пациентов с послеоперационной болью. В обоих исследованиях разрешалось использовать морфин в/в в качестве вспомогательного средства для обезболивания.

В контролируемом исследовании с применением многократных доз диклофенака у взрослых пациентов с послеоперационной болью, перенесших плановые операции на органах брюшной полости или малого таза, 245 пациентов получали инъекции диклофенака с положительным контролем НПВС (кеторолака трометамин) или плацебо, вводимые каждые 6 ч, начиная с 6 ч после операции и в течение 5 дней. Средний возраст пациентов составлял 43 года (диапазон 18–65 лет), минимальная интенсивность боли — 50 мм на исходном уровне по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале боли. Средняя начальная интенсивность боли составляла 68 мм (диапазон 50–100 мм). Примерно 63% пациентов, получавших инъекции диклофенака в дозе 37,5 мг, и 92% пациентов в группе плацебо получали также резервный препарат для обезболивания в течение первых 48 ч после начала терапии. Эффективность была продемонстрирована снижением интенсивности боли, измеряемой как сумма разницы в интенсивности боли в течение 0–48 ч у пациентов, получавших диклофенак, по сравнению с плацебо.

Во втором контролируемом исследовании с применением многократных доз диклофенака у взрослых пациентов с послеоперационной болью, перенесших плановые ортопедические операции, 277 пациентов получали инъекции диклофенака с положительным контролем НПВС (кеторолака трометамин) или плацебо, вводимые каждые 6 ч, начиная с 6 ч после операции и в течение 5 дней. Средний возраст пациентов составлял 55 лет (диапазон 19–84 года), минимальная интенсивность боли — 50 мм на исходном уровне по 100 миллиметровой визуальной аналоговой шкале боли. Средняя начальная интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале составляла 69 мм (диапазон 50–100 мм). Примерно 74% пациентов, получавших инъекции диклофенака, и 92% пациентов в группе плацебо получали также резервный препарат для обезболивания в течение первых 48 ч после начала терапии. Эффективность была продемонстрирована снижением интенсивности боли, измеряемой как сумма разницы в интенсивности боли в течение 0–48 ч у пациентов, получавших диклофенак, по сравнению с плацебо.

Купирование слабой или умеренной боли; купирование умеренной и сильной боли в качестве монотерапии или в комбинации с опиоидными анальгетиками.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность; астма, крапивница или другие аллергические реакции в анамнезе после приема ацетисалициловой кислоты или других НПВС (у таких пациентов сообщалось о тяжелых, иногда с летальным исходом, анафилактических реакциях на НПВС); проведение операции по аортокоронарному шунтированию; умеренная или тяжелая почечная недостаточность в периоперационный период, а также пациенты с риском снижения ОЦК; после перенесенного инфаркта; тяжелая сердечная недостаточность; прогрессирующее заболевание почек; совместное применение с другими НПВС и салицилатами; беременность (III триместр).

С осторожностью: пожилой возраст (65 лет и старше); одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP2C9; одновременное применение с ЛС, которые могут быть потенциально гепатотоксичными (например, парацетамол, антибиотики, противоэпилептические ЛС); умеренная или тяжелая почечная недостаточность.

Категории действия на плод по FDA — С (до 30-й нед беременности) и D (с 30-й нед беременности).

Применение НПВС, включая диклофенак, в III триместре беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Следует избегать применения диклофенака у беременных женщин, начиная с 30-й нед беременности (III триместр).

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения диклофенака в виде инъекций у беременных женщин не проводилось. Исследования на людях и животных показывают, что диклофенак проникает через плаценту. Данные обсервационных исследований относительно потенциальных рисков для эмбриона при использовании НПВС у женщин в I или II триместре беременности неубедительны. В общей популяции в США для всех клинически признанных беременностей, независимо от воздействия ЛС, исходная частота возникновения основных пороков развития составляет 2–4%, а прерванной беременности — 15–20%.

В исследованиях репродукции у животных не наблюдалось признаков тератогенности у мышей, крыс или кроликов, получавших диклофенак в период органогенеза в дозах, примерно в 0,7; 0,7 и 1,3 раза соответственно превышающих МРДЧ диклофенака в виде инъекций, несмотря на наличие токсичности для беременной самки и плода (материнской и фетальной токсичности) при этих дозах. На основании данных, полученных на животных, было показано, что ПГ играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных применение ингибиторов синтеза ПГ, таких как диклофенак, приводило к увеличению потерь до и после имплантации.

Диклофенак может проникать в грудное молоко. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, наряду с клинической потребностью матери в диклофенаке и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения диклофенака или из-за основного заболевания матери.

У одной женщины, получавшей перорально диклофенак в дозе 150 мг/сут, концентрация его в грудном молоке составила 100 мкг/л, что эквивалентно дозе для ребенка около 0,03 мг/кг/сут. Диклофенак натрия не определялся в грудном молоке у 12 женщин, принимавших диклофенак (100 мг/сут перорально в течение 7 дней или однократно в дозе 50 мг в/м, введенные в ближайший послеродовой период).

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом. Исходя из механизма действия, применение НПВС, влияющих на синтез ПГ, включая диклофенак, может отсрочить или предотвратить разрыв фолликулов яичников, что ассоциируется с обратимым бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследования на животных показали, что применение ингибиторов синтеза ПГ может нарушить опосредованный ими разрыв фолликулов, необходимый для овуляции. Небольшие исследования среди женщин, принимавших НПВС, также показали обратимую задержку овуляции. Пациенткам, испытывающим трудности с зачатием или проходящим обследование по поводу бесплодия, применение НПВС, включая диклофенак в виде инъекций, следует отменить.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдавшей в другом исследовании, и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе открытых контролируемых клинических исследований с использованием многократных доз с участием 1156 пациентов, диклофенак в виде инъекций вводили после хирургического вмешательства каждые 6 ч в течение 5 дней. Данные по частоте возникновения побочных реакций, приведенные в таблице 2, получены в ходе многоцентровых контролируемых клинических исследований послеоперационных пациентов, в которых диклофенак в виде инъекций сравнивался с плацебо у пациентов, которые также могли получать морфин для экстренной терапии.

Таблица 2

Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥3% в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований диклофенака в виде инъекций у пациентов с острой послеоперационной болью умеренной или высокой интенсивности¹

¹ В/в введение морфина было разрешено в качестве вспомогательного средства для обезболивания.

Описание отдельных побочных реакций

Побочные реакции, представляющие отдельный интерес. На основании анализа объединенных данных контролируемых клинических исследований с использованием многократных доз диклофенака в виде инъекций у послеоперационных пациентов, наблюдалось больше побочных реакций, связанных с заживлением ран (7,5%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (4%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований или полученные из спонтанных сообщений на применение других форм диклофенака и других НПВС. У пациентов, принимающих диклофенак или другие НПВС, наиболее частыми побочными действиями, возникавшими примерно у 1–10% пациентов, являлись реакции со стороны ЖКТ, включая боль в животе, запор, диарею, диспепсию, метеоризм, сильное кровотечение/перфорацию, изжогу, тошноту, язвы ЖКТ (желудок/двенадцатиперстная кишка) и рвоту, а также нарушение функции почек, анемия, головокружение, отек, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль, увеличенное время кровотечения, зуд, сыпь и шум в ушах.

Кроме того, сообщалось о случаях развития следующих побочных реакций.

Со стороны организма в целом: лихорадка, инфекция, сепсис.

Со стороны ССС: застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, тахикардия, обморок.

Со стороны пищеварительной системы: эзофагит, язва желудка/пептическая язва, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, глоссит, гематемезис, гепатит, желтуха.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, лейкопения, мелена, пурпура, ректальное кровотечение, стоматит, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: изменение веса.

Со стороны нервной системы: беспокойство, астения, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна, вялость, бессонница, недомогание, нервозность, парестезия, сонливость, тремор, головокружение.

Со стороны органов дыхания: астма, одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, фотосенсибилизация, повышенная потливость.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрения.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, дизурия, гематурия, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось редко.

Со стороны организма в целом: анафилактические реакции, изменение аппетита, смертельный исход.

Со стороны ССС: аритмия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, учащенное сердцебиение, васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: колит, отрыжка, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, печеночная недостаточность, некроз печени, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, апластическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия.

Со стороны нервной системы: судороги, кома, галлюцинации, менингит.

Со стороны органов дыхания: угнетение дыхания, пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, крапивница.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение слуха.

Ниже приводятся клинически значимые взаимодействия диклофенака с другими ЛС.

ЛС, влияющие на гемостаз

Диклофенак и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергическое действие на кровотечение. Одновременное применение диклофенака и антикоагулянтов повышает риск развития серьезных кровотечений по сравнению с применением любого из этих ЛС по отдельности.

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай-контроль и когортные исследования показали, что одновременное применение ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и НПВС может увеличить риск возникновения кровотечения больше, чем при применении только НПВС.

Следует контролировать состояние пациентов, одновременно применяющих диклофенак и антикоагулянты (например, варфарин), антитромбоцитарные ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН на предмет наличия признаков кровотечения.

Ацетилсалициловая кислота

Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВС и обезболивающих (анальгетических) доз ацетилсалициловой кислоты не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВС. В одном клиническом исследовании одновременное применение НПВС и ацетилсалициловой кислоты было связано со значительным увеличением частоты возникновения побочных реакций со стороны ЖКТ по сравнению с применением только НПВС.

Одновременное применение диклофенака и обезболивающих (анальгетических) доз ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за повышенного риска развития кровотечений. Диклофенак не является заменой низких доз ацетилсалициловой кислоты для защиты ССС.

Ингибиторы АПФ, АРА II и бета-адреноблокаторы

НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов (включая пропранолол). У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией (в т.ч. получающие терапию диуретиками) или с почечной недостаточностью совместное применение НПВС и ингибиторов АПФ или АРА II может привести к ухудшению функции почек, включая возможность развития острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно являются обратимыми.

При одновременном применении диклофенака и ингибиторов АПФ, АРА II или бета-адреноблокаторов следует контролировать АД.

У пациентов пожилого возраста, с гиповолемией или нарушением функции почек следует следить за признаками ухудшения функции почек.

При одновременном применении этих ЛС пациенты должны получать достаточное количество жидкости (адекватное гидратирование). Следует контролировать функцию почек в начале совместного применения и периодически после этого.

Диуретики

Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС снижают натрийуретический эффект петлевых (например, фуросемид) и тиазидных диуретиков у некоторых пациентов. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез почечных ПГ.

При одновременном применении диклофенака и диуретиков, в дополнение к обеспечению эффективности диуретиков, включая антигипертензивные эффекты, следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков ухудшения функции почек.

Дигоксин

Сообщалось, что одновременное применение диклофенака и дигоксина приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и увеличивает его T_1/2.

При одновременном применении диклофенака и дигоксина следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови.

Литийсодержащие ЛС

Прием НПВС приводит к повышению концентрации лития в плазме крови и снижению его почечного клиренса. Средняя C_min лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект был отнесен к способности НПВС ингибировать синтез ПГ в почках. Во время одновременного применения диклофенака и литийсодержащих ЛС следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков токсического действия лития.

Метотрексат

Одновременное применение НПВС и метотрексата может увеличить риск токсичности метотрексата (например, нейтропения, тромбоцитопения, нарушение функции почек). При одновременном применении диклофенака и метотрексата следует контролировать состояние пациентов на предмет наличия признаков токсичности метотрексата.

Циклоспорин

Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может усилить нефротоксичность циклоспорина. При одновременном применении диклофенака и циклоспорина следует контролироать состояние пациентов на предмет наличия признаков ухудшения функции почек.

НПВС и салицилаты

Одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами (например, дифлунизал, салсалат) увеличивает риск токсического действия на ЖКТ при незначительном или полном отсутствии повышения эффективности. Не рекомендуется одновременное применение диклофенака с другими НПВС или салицилатами.

Пеметрексед

Одновременное применение диклофенака и пеметрекседа может увеличить риск развития пеметрекседассоциированной миелосупрессии, почечной и желудочно-кишечной токсичности. При одновременном применении диклофенака и пеметрекседа у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина 45–79 мл/мин) необходимо следить за признаками развития миелосупрессии, почечной токсичности и токсичности для ЖКТ. Следует избегать приема НПВС с коротким T_1/2 (например, диклофенак, индометацин) в течение двух дней до, в день приема и двух дней после приема пеметрекседа. В отсутствие данных о потенциальном взаимодействии пеметрекседа и НПВС с более длительным T_1/2 (например, мелоксикам, набуметон) пациентам, принимающим эти НПВС, следует прервать прием по крайней мере за пять дней до, в день приема и на два дня после приема пеметрекседа.

Ингибиторы или индукторы цитохрома CYP2C9

Диклофенак метаболизируется преимущественно с участием CYP2C9. Совместное применение диклофенака с ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазол) может усилить воздействие и токсичность диклофенака, тогда как совместное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампицин) может привести к снижению эффективности диклофенака. Следует соблюдать осторожность при совместном применении диклофенака с ингибиторами или индукторами CYP2C9, может потребоваться коррекция дозы.

Симптомы: симптомы после острой передозировки НПВС обычно ограничиваются вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области, которые, как правило, обратимы при поддерживающей терапии. Наблюдались желудочно-кишечные кровотечения. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома наблюдались, но редко.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия пациентов после передозировки НПВС. Специфического антидота не существует. Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут оказаться неэффективными из-за высокой степени связывания диклофенака с белками плазмы крови.

Парентерально, в течение минимального периода времени, в соответствии с индивидуальными целями лечения и потребностями пациента. Не следует превышать общую суточную дозу 150 мг.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных НПВС, действующих на ЦОГ-2, продолжительностью до 3 лет, показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу.

На основании имеющихся данных, остается неясным, является ли риск развития сердечно-сосудистых тромботических реакций одинаковым для всех НПВС. Относительное увеличение развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических реакций по сравнению с исходным уровнем, обусловленное применением НПВС, сходно с таковым у пациентов с наличием или без диагностированных сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска их развития. Однако у пациентов с диагностированными заболеваниями ССС или факторами риска их развития абсолютная частота возникновения серьезных тромботических реакций была выше из-за их более высокой исходной частоты развития. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что повышение риска развития серьезных тромботических реакций начинается уже в первые недели терапии. Повышение риска тромбообразования стабильно наблюдается при применении более высоких доз.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций у пациентов, получающих терапию НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Врачи и пациенты должны внимательно следить за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует проинформировать о признаках и/или симптомах серьезных сердечно-сосудистых реакций и о мерах, которые необходимо предпринять в случае их возникновения.

Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВС, таких как диклофенак, увеличивает риск развития серьезных реакций со стороны ЖКТ.

Состояние после операции по аортокоронарному шунтированию (АКШ)

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях НПВС, селективного по отношению к ЦОГ-2, для купирования боли в первые 10–14 дней после операции по АКШ было выявлено увеличение частоты развития инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВС противопоказано при проведении АКШ.

Перенесенный инфаркт миокарда

Результаты обсервационных исследований, зарегистрированных в Датском национальном реестре, показали, что пациенты, получавшие НПВС в период после перенесенного инфаркта миокарда, подвергались повышенному риску развития повторного инфаркта, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смертельных исходов в первый год после инфаркта миокарда составила 20 случаев на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВС, по сравнению с 12 случаями на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВС. Хотя абсолютный показатель смертности несколько снизился после первого года после перенесенного инфаркта миокарда, повышенный относительный риск смертельного исхода у пациентов, принимавших НПВС сохранялся по крайней мере в течение последующих 4 лет наблюдения.

Следует избегать использования диклофенака у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения превышает риск развития повторных тромботических осложнений со стороны ССС. Если диклофенак применяется у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, необходимо контролировать состояние таких пациентов на предмет развития признаков ишемии сердца.

Гипертензия

Применение НПВС, в т.ч. диклофенака, может привести к возникновению или обострению ранее существовавшей АГ, что может способствовать увеличению частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, тиазидные или петлевые диуретики, при приеме НПВС может быть нарушен ответ на терапию этими ЛС. Следует контролировать АД в начале и на протяжении всего курса терапии НПВС.

Сердечная недостаточность и отеки

Метаанализ совместных рандомизированных контролируемых исследований коксибов (ингибиторы ЦОГ-2) и стандартных испытаний НПВС продемонстрировал двукратное увеличение числа госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективными по отношению к ЦОГ-2 и неселективные НПВС, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Согласно результатам исследования с участием пациентов с сердечной недостаточностью, зарегистрированного в Датском национальном реестре, использование НПВС увеличивало риск развития инфаркта миокарда, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и летального исхода.

У некоторых пациентов, получавших НПВС, наблюдались задержка жидкости и отеки. Применение диклофенака может ослабить действие на ССС некоторых ЛС, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (например, диуретики, ингибиторы АПФ или АРА II).

Следует избегать применения диклофенака у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только не ожидается, что польза от терапии превысит риск обострения сердечной недостаточности. Если диклофенак применяется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следует наблюдать за их состоянием на предмет наличия признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Желудочно-кишечное кровотечение, изъязвление и перфорация

НПВС, включая диклофенак, вызывают серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкого или толстого кишечника, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные нежелательные реакции могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, принимающих НПВС. Только у каждого пятого пациента, у которого на фоне терапии НПВС развиваются серьезные нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, проявляются симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные приемом НПВС, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, получавших лечение в течение 1 года. Диклофенак в виде инъекций предназначен для неотложного кратковременного применения. Однако даже краткосрочная терапия не лишена риска.

Факторы риска развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления и перфорации. У пациентов с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе, принимающих НПВС, наблюдалось более чем 10-кратное повышение риска развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих терапию НПВС, включают более длительную терапию НПВС, одновременный прием пероральных ГКС, ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянтов или СИОЗС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. В пострегистрационный период большинство случаев с летальным исходом, связанным с развитием нежелательных реакций со стороны ЖКТ, произошло у пожилых или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующими заболеваниями печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечных кровотечений.

Стратегии минимизации рисков со стороны ЖКТ у пациентов, принимающих НПВС. Следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени.

Следует избегать одновременного приема более одного НПВС.

Следует избегать применения НПВС у пациентов с высокими факторами риска, если не ожидается, что польза от терапии превысит риск развития кровотечения. Для таких пациентов, так же как для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением, следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не связанные с применением НПВС. Следует внимательно наблюдать за возникновением возможных признаков и симптомов изъязвления ЖКТ и кровотечения во время терапии НПВС.

При подозрении на развитие серьезных нежелательных реакций со стороны ЖКТ следует незамедлительно провести дополнительное обследование и лечение и прекратить применение диклофенака до тех пор, пока серьезная нежелательная реакция со стороны ЖКТ не будет исключена.

Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет наличия признаков кровотечения в ЖКТ при одновременном применении низких доз ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Гепатотоксичность

В клинических исследованиях пероральных препаратов, содержащих диклофенак, значимое повышение (т.е. >3×ВГН) уровня АСТ наблюдалось примерно у 2% из 5700 пациентов (уровень АЛТ измерялся не во всех исследованиях).

В большом открытом контролируемом исследовании с участием 3700 пациентов, получавших перорально диклофенак в течение 2–6 мес, пациенты в первый раз проходили обследование через 8 нед, а 1200 пациентов проходили повторное обследование через 24 нед. Значимое повышение уровня АЛТ и/или АСТ наблюдалось примерно у 4% пациентов, а выраженное повышение (>8×ВГН) — примерно у 1% из 3700 пациентов. В этом открытом исследовании у пациентов, принимавших диклофенак, наблюдалась более высокая частота пограничного (<3×ВГН), умеренного (3–8×ВГН) и выраженного (>8×ВГН) повышения уровня АЛТ или АСТ по сравнению с другими НПВС. Повышение уровня трансаминаз чаще наблюдалось у пациентов с остеоартритом, чем у пациентов с ревматоидным артритом.

Почти все случаи значимого повышения уровня трансаминаз были диагностированы до того, как у пациентов появились симптомы. Отклонения от нормы в тестах наблюдались во всех исследованиях в течение первых 2 мес терапии диклофенаком у 42 из 51 пациента, у которых наблюдалось выраженное повышение уровня трансаминаз.

В пострегистрационных отчетах сообщалось о случаях лекарственноиндуцированной гепатотоксичности в 1-й мес, а в некоторых случаях в первые 2 мес терапии, но она может возникнуть в любое время во время терапии диклофенаком. В ходе пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы случаи тяжелых печеночных реакций, включая некроз печени, желтуху, фульминантный гепатит с желтухой и без нее, а также печеночную недостаточность. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу или необходимости в трансплантации печени.

В европейском ретроспективном популяционном исследовании случай-контроль 10 случаев лекарственноиндуцированного повреждения печени при применении диклофенака, по сравнению с неиспользованием диклофенака, были связаны со статистически значимым 4-кратным скорректированным отношением рисков повреждения печени. В этом конкретном исследовании, основанном на общем количестве — 10 случаев повреждения печени, вызванного приемом диклофенака, скорректированное отношение рисков было еще больше у пациентов женского пола, при дозах 150 мг или более и при продолжительности применения более 90 дней.

Следует измерять уровень трансаминаз у пациентов, длительно получающих диклофенак до начала терапии и периодически во время лечения, поскольку тяжелая гепатотоксичность может развиться без проявления продромальных характерных симптомов. Оптимальное время для проведения первого и последующих измерений уровня трансаминаз неизвестно. Основываясь на данных клинических испытаний и пострегистрационном опыте, уровень трансаминаз следует контролировать в течение 4–8 нед после начала терапии диклофенаком. Диклофенак в виде инъекций не показан для длительного лечения. Однако тяжелые печеночные реакции могут возникнуть в любое время во время проведения терапии диклофенаком.

Если отклонения от нормы в печеночных пробах сохраняются или ухудшаются, развиваются клинические признаки и/или симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь, боль в животе, диарея, темная моча), применение диклофенака следует немедленно прекратить и провести клиническую оценку состояния пациента.

Пациента необходимо информировать о настораживающих признаках и симптомах развития гепатотоксичности (например, тошнота, усталость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого подреберья (верхнего квадранта) и гриппоподобные симптомы).

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития побочных реакций со стороны печени у пациентов, применяющих диклофенак, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение минимального периода времени. Следует соблюдать осторожность при назначении диклофенака с сопутствующими препаратами, которые могут быть потенциально гепатотоксичными (например, парацетамол, антибиотики, противоэпилептические ЛС).

Почечная токсичность и гиперкалиемия

Почечная токсичность. Длительный прием НПВС приводит к развитию почечного папиллярного некроза (некроз почечных сосочков) и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У таких пациентов прием НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и, во вторую очередь, почечного кровотока, что может спровоцировать явную почечную декомпенсацию. Наибольшему риску развития данной реакции подвержены пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или АРА II, а также пожилые люди. Прекращение терапии НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению.

Не рекомендуется вводить диклофенак в виде инъекций пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и противопоказано пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью в периоперационный период, которые подвержены риску снижения ОЦК. В клинических исследованиях острая почечная декомпенсация наблюдалась у 4% из 68 пациентов с почечной недостаточностью, получавших диклофенак в виде инъекций в периоперационный период. Следует корректировать волемический статус у пациентов с обезвоживанием или гиповолемией до начала применения диклофенака в виде инъекций. Необходимо контролировать функцию почек у пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией во время терапии диклофенаком в виде инъекций. Следует избегать применения диклофенака в виде инъекций у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если не ожидается, что польза от терапии превысит риск ухудшения функции почек. Если диклофенак в виде инъекций применяется у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следует наблюдать за их состоянием на предмет признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке крови, включая развитие гиперкалиемии, при применении НПВС даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты объясняются состоянием гипоренинового гипоальдостеронизма.

Анафилактические реакции

Применение диклофенака ассоциировалось с возникновением анафилактических реакций у пациентов с диагностированной или недиагностированной гиперчувствительностью к диклофенаку, а также с аспириновой бронхиальной астмой. Следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью при возникновении анафилактических реакций.

Обострение астмы, связанной с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

У пациентов с бронхиальной астмой может развиться аспириновая бронхиальная астма, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами, тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм и/или непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВС. Поскольку у таких пациентов отмечалась перекрестная реактивность между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС, диклофенак противопоказан пациентам с такой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте. При применении диклофенака у пациентов уже с предсуществующей астмой (без диагностированной чувствительности к ацетилсалицловой кислоте) необходимо наблюдать за их состоянием на предмет изменения признаков и симптомов астмы.

Серьезные кожные реакции

НПВС, включая диклофенак, могут вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу. Такие серьезные побочные реакции могут развиться спонтанно. Следует проинформировать пациентов о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратить применение диклофенака при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Диклофенак противопоказан пациентам с предшествующими серьезными кожными реакциями на НПВС.

Преждевременное закрытие артериального протока плода

Диклофенак может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Следует избегать применения НПВС, включая диклофенак, у беременных женщин, начиная с 30-й недели беременности (III триместр).

Гематологическая токсичность

У пациентов, получавших НПВС, наблюдалась анемия. Это может быть связано со скрытой или значительной кровопотерей, задержкой жидкости или не полностью описанным влиянием на эритропоэз. Если у пациента, применяющего диклофенак, есть какие-либо признаки или симптомы развития анемии, следует проверить уровень Hb или гематокрит.

Применение НПВС, включая диклофенак, может повышать риск развития кровотечений. Сопутствующие заболевания, такие как нарушения свертывания крови, одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антитромбоцитарных ЛС (например, ацетилсалициловая кислота), СИОЗС и СИОЗСН могут увеличить этот риск. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов на предмет признаков развития кровотечения.

Маскировка воспаления и лихорадки

Фармакологическая активность диклофенака в отношении уменьшения воспаления и снижения температуры тела может снизить полезность данных диагностических признаков для выявления инфекций.

Лабораторный мониторинг

Поскольку серьезные кровотечения в ЖКТ, гепатотоксичность и поражение почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, следует проводить периодический мониторинг пациентов, получающих длительную терапию НПВС, с проведением клинического и биохимического анализов крови. Диклофенак в виде инъекций не показан для длительного лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения диклофенака у детей не установлены.

Пожилой возраст. Пожилые пациенты, по сравнению с молодыми пациентами, подвержены большему риску развития серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и/или почечных побочных реакций, связанных с приемом НПВС. Если ожидаемая польза для пожилого пациента превышает эти потенциальные риски, следует начинать применение с нижней границы диапазона дозирования и наблюдать за состоянием пациента на предмет развития побочных реакций. Известно, что метаболиты диклофенака в значительной степени выводится почками, поэтому риск развития нежелательных побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, следует соблюдать осторожность при подборе дозы и контролировать функцию почек. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пожилых пациентов сходна с таковой у молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. Диклофенак, принимаемый перорально, интенсивно метаболизируется. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций у пациентов с легкой печеночной недостаточностью сходна с таковой у здоровых пациентов. Корректировка дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, поэтому его применение в этой группе населения не рекомендуется.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика диклофенака натрия в виде раствора для инъекций у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек сходна с таковой у здоровых пациентов. Однако в клинических исследованиях острая почечная декомпенсация наблюдалась у 4% из 68 пациентов с почечной недостаточностью, получавших диклофенак в виде инъекций в периоперационный период. Диклофенак в виде инъекций не рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и противопоказан пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью в периоперационном периоде, которые подвержены риску снижения ОЦК.

Масса тела. Фармакокинетика диклофенака в виде инъекций, по-видимому, зависит от массы тела. Влияние массы тела на клиническую эффективность и безопасность диклофенака до конца не изучено. Поэтому корректировать дозу в зависимости от массы тела не рекомендуется.