Симвор^® (Simvor^®)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Симвастатин — гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus. После приема внутрь симвастатин, представляющий собой неактивный лактон, гидролизуется до соответствующей формы β-гидроксикислоты, ингибирующей ГМГ-КоА-редуктазу , которая катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, ранний и скоростьлимитирующий этап биосинтеза Хс.

Молекулярная масса — 418,57 Да.

Симвастатин — белый или почти белый негигроскопичный кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде и легкорастворимый в хлороформе, метаноле и этаноле.

Механизм действия

Симвастатин является пролекарством, после введения гидролизуется до своей активной формы β-гидроксикислоты — симвастатиновой кислоты. Симвастатин — специфический ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат, ранний и скоростьлимитирующий этап биосинтеза Хс. Кроме того, симвастатин снижает уровень ЛПОНП и триглицеридов (ТГ), а уровень ЛПВП — повышает.

Фармакодинамика

Результаты эпидемиологических исследований показали, что повышение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, а также понижение уровня Хс-ЛПВП связаны с развитием атеросклероза и повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение уровня Хс-ЛПНП указанный риск уменьшает. При этом влияния только повышения уровня Хс-ЛПВП или только снижения ТГ на риск коронарной и сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено.

Фармакокинетика

Симвастатин — лактон, в естественных условиях легко гидролизующийся до соответствующей β-гидроксикислоты, мощного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы . Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы — основа для  фармакокинетических исследований метаболитов β-гидроксикислот (активных ингибиторов) а также образующихся после основного гидролиза, активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов) в плазме крови после введения симвастатина.

В ходе исследования влияния приема пищи на воздействие симвастатина у испытуемых, которые употребляли пищу с высоким содержанием жиров (около 540 калорий и 56% жира), наблюдалось снижение AUC_0-∞ симвастатина на 18% и увеличение AUC_0-∞ β-гидроксикислоты симвастатина на 44% по сравнению с тем, что наблюдалось в состоянии натощак.

После перорального приема человеком симвастатина, меченного ¹⁴C, 13% дозы выводилось почками и 60% через ЖКТ. Концентрация общей радиоактивности в плазме (симвастатин плюс ¹⁴C-метаболиты) достигала пикового значения спустя 4 ч, а спустя 12 ч после введения — быстро снижалась примерно до 10% от пикового значения. Поскольку при первом прохождении через печень симвастатин подвергается интенсивной экстракции, его присутствие в системном кровотоке невысокое (<5%).

Симвастатин и его метаболит β-гидроксикислота в высокой степени связываются (приблизительно на 95%) с белками плазмы крови человека. Результаты исследований на крысах показывают, что при введении радиоактивно меченного симвастатина соединения с радиоактивной меткой проникают сквозь ГЭБ.

Основными активными метаболитами симвастатина, присутствующими в плазме крови человека, являются его β-гидроксикислота и ее 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометиленовые производные. Пиковые концентрации в плазме крови как активных, так и всех ингибиторов достигались в течение 1,3–2,4 ч после приема симвастатина. Хотя рекомендуемый диапазон терапевтических доз — от 5 до 40 мг/сут, существенного отклонения от линейности AUC ингибиторов во всем кровотоке при увеличении дозы до 120 мг не наблюдалось. По сравнению с состоянием натощак, когда симвастатин вводили непосредственно перед приемом рекомендованного Американской кардиологической ассоциацией рациона пищи с низким содержанием жиров, плазменный профиль ингибиторов не менялся.

В ходе исследования с участием 16 пожилых пациентов в возрасте от 70 до 78 лет, получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут, уровень ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме вырос примерно на 45% по сравнению с 18 пациентами в возрасте от 18 до 30 лет. Опыт клинических исследований с участием пожилых людей (n=1522) в целом свидетельствует об отсутствии разницы в безопасности препарата при приеме пожилыми и молодыми пациентами (см. Особые группы пациентов).

Результаты кинетических исследований на материале другого статина, имеющего схожий основной путь выведения, показали, что у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (измеренное по Cl креатинина) при заданном уровне дозировки может быть достигнуто более высокое системное воздействие.

Симвастатиновая кислота — субстрат транспортного белка OATP1B1. Одновременный прием ингибиторов транспортного белка OATP1B1 может спровоцировать рост концентрации симвастатиновой кислоты в плазме и риска развития миопатии. Например, было показано, что циклоспорин увеличивает AUC статинов; хотя механизм этого явления до конца не изучен, увеличение AUC симвастатиновой кислоты, по-видимому, отчасти обусловлено ингибированием CYP3A4 и/или OATP1B1.

При высоком уровне ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме риск миопатии увеличивается. Ингибиторы CYP3A4 могут повышать уровень ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме и увеличивать риск миопатии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Таблица 1

Влияние на системное воздействие симвастатина одновременного приема других ДВ или грейпфрутового сока

¹Результаты основаны на данных химического анализа, не считая результатов по пропранололу, как указано.

²Результаты могут быть показательными для следующих ингибиторов CYP3A4: кетоконазол, эритромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ и нефазодон.

³ Симвастатиновая кислота — β-гидроксикислота симвастатина.

⁴Влияние количества грейпфрутового сока, использованного в указанных двух исследованиях, на фармакокинетику симвастатина не изучалось.

⁵Двойная концентрация: один объем замороженного концентрата разбавляется одним объемом воды. Грейпфрутовый сок потреблялся три раза в день в течение 2 дней, а также по 200 мл вместе с однократной дозой симвастатина и через 30 и 90 мин после однократной дозы симвастатина на 3-й день.

⁶Одинарная концентрация: один объем замороженного концентрата разбавляется тремя объемами воды. Грейпфрутовый сок потреблялся во время завтрака в течение 3 дней, а симвастатин — вечером на 3-й день.

⁷Поскольку у китайских пациентов риск миопатии при одновременном применении симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥1 г/сут ниацина) ниациносодержащих препаратов повышен и такой риск зависит от их дозировки, принимать симвастатин по 80 мг одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих препаратов им не следует (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Результаты исследования с участием 12 здоровых добровольцев показали, что на метаболизм субстратов изоформы цитохрома P450 CYP3A4, мидазолама и эритромицина, прием симвастатина в дозе 80 мг влияния не оказывал. Это свидетельствует о том, что симвастатин не является ингибитором CYP3A4 и, следовательно, на уровни в плазме крови других препаратов, метаболизируемых CYP3A4, влиять не должен.

Одновременный прием симвастатина (40 мг 1 раз/сут в течение 10 дней) привел к росту максимальных уровней кардиоактивного дигоксина (принимаемого однократно в дозе 0,4 мг на 10-й день) в крови примерно на 0,3 нг/мл.

Токсикология и/или фармакология у животных

Токсичность для ЦНС

У клинически здоровых собак, получавших симвастатин в течение 14 нед в дозе 180 мг/кг/сут наблюдалась дегенерация зрительного нерва. Такая доза обеспечивала средний уровень препарата в плазме крови примерно в 12 раз выше, чем средний уровень препарата в плазме у людей, принимавших 80 мг/сут.

Химически схожий препарат данного класса у клинически здоровых собак также вызывал дегенерацию зрительного нерва (валлеровскую дегенерацию ретиногеникулярных волокон) с учетом дозы, начиная с 60 мг/кг/сут. Такая доза обеспечивала средние уровни симвастатина в плазме примерно в 30 раз выше, чем средний уровень препарата в плазме крови у людей, принимавших самую высокую рекомендуемую дозу (измеряемую по общей ингибирующей активности ферментов). У собак, которым вводили симвастатин в течение 14 нед в дозе 180 мг/кг/сут (средний уровень содержания препарата в плазме аналогичен наблюдаемому при дозе 60 мг/кг/сут), этот же препарат также вызывал вестибулокохлеарную дегенерацию по типу валлеровской и хроматолиз ганглиозных клеток сетчатки.

У собак, получавших симвастатин в дозе 360 мг/кг/сут, наблюдались сосудистые поражения ЦНС, характеризующиеся периваскулярным кровоизлиянием и отеком, инфильтрацией периваскулярных пространств мононуклеарными клетками, периваскулярными отложениями фибрина и некрозом мелких сосудов. Эта доза обеспечивала средние уровни симвастатина в плазме крови примерно в 14 раз выше, чем средние его уровни в плазме крови у людей, принимавших 80 мг/сут. Аналогичные сосудистые поражения ЦНС наблюдались и при применении нескольких других препаратов указанного класса.

У самок крыс после 2 лет введения доз 50 и 100 мг/кг/сут (в 22 и 25 раз превышающими AUC человека при дозе 80 мг/сут соответственно) наблюдалась катаракта; у собак она была  после 3 мес введения дозы 90 мг/кг/сут (в 19 раз) и через 2 года — дозы 50 мг/кг/сут (в 5 раз).

Клинические исследования

Клинические исследования у взрослых пациентов

Снижение риска смертности от ИБС и сердечно-сосудистых событий. В ходе Скандинавского исследования (исследование 4S) влияние терапии симвастатина на общую смертность оценивалось у 4444 пациентов с ИБС и исходным уровнем общего Хс 212–309 мг/дл (5,5–8,0 ммоль/л). В ходе упомянутого многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования пациенты получали стандартную терапию, включающую диету и либо симвастатин от 20 до 40 мг/сут (n=2221), либо плацебо (n=2223) в течение медианного периода 5,4 года. В ходе исследования терапия симвастатином привела к среднему снижению общего Хс, Хс-ЛПНП и ТГ на 25, 35 и 10% соответственно, а также к среднему повышению уровня Хс-ЛПНП на 8%. Прием симвастатина значительно снизил риск смертности на 30% (p=0,0003, 182 случая смерти в группе симвастатина против 256 случаев смерти в группе плацебо). Риск смертности от ИБС существенно снизился на 42% (p=0,00001, 111 против 189 смертей). Статистически значимой разницы между группами по показателям смертности, не связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, выявлено не было. Прием симвастатина существенно снизил риск возникновения серьезных коронарных событий (смертность от ИБС плюс подтвержденный в больнице и бессимптомный нефатальный инфаркт миокарда) на 34% (p <0,00001, 431 против 622 пациентов с одним или несколькими событиями). Риск развития нефатального инфаркта миокарда, подтвержденного в стационаре, снизился на 37%. Прием симвастатина значительно снизил вероятность проведения процедур реваскуляризации миокарда (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика) на 37% (p <0,00001, 252 против 383 пациентов). Прием симвастатина значительно снизил риск фатальных и нефатальных цереброваскулярных событий (приступов инсульта и транзиторных ишемических приступов в совокупности) на 28% (p=0,033, 75 против 102 пациентов). Симвастатин снижал риск серьезных коронарных событий в одинаковой степени во всем диапазоне исходных уровней общего Хс и Хс-ЛПНП. Поскольку число смертей среди женщин составило всего 53, адекватно оценить влияние симвастатина на смертность среди женщин было невозможно. При этом риск возникновения серьезных коронарных событий на 34% (60 против 91 женщины с одним или более событиями) симвастатин снизил существенно. Произвольная выборка проводилась по наличию только стенокардии (21% в каждой группе лечения) или предшествующего инфаркта миокарда. Поскольку на исходном уровне среди пациентов, страдающих только стенокардией, случаев смерти было зарегистрировано всего 57, адекватно оценить влияние симвастатина на смертность в этой подгруппе оказалось невозможно. Однако тенденции к снижению коронарной смертности, основных коронарных событий и процедур реваскуляризации в этой группе, а также в общей когорте исследования были схожими. Кроме того, прием симвастатина привел к аналогичному снижению относительного риска общей смертности, смертности от ИБС и основных коронарных событий у пожилых пациентов (≥65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами.

Исследование по защите сердца представляло собой крупное многоцентровое плацебо-контролируемое двойное слепое исследование средней продолжительностью 5 лет; в нем приняли участие 20536 пациентов (10269 получали симвастатин по 40 мг, 10267 — плацебо). Пациенты были распределены по группам лечения с использованием ковариационного адаптивного метода, который учитывал распределение 10 важных исходных характеристик пациентов, уже включенных в исследование, и минимизировал дисбаланс этих характеристик между группами. Средний возраст пациентов — 64 года (диапазон от 40 до 80 лет), 97% — представители европеоидной расы с высоким риском развития серьезного коронарного события из-за имеющейся ИБС (65%), сахарного диабета (тип 2, 26%; тип 1, 3%), инсульта или другого цереброваскулярного заболевания в анамнезе (16%), заболевания периферических сосудов (33%) или гипертонии (у мужчин в возрасте ≥65 лет) (6%). На исходном уровне у 3421 пациента (17%) уровень Хс-ЛПНП был ниже 100 мг/дл; из них у 953 (5%) уровень Хс-ЛПНП был ниже 80 мг/дл; у 7068 (34%) — от 100 до 130 мг/дл, у 10047 (49%) — выше 130 мг/дл.

Результаты исследования по защите сердца показали, что симвастатин в дозе 40 мг/сут существенно снизил общую смертность и смертность от ИБС; нефатальный инфаркт миокарда, инсульт и вероятность процедуры реваскуляризации (коронарной и некоронарной) (таблица 2).

Таблица 2

Сводные результаты исследования по защите сердца

¹n = количество пациентов с указанным событием.

Чтобы получить достаточно событий для оценки относительного снижения риска по ряду исходных характеристик были заданы две составные конечные точки. В число основных коронарных событий включили летальность от ИБС и нефатальный инфаркт миокарда (анализировалось по времени до первого события; события зафиксировали у 898 пациентов, получавших симвастатин, и у 1212, получавших плацебо). В число основных сосудистых событий (ОСС) включили значительное сердечно-сосудистое осложнение (ЗССО), инсульт и процедуры реваскуляризации, включая коронарные, периферические и другие некоронарные процедуры (анализировалось по времени до первого события; события фиксировались у 2033 пациентов, получавших симвастатин, и у 2585, получавших плацебо). Значительное относительное снижение риска наблюдалось для обеих составных конечных точек (27% ЗССО и 24% ОСС, p<0,0001). Терапия симвастатином привела к значительному снижению относительного риска для всех компонентов составных конечных точек. Снижение риска, вызванное симвастатином как при ЗССО, так и при ОСС, оказалось явным и постоянным независимо от сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с анамнезом болезни на момент включения в исследование (т.е. только ИБС или периферическое сосудистое заболевание, цереброваскулярное заболевание, сахарный диабет или леченная гипертония, с ИБС или без нее), пола, возраста, уровня креатинина до предельного значения 2,3 мг/дл, исходных уровней Хс-ЛПНП, Хс-ЛПВП, апо B и A1, исходного применения сопутствующих сердечно-сосудистых препаратов (т.е. аспирина, бета-блокаторов или БКК), характера курения, употребления алкоголя или ожирения. У больных сахарным диабетом наблюдалось снижение риска развития ЗССО и ОСС в результате терапии симвастатином независимо от исходного уровня HbA_1c или ожирения, при этом наибольший эффект наблюдался у больных сахарным диабетом без ИБС.

Ангиографические исследования

В ходе многоцентрового исследования по борьбе с атеромой оценивалось влияние симвастатина на атеросклероз с помощью количественной коронарной ангиографии у пациентов с гиперхолестеринемией и ИБС. В рамках указанного двойного слепого контролируемого исследования с произвольной выборкой пациенты получали симвастатин в дозе 20 мг/сут или плацебо. Ангиограммы оценивались на исходном уровне, спустя 2 и 4 года. Конечными точками совместного первичного исследования были средние изменения минимального и среднего диаметра просвета у одного пациента, указывающие на очаговое и диффузное заболевание соответственно. Прием симвастатина значительно замедлил прогрессирование поражений, что было зафиксировано на ангиограмме 4-го года по обоим параметрам, а также по изменению процента диаметра стеноза. Кроме того, симвастатин значительно снизил долю пациентов с новыми поражениями и новыми полными окклюзиями.

Изменения липидограмм

Первичная гиперлипидемия (тип IIa и IIb по Фредриксону). Симвастатин является эффективным средством снижения общего Хс и Хс-ЛПНП при гетерозиготных семейных и несемейных формах гиперлипидемии, а также при смешанной гиперлипидемии. Максимальный или близкий к максимальному ответ обычно достигается в течение 4–6 нед и сохраняется в течение длительной терапии. Прием симвастатина значительно снизил уровень общего Хс, Хс ЛПНП, соотношение общего Хс/Хс-ЛПВП и соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП; также симвастатин снизил уровень ТГ, а уровень Хс-ЛПВП — повысил (таблица 3).

Таблица 3

Ответ у пациентов с первичной гиперлипидемией и комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (процентное изменение от исходного уровня спустя 6–24 нед)

¹Медиана изменение в процентах.

²Средний исходный уровень Хс-ЛПНП 244 мг/дл, медиана исходного уровеня ТГ 168 мг/дл.

³Средний исходный уровень Хс-ЛПНП 188 мг/дл, медиана исходного уровеня ТГ 128 мг/дл.

⁴Средний исходный уровень Хс-ЛПНП 156 мг/дл, медиана исходного уровеня ТГ 391 мг/дл.

Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону). Результаты анализа подгруппы 74 пациентов с гиперлипидемией IV типа из 130 пациентов, двойного слепого плацебо-контролируемого трехпериодного перекрестного исследования представлены в таблице 4.

Таблица 4

6-недельное гиполипидемическое действие симвастатина при гиперлипидемии IV типа. Медиана изменения (25-й и 75-й процентиль) от исходного уровня в процентах¹

¹Медиана исходного значения (мг/дл) для пациентов в указанном исследовании: общий Хс=254, Хс-ЛПНП=135, Хс-ЛПВП=36, ТГ= 404, Хс-ЛПОНП=83 и Хс-неЛПВП=215.

Дисбеталипопротеинемия (тип III по Фредриксону). Результаты анализа подгруппы 7 пациентов с гиперлипидемией III типа (дисбеталипопротеинемией) (апо E2/2) (Хс-ЛПОНП/ТГ >0,25) из 130 пациентов, участвовавших в двойном слепом плацебо-контролируемом трехпериодном перекрестном исследовании, представлены в таблице 5.

Таблица 5

6-недельное гиполипидемическое действие симвастатина при гиперлипидемии III типа. Медиана изменение (мин, макс) от исходного уровня в процентнах¹

¹Медиана исходного значения (мг/дл): общий Хс=324, Хс-ЛПНП=121, Хс-ЛПВП=31, ТГ=411, Хс-ЛПОНП=170 и Хс-неЛПВП=291.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (ГоСГ)

В ходе контролируемого клинического исследования 12 пациентов в возрасте от 15 до 39 лет с ГоСГ получали симвастатин в дозе 40 мг/сут однократно или в 3 приема, или 80 мг/сут в 3 приема. У 11 пациентов со снижением уровня ЛПНП средние изменения уровня ЛПНП при дозах 40 и 80 мг составили 14% (диапазон от 8 до 23%, медиана 12%) и 30% (диапазон от 14 до 46%, медиана 29%) соответственно. У одного пациента наблюдалось увеличение Хс-ЛПНП на 15%. У другого, с отсутствующей функцией рецептора Хс-ЛПНП, наблюдалось снижение уровня Хс-ЛПНП на 41% при дозе 80 мг.

Эндокринная функция

Результаты клинических исследований показали, что прием симвастатина не нарушал резерв надпочечников и не снижал существенно базальную концентрацию кортизола в плазме. По результатам клинических исследований приема симвастатина, у мужчин наблюдалось небольшое снижение базального уровня тестостерона в плазме по сравнению с исходным уровнем; аналогичный эффект наблюдался также при применении других статинов и секвестранта желчных кислот холестирамина. Никакого влияния на уровень гонадотропина в плазме выявлено не было. По результатам плацебо-контролируемого 12-недельного исследования, никакого существенного влияния симвастатина в дозе 80 мг на реакцию тестостерона плазмы на хорионический гонадотропин человека выявлено не было. По результатам другого 24-недельного исследования симвастатина в дозе 20–40 мг, заметного влияния на сперматогенез не оказывал. По результатам исследования 4S, в котором 4444 пациента были произвольно отобраны в группы приема симвастатина в дозе 20–40 мг/сут или плацебо в течение медианной продолжительности 5,4 года, частота нежелательных явлений сексуального характера у мужчин в двух группах сравнения существенно не различалась. Из-за этих факторов небольшие изменения уровня тестостерона в плазме крови иметь клиническое значение будут вряд ли. Есть ли у женщин в пременопаузе влияние приема симвастатина на гипофизарно-гонадную ось, неизвестно.

Клинические исследования у подростков

В ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 175 пациентов (99 мальчиков-подростков и 76 девочек после полового созревания) в возрасте 10–17 лет (средний возраст 14,1 года) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС) были произвольно отобраны в группы приема симвастатина (n=106) или плацебо (n=67) в течение 24 нед (основное исследование). Для включения в исследование требовался исходный уровень Хс-ЛПНП от 160 до 400 мг/дл и наличие по крайней мере одного родителя с уровнем Хс-ЛПНП >189 мг/дл. Доза симвастатина (1 раз/сут вечером) — 10 мг в течение первых 8 нед, 20 мг — в течение вторых 8 нед и 40 мг — в дальнейшем. В ходе 24-недельного дополнительного исследования 144 пациента решили продолжить терапию симвастатином 40 мг или плацебо.

Прием симвастатина значительно снизил уровни общего Хс, Хс-ЛПНП и апо B в плазме крови (таблица 6). Результаты, полученные в ходе 48-недельного дополнительного исследования, оказались сопоставимыми с результатами основного исследования.

Таблица 6

Гиполипидемическое действие симвастатина у подростков с ГСГХС (изменение от исходного уровня в процентах)

¹Медиана изменения в процентах.

После 24 нед терапии среднее достигнутое значение Хс-ЛПНП составило 124,9 мг/дл (диапазон: от 64,0 до 289,0 мг/дл) в группе симвастатина 40 мг по сравнению с 207,8 мг/дл (диапазон: от 128,0 до 334,0 мг/дл) в группе плацебо.

Безопасность и эффективность доз свыше 40 мг/сут у детей с ГоСГ не изучались. Долгосрочная эффективность терапии симвастатином в детском возрасте для снижения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте не установлена.

У лиц с повышенным риском атеросклероза вследствие гиперхолестеринемии терапия гиполипидемическими ЛС должна проводиться только как часть комплексной лечебной процедуры с учетом всех факторов риска. Медикаментозная терапия показана в качестве дополнения к диете с ограничением потребления насыщенных жиров и Хс, когда таковая, а также другие немедикаментозные меры сами по себе оказались недостаточными. Пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском ее развития прием симвастатина можно назначать одновременно с диетой.

Снижение риска смертности от ИБС и сердечно-сосудистых событий

Пациентам с высоким риском коронарных синдромов на фоне ИБС, сахарного диабета, заболеваний периферических сосудов, инсульта в анамнезе или других цереброваскулярных заболеваний симвастатин показан:

- для снижения риска общей смертности за счет снижения смертности от ИБС;

- снижения риска нефатального инфаркта миокарда и инсульта;

- снижения потребности в коронарной и некоронарной реваскуляризации.

Гиперлипидемия

Симвастатин показан:

- для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В и ТГ, а также повышения уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперлипидемией (тип IIa по Фредриксону, гетерозиготная семейная и несемейная) или смешанной дислипидемией (тип IIb по Фредриксону);

- снижения повышенного уровня ТГ у пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по Фредриксону);

- снижения повышенного уровня ТГ и Хс-ЛПОНП у пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия Фредриксона III типа);

- снижения общего Хс и Хс-ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГоСГ) в дополнение к другим методам гиполипидемической терапии (например, аферез ЛПНП) либо при невозможности проведения такой терапии.

Пациенты подросткового возраста с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (ГСГХС)

Симвастатин показан в качестве дополнения к диете для снижения уровней общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В у мальчиков и девочек подросткового возраста, у которых после полового созревания (10–17 лет) прошло не менее 1 года, с ГСГХС, если после адекватной пробной диетотерапии выявлены следующие результаты:

Уровень Хс-ЛПНП по-прежнему ≥190 мг/дл; либо уровень Хс-ЛПНП по-прежнему ≥160 мг/дл, а также

- имеется положительный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), либо

- у пациента подросткового возраста два или более факторов риска развития ССЗ.

Минимальная цель лечения у детей и подростков — достижение среднего уровня ЛПНП <130 мг/дл. Оптимальный возраст начала гиполипидемической терапии для снижения риска симптоматической ИБС во взрослом возрасте не определен.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Симвастатин противопоказан при следующих состояниях:

• одновременный прием сильных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, ингибиторов протеазы ВИЧ, боцепревира, телапревира, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, нефазодона и препаратов, содержащих кобицистат) (см. «Меры предосторожности»);
• одновременный прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. «Меры предосторожности»);
• заболевание печени в острой форме, включая необъяснимо стойкий рост уровня печеночных трансаминаз (см. «Меры предосторожности»);
• беременные или способные забеременеть женщины. Во время нормальной беременности уровень Хс и ТГ в сыворотке крови повышается, а Хс или его производные необходимы для развития плода. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) снижают синтез Хс а, возможно, синтез и других биологически активных и образующихся из Хс веществ, при назначении беременной женщине симвастатин может нанести вред плоду. Атеросклероз — хронический процесс, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии. Хотя строго контролируемых исследований применения симвастатина надлежащего качества во время беременности не проводилось, у младенцев, подвергавшихся воздействию статинов внутриутробно, изредка фиксируются врожденные аномалии. Исследования репродуктивной функции симвастатина на крысах и кроликах признаков тератогенности не выявили. Назначать симвастатин женщинам детородного возраста следует только в том случае, если вероятность зачатия у таких пациенток крайне мала. Если беременность наступает во время приема симвастатина, его следует немедленно прекратить, а пациентку — предупредить о потенциальной опасности для плода (см. Беременность);
• кормящие матери. Выделяется симвастатин с грудным молоком или нет, неизвестно; однако небольшое количество другого ЛС того же класса в грудное молоко проникает. Поскольку у грудных детей статины могут вызывать серьезные побочные реакции, женщинам, которым требуется лечение симвастатином, кормить детей грудью не следует (см. Кормление грудью).

С осторожностью

Воздействие симвастатина при состояниях, при которых основным нарушением является повышение уровня хиломикронов (например, гиперлипидемия Фредриксона I и V типов) не изучалось.

Беременность

Женщинам, которые беременны или могут забеременеть, симвастатин противопоказан. Препараты, снижающие уровень липидов, не приносят пользы во время беременности, т.к. для нормального развития плода необходимы Хс и его производные. Атеросклероз — хронический процесс, и прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности не должно оказывать существенного влияния на долгосрочные результаты терапии первичной гиперхолестеринемии. Хотя строго контролируемых исследований применения симвастатина надлежащего качества во время беременности не проводилось, у младенцев, подвергавшихся воздействию статинов внутриутробно, изредка фиксируются врожденные аномалии. Исследования репродуктивной функции симвастатина на крысах и кроликах признаков тератогенности не выявили. Во время нормальной беременности уровень Хс и ТГ в сыворотке крови повышается, а Хс или его производные необходимы для развития плода. Поскольку статины снижают синтез Хс и, возможно, синтез других биологически активных веществ, образующихся из Хс, симвастатин может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Если симвастатин применяется во время беременности либо беременность наступает во время его приема, пациентку следует предупредить о потенциальной опасности для плода.

После внутриутробного воздействия статинов изредка фиксируются врожденные аномалии. В ходе обследования примерно 100 планово наблюдаемых беременностей у женщин, получавших симвастатин или иной структурно родственный статин, частота врожденных аномалий, самопроизвольных абортов и внутриутробной смерти/мертворождений ожидаемых показателей в общей популяции не превышала ту, которая наблюдается в общей популяции. При этом исследование позволило исключить лишь 3–4-кратное увеличение риска врожденных аномалий по сравнению с фоновым уровнем. В 89% случаев медикаментозное лечение начиналось до беременности и прекращалось в течение первого триместра, когда беременность подтверждалась.

Тератогенного действия на крыс и кроликов в дозах (25, 10 мг/кг/сут соответственно), в 3 раза превышавших экспозицию у  человека в пересчете на мг/м² симвастатин не оказывал. Однако в исследованиях с другим структурно родственным статином у крыс и мышей наблюдались пороки развития скелета.

Женщинам детородного возраста, которым требуется лечение симвастатином нарушения липидного обмена, рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции. Женщинам, планирующим зачатие, следует рассмотреть возможность прекращения приема симвастатина. При наступлении беременности прием симвастатина следует прекращать немедленно.

Кормление грудью

Выделяется симвастатин с грудным молоком или нет, неизвестно. Поскольку небольшое количество другого ЛС того же класса с грудным молоком выделяется, а также из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у грудных детей, женщинам, принимающим симвастатин, кормить детей грудью не следует. В связи с важностью препарата для матери следует решить, прекращать либо грудное вскармливание, либо прием симвастатина (см. «Противопоказания»).

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.

В ходе контролируемых клинических исследований до выхода препарата на рынок, а также в ходе продленных фаз таких исследований (2423 пациента, медианная продолжительность наблюдения — около 18 мес) из-за побочных реакций прекратили лечение 1,4% пациентов. Наиболее частые побочные реакции, приведшие к прекращению лечения: желудочно-кишечные расстройства (0,5%), миалгия (0,1%) и артралгия (0,1%). Наиболее часто фиксируемые побочные реакции (частота проявления ≥5%) в ходе контролируемых клинических исследований симвастатина: инфекции верхних дыхательных путей (9,0%), головная боль (7,4%), боль в животе (7,3%), запор (6,6%) и тошнота (5,4%).

Скандинавское исследование влияния симвастатина на выживаемость

В ходе Скандинавского исследования влияния симвастатина на выживаемость (4S) с участием 4444 пациентов (возрастной диапазон 35–71 год, 19 % женщин, 100% представителей европеоидной расы), получавших симвастатин в дозе 20–40 мг/сут (n=2221) или плацебо (n=2223) в течение медианного периода 5,4 года, побочные реакции наблюдались у ≥2 % пациентов, при этом их частота превышала таковую при получении плацебо, как показано в таблице 7.

Таблица 7

Нежелательные реакции, зафиксированные в ходе исследования 4S вне связи с исследуемым ДВ у ≥2% пациентов, получавших симвастатин, и чаще, чем при получении плацебо

Исследование по защите сердца

В ходе исследования по защите сердца с участием 20536 пациентов (возрастной диапазон 40–80 лет, 25% женщин, 97% представителей европеоидной расы, 3% представителей других рас), получавших симвастатин в дозе 40 мг/сут (n=10269) или плацебо (n=10267) в среднем в течение 5 лет, фиксировались только серьезные побочные реакции, также из-за тех или иных побочных реакций лечение прекращалось. Частота прекращения лечения из-за побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, составила 4,8%; у получавших плацебо — 5,1%. Частота миопатии/рабдомиолиза — <0,1% у получавших симвастатин.

Прочее клинические исследования

В ходе клинического исследования с лечением симвастатином 12064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль при уровне сывороточной КФК >10 раз выше ВГН) у пациентов, получавших 80 мг/сут симвастатина, составила приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших 20 мг/сут. Частота проявления рабдомиолиза (определяемого как миопатия с Cl креатинина >40 раз выше ВГН) у пациентов, получавших 80 мг/сут симвастатина, составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов, получавших его в дозе  20 мг/сут. Частота проявления миопатии, включая рабдомиолиз, в течение первого года была самой высокой; затем, в последующие годы лечения, заметно снизилась. В ходе исследования за пациентами осуществлялось тщательное наблюдение; некоторые взаимодействующие лекарственные препараты были исключены.

Прочие побочные реакции, зафиксированные в ходе клинических испытаний: диарея, сыпь, диспепсия, метеоризм и астения.

Лабораторные исследования

Отмечено выраженное стойкое повышение уровня печеночных трансаминаз (см. «Меры предосторожности»). Также сообщалось о повышении уровня ЩФ и γ-глутамилтранспептидазы. Примерно у 5% пациентов наблюдалось повышение уровня КФК в 3 и более раз по сравнению с нормой (1 или несколько случаев). Такое повышение связывалось с некардиальной фракцией КФК (см. «Меры предосторожности»).

Пациенты подросткового возраста (от 10 до 17 лет)

В ходе 48-недельного контролируемого исследования с участием мальчиков и девочек подросткового возраста, у которых не менее чем за 1 год до того произошло половое созревание, в возрасте от 10 до 17 лет (43,4% женского пола, 97,7% представителей европеоидной расы, 1,7% латиноамериканцев, 0,6% представителей смешанной расы) с ГСГХС (n=175), получавших лечение плацебо или симвастатином (от 10 до 40 мг/сут), в обеих группах наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как инфекции верхних дыхательных путей, головная боль, боль в животе и тошнота (см. Особые группы пациентов и Клинические исследования).

Результаты пострегистрационного применения

Поскольку сведения о таких реакциях сообщается в популяции неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к действию ЛС не всегда возможно. В ходе пострегистрационного применения симвастатина фиксировались следующие дополнительные побочные реакции: зуд, алопеция, различные изменения кожи (например, узелки, изменение цвета, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей), головокружение, мышечные спазмы, миалгия, панкреатит, парестезия, периферическая невропатия, рвота, анемия, эректильная дисфункция, интерстициальное заболевание легких, рабдомиолиз, гепатит/желтуха, фатальная и нефатальная печеночная недостаточность и депрессия.

На фоне применения статинов фиксировались редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИМНМ) (см. «Меры предосторожности»).

Изредка фиксировался явный синдром гиперчувствительности, включая некоторые из следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, синдром, подобный красной волчанке, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный тест на антинуклеарные антитела, увеличение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона.

В пострегистрационный период на фоне применением статинов изредка фиксировались когнитивные нарушения (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания). Указанные когнитивные проблемы фиксировались при приеме всех видов статинов. Указанные проявления, как правило, некритичны, после отмены статинов сходят на нет, при этом время проявления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и время их исчезновения (в среднем 3 нед) различаются.

Сильные ингибиторы CYP3A4, циклоспорин или даназол

Сильные ингибиторы CYP3A4: симвастатин, как и ряд других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , является субстратом CYP3A4. Симвастатин метаболизируется CYP3A4, но ингибирующей активностью в отношении CYP3A4 не обладает; поэтому влияния симвастатина на концентрацию в плазме других метаболизирующихся при участии CYP3A4 ЛС не ожидается.

Повышенные уровни ингибирования активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови увеличивают риск миопатии и рабдомиолиза, особенно при более высоких дозах симвастатина (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). Одновременное применение ЛС, сильно ингибирующих CYP3A4, противопоказано (см. «Противопоказания»). Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином неизбежно, терапию симвастатином на время такого лечения следует приостановить.

Циклоспорин или даназол: риск миопатии, включая рабдомиолиз, при одновременном применении циклоспорина или даназола увеличивается. Поэтому одновременное применение таких препаратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Гиполипидемические препараты, которые могут вызвать миопатию при отдельном приеме

Гемфиброзил: противопоказан для применения одновременно с симвастатином (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Прочие фибраты: при назначении одновременно с симвастатином следует соблюдать осторожность (см. «Меры предосторожности»).

Амиодарон, дронедарон, ранолазин или БКК

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении амиодарона, дронедарона, ранолазина или БКК, таких как верапамил, дилтиазем или амлодипин (см. «Способ применения и дозы» и «Меры предосторожности», а также таблицу 1 в разделе «Фармакология»).

Ниацин

При одновременном применении симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥1 г/сут ниацина) ниациносодержащих ЛС фиксировались случаи миопатии/рабдомиолиза. В частности, при лечении китайских пациентов симвастатином в дозах выше 20 мг/сут одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих ЛС следует соблюдать осторожность. Поскольку риск проявления миопатии зависит от дозы, назначать симвастатин в дозе 80 мг одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих ЛС китайским пациентам не следует (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Дигоксин

В ходе одного из исследований одновременный прием дигоксина и симвастатина привел к небольшому повышению концентрации дигоксина в плазме. Пациенты, принимающие дигоксин, при начале приема симвастатина должны находиться под надлежащим контролем (см. «Фармакология»).

Кумариновые антикоагулянты

В ходе двух клинических исследований, одно из которых проводилось у здоровых добровольцев, а другое — у пациентов с гиперхолестеринемией, получение симвастатина в дозе 20–40 мг/сут умеренно усиливало действие антикоагулянтов кумаринового ряда: ПВ, измеряемое как МНО, вырастало с исходного значения 1,7 до 1,8 и с 2,6 до 3,4 в исследованиях у добровольцев и пациентах соответственно. При одновременном применении с антикоагулянтами кумаринового ряда прочих статинов у нескольких пациентов фиксировались клинически выраженные кровотечения и/или увеличение ПВ. ПВ у таких пациентов следует определять до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в ходе ранней терапии, и т.о. убедиться в отсутствии существенных изменений ПВ. После подтверждения устойчивости значения ПВ его можно контролировать с интервалами, обычно рекомендуемыми для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы или отмене приема симвастатина следует повторять ту же процедуру. На фоне терапии симвастатином ни кровотечений, ни изменений ПВ у неполучающих антикоагулянты пациентов не фиксировалось.

Колхицин

При одновременном применении симвастатина и колхицина фиксировались случаи миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому при назначении симвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность.

После однократного перорального введения дозы 9 г/м² у мышей фиксировался значительный уровень летальности. У крыс и собак, получавших препарат в дозах 30 и 100 г/м² соответственно, никаких признаков летального исхода не наблюдалось. У грызунов специфических диагностических признаков не выявлено. При указанных дозах единственными признаками, наблюдаемыми у собак, были рвота и слизистый стул.

Было зафиксировано несколько случаев передозировки симвастатина; максимальная принятая доза составила 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. В случае передозировки рекомендуется поддерживающее лечение. Способность симвастатина и его метаболитов к диализу у человека в настоящее время не изучена.

Перорально.

Рекомендуемая дозировка

Обычный диапазон доз находится в пределах от 5 до 40 мг/сут. Принимать симвастатин следует вечером натощак (см. «Фармакология»). Пациентам с ИБС или высоким риском развития ИБС начинать принимать симвастатин можно одновременно с диетой. Рекомендуемая начальная доза — 10 или 20 мг 1 раз/сут. У пациентов с высоким риском проявления синдрома ИБС из-за уже имеющейся ИБС, сахарного диабета, заболевания периферических сосудов, инсульта в анамнезе или другого цереброваскулярного заболевания рекомендуемая начальная доза — 40 мг/сут. При дозах  более или равных 40 мг рекомендуется использовать пероральную суспензию симвастатина в концентрации 40 мг/5 мл. Анализ уровня липидов следует проводить через 4 нед терапии, а также периодически в дальнейшем.

Миопатия/рабдомиолиз

Симвастатин иногда вызывает миопатию, проявляющуюся в виде мышечной боли, болезненности или слабости при уровне КФК, превышающем ВГН в 10 раз. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью, вторичной по отношению к миоглобинурии либо без нее; в редких случаях фиксировались летальные исходы. Риск миопатии увеличивается при высоком уровне активности статинов в плазме. Предрасполагающие факторы миопатии — пожилой возраст (≥65 лет), женский пол, неконтролируемый гипотиреоз и почечная недостаточность.

Риск проявления миопатии, включая рабдомиолиз, зависит от дозы. В базе данных клинических испытаний, в ходе которых 41413 пациентов получали симвастатин, а 24747 (приблизительно 60%) из них были включены в исследования со средней продолжительностью последующего наблюдения не менее 4 лет, частота миопатии составила приблизительно 0,03 и 0,08% при дозах 20 и 40 мг/сут соответственно. Частота проявления миопатии при приеме 80 мг (0,61%) оказалась непропорционально выше, чем при приеме более низких доз. В ходе испытаний был установлен тщательный контроль состояния пациентов, некоторые взаимодействующие препараты были исключены.

В ходе клинического исследования с лечением симвастатином 12064 пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе (средний период наблюдения — 6,7 года), частота миопатии (определяемой как необъяснимая мышечная слабость или боль при уровне сывороточной КФК >10 раз выше ВГН) у пациентов, принимавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0,9% по сравнению с 0,02% у пациентов, получавших 20 мг/сут. Частота проявления рабдомиолиза (определяемого как миопатия с Cl креатинина >40 раз выше ВГН) у пациентов, получавших 80 мг/сут, составила приблизительно 0,4% по сравнению с 0% у пациентов, получавших 20 мг/сут. Частота проявления миопатии, включая рабдомиолиз, в течение первого года была самой высокой; затем, в последующие годы лечения, заметно снизилась. В ходе исследования осуществлялось тщательное наблюдение за пациентами; некоторые взаимодействующие ЛС были исключены.

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, выше у пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с другими видами статиновой терапии с аналогичной или большей эффективностью снижения уровня Хс-ЛПНП, а также по сравнению с более низкими дозами симвастатина. Таким образом, симвастатин в дозе 80 мг следует назначать только тем пациентам, которые получали его в дозе 80 мг длительно (например, в течение 12 мес или более) без признаков мышечной токсичности. Однако если пациенту, который в настоящее время переносит симвастатин в дозе 80 мг хорошо, необходимо начать прием взаимодействующего препарата, который либо противопоказан, либо требует ограничения дозы одновременного приема симвастатина, ему следует назначать альтернативный статин с меньшим потенциалом лекарственного взаимодействия. О повышенном риске развития миопатии, включая рабдомиолиз, а также о необходимости незамедлительно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости пациентов следует предупреждать. При появлении симптомов лечение следует немедленно прекратить (см. «Меры предосторожности»).

Изредка на фоне применения статинов фиксировались проявления ИМНМ, аутоиммунной миопатии. Для ИМНМ характерны слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; биопсия мышц, показывающая некротизирующую миопатию без значительного воспаления; улучшение при применении иммунодепрессантов.

Всех пациентов, начинающих прием симвастатина или увеличивающих его дозу, следует предупреждать о риске проявления миопатии, включая рабдомиолиз; пациентам следует немедленно сообщать о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой либо мышечные симптомы после прекращения приема симвастатина сохраняются. При диагностике или подозрении на миопатию терапию симвастатином следует немедленно прекратить. В большинстве случаев мышечные симптомы и повышение уровня КФК после немедленного прекращения терапии исчезали. Пациентам, начинающим терапию или увеличивающим дозу симвастатина, можно рекомендовать регулярно сдавать анализ на КФК, однако никаких гарантий, что это предотвратит миопатию, нет.

У многих пациентов с развитием рабдомиолиза на фоне терапии симвастатином был сложный анамнез, включая почечную недостаточность, обычно являющуюся следствием длительного сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения. При значительном росте уровня КФК, диагностике или подозрении на миопатию терапию симвастатином следует прекратить. Терапию симвастатином следует также временно приостановить у любого пациента, имеющего острое или серьезное состояние, предрасполагающее к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза, например сепсис, гипотония, масштабное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемая эпилепсия.

Взаимодействие других ЛС с симвастатином

Риск проявления миопатии и рабдомиолиза вырастает при высоком уровне активности статинов в плазме крови. Симвастатин метаболизируется изоформой CYP3A4 цитохрома Р450. Некоторые ДВ, ингибирующие указанный метаболический путь, могут повышать уровень симвастатина в плазме, увеличивая риск проявления миопатии. К ним относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, макролидные антибиотики эритромицин и кларитромицин, а также кетолидный антибиотик телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ, боцепревир, телапревир, антидепрессант нефазодон, ЛС, содержащие кобицистат, а также грейпфрутовый сок (см. «Фармакология»). Сочетание перечисленных ДВ с симвастатином противопоказано. Если краткосрочное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 необходимо, терапию симвастатином на время такого лечения следует приостановить (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Совместное применение симвастатина с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом противопоказано (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

При назначении одновременно с симвастатином других фибратов следует соблюдать осторожность, поскольку последние при приеме по отдельности могут вызывать миопатию, при совместном же приеме риск еще более увеличивается (см. «Взаимодействие»).

При одновременном применении симвастатина с колхицином фиксировались проявления миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому при назначении симвастатина с колхицином следует соблюдать осторожность (см. «Взаимодействие»).

Преимущества и потенциальные риски одновременного применения симвастатина со следующими препаратами следует тщательно взвешивать: прочие гиполипидемические препараты (другие фибраты, ≥1 г/сут ниацина или, для пациентов с ГоСГ, ломитапид), амиодарон, дронедарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или ранолазин (см. «Взаимодействие», таблицу 1 в разделе «Фармакология».

При одновременном применении симвастатина с липидмодифицирующими дозами (≥1 г/сут ниацина) ниациносодержащих препаратов фиксировались случаи миопатии, включая рабдомиолиз. В ходе продолжающегося двойного слепого исследования сердечно-сосудистых исходов со случайной выборкой Независимый комитет по мониторингу безопасности выявил, что заболеваемость миопатией выше у китайцев по сравнению с пациентами некитайской национальности, получающих симвастатин в дозе 40 мг одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащего препарата. При лечении китайских пациентов симвастатином в дозах, превышающих 20 мг/сут, одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих препаратов следует соблюдать осторожность. Поскольку риск развития миопатии зависит от дозы, китайским пациентам получать симвастатин в дозе 80 мг одновременно с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих препаратов не следует. Распространяется ли риск миопатии при совместном применении симвастатина с липидмодифицирующими дозами ниациносодержащих препаратов, наблюдаемый у китайских пациентов, на других пациентов азиатского происхождения, неизвестно (см. «Взаимодействие»).

Рекомендации по назначению взаимодействующих ДВ представлены в таблице 8 (см. «Взаимодействие», «Фармакология»).

Таблица 8

Взаимодействие других ЛС с симвастатином на фоне повышенного риска миопатии/рабдомиолиза

¹Пациентам с ГоСГ, которые длительно (например, в течение 12 мес и более) получали симвастатин в дозе 80 мг и не испытывали симптомов мышечной токсичности, дозу 40 мг симвастатина при применении ломитапида превышать не следует.

Дисфункция печени

Примерно у 1% пациентов, получавших симвастатин в ходе клинических исследований, наблюдался устойчивый рост (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) уровня сывороточных трансаминаз. При временной приостановке или прекращении терапии уровень трансаминаз у таких пациентов обычно медленно снижался до уровня, наблюдавшегося до лечения. Увеличение не было связано ни с желтухой, ни с другими клиническими признаками или симптомами. Признаков гиперчувствительности обнаружено не было.

В ходе исследования 4S влияния симвастатина на выживаемость (см. «Клинические исследования») число пациентов с более чем одним зафиксированным повышением уровня трансаминазы до >3×ВГН между группами симвастатина и плацебо (14 (0,7%) по сравнению с 12 (0,6%) существенно не отличалось. Повышение уровня трансаминаз привело к прекращению терапии у 8 пациентов в группе симвастатина (n=2221) и у 5 пациентов в группе плацебо (n=2223). Из 1986 получавших симвастатин в ходе исследования 4S пациентов с нормальными показателями функции печени (ПФП) на исходном уровне, у 8 (0,4%) ПФП последовательно выросло до уровня >3×ВГН, и/или терапия из-за повышения уровня трансаминаз в течение 5,4 года (средняя продолжительность последующего наблюдения) исследования была прекращена. У 5 из этих 8 пациентов указанные нарушения впервые проявились в течение первого года. Все участвовавшие в исследовании пациенты получили начальную дозу симвастатина 20 мг; 37% пациентов было протитровано до 40 мг.

В ходе двух контролируемых клинических исследований с участием 1105 пациентов частота стойкого повышения уровня печеночных трансаминаз в течение 12 мес — вне зависимости от принимаемого препарата — составила 0,9 и 2,1% при дозе 40 и 80 мг соответственно. Ни у одного пациента после первых 6 мес лечения указанной дозой не развилось стойких нарушений функции печени.

Исследование функции печени рекомендуется проводить до начала лечения, а впоследствии — с учетом клинических показаний. В пострегистрационный период у пациентов, получавших статины, включая симвастатин, изредка фиксировались случаи фатальной и нефатальной печеночной недостаточности. Если во время терапии симвастатином происходит серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, такую терапию следует немедленно прекратить. Если не будет выявлена иная этиология, прием симвастатина возобновлять не следует. Важно учитывать, что аланиновая трансфераза может выделяться мышцами, поэтому ее повышение с учетом уровня КФК может указывать на миопатию (см. Эндокринная функция).

Назначать препарат пациентам, употребляющим значительное количество алкоголя и/или имеющим в анамнезе заболевания, следует с осторожностью. Заболевания печени в стадии обострения либо необъяснимое повышение уровня трансаминаз — противопоказания к приему симвастатина.

После терапии симвастатином было отмечено умеренное (менее чем в 3 раза выше ВГН) повышение уровня сывороточных трансаминаз. Указанные изменения фиксировались вскоре после начала терапии симвастатином, часто были преходящими, какими-либо симптомами не сопровождались, прерывания лечения не требовали.

Эндокринная функция

При приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , включая симвастатин, фиксировалось повышение уровня HbA_1c и глюкозы в сыворотке крови натощак.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. В ходе 72-недельного исследования канцерогенности симвастатина ежедневно вводили мышам дозами по 25, 100 и 400 мг/кг; в результате, после перорального введения дозы 80 мг средние уровни ДВ в плазме примерно в 1, 4 и 8 раз превысили средний уровень препарата в плазме человека соответственно (как общая ингибирующая активность с учетом AUC). Частота возникновения карцином печени значительно возросла у самок, получавших высокие дозы, а также у самцов, получавших средние и высокие дозы, при этом максимальная заболеваемость среди самцов составила 90%. Частота возникновения аденом печени оказалась значительно выше у самок, получавших средние и высокие дозы. Введение симвастатина также значительно увеличило частоту возникновения аденом легких у самцов и самок, получавших средние и высокие дозы. Аденомы гардеровой железы оказались значительно выше у мышей, которым вводили высокие дозы, чем в контрольной группе. При дозе 25 мг/кг/сут признаков опухолеобразующего эффекта не наблюдалось.

В ходе отдельного 92-недельного исследования канцерогенности на мышах при дозах до 25 мг/кг/сут никаких признаков опухолеобразующего эффекта выявлено не было (средние уровни ЛС в плазме были в 1 раз выше, чем у людей, получавших симвастатин в дозе 80 мг, с учетом AUC).

В ходе 2-летнего исследования на крысах при дозе 25 мг/кг/сут у самок крыс, получавших примерно в 11 раз более высокие дозы симвастатина, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения фолликулярных аденом щитовидной железы чем у людей, получавших симвастатин в дозе 80 мг (измерялось по AUC).

В результате второго 2-летнего исследования канцерогенности на крысах с дозами 50 и 100 мг/кг/сут у подопытных были зафиксированы гепатоцеллюлярные аденомы и карциномы (у самок крыс при обеих дозах, а у самцов — при 100 мг/кг/сут). Частота аденом фолликулярных клеток щитовидной железы увеличилась у самцов и самок при обеих дозах; частота карцином фолликулярных клеток щитовидной железы увеличилась у самок при дозе 100 мг/кг/сут. Рост частоты появления новообразований щитовидной железы, по-видимому, соответствует результатам исследований действия и других статинов. Указанные уровни лечения соответствовали уровням содержания ЛС в плазме крови (AUC), которые примерно в 7 и 15 раз (у самцов) и в 22 и 25 раз (у самок) превышали среднюю экспозицию ЛС в плазме крови человека после суточной дозы 80 мг.

Никаких признаков мутагенности в ходе теста на микробную мутагенность (тест Эймса) с активацией метаболизма в печени крысы или мыши или без нее не наблюдалось. Кроме того, никаких доказательств повреждения генетического материала ни в ходе анализа щелочной элюции в лабораторных условиях при использовании гепатоцитов крысы, ни исследования прямой мутации клеток млекопитающих V-79, ни исследования хромосомных аберраций в лабораторных условиях в клетках CHO, ни анализа хромосомных аберраций в естественных условиях в костном мозге мышей не отмечалось.

У самцов крыс, получавших симвастатин в течение 34 нед в дозе 25 мг/кг массы тела, наблюдалось снижение фертильности (в 4 раза превышающее максимальный уровень экспозиции у человека с учетом AUC у пациентов, получавших 80 мг/сут); однако в ходе последующего исследования фертильности, в котором симвастатин вводился в той же дозе самцам крыс в течение 11 нед (полный цикл сперматогенеза, включая созревание придатка семенников) указанный эффект не наблюдался. Никаких микроскопических изменений в семенниках крыс в обоих исследованиях не наблюдалось. При дозе 180 мг/кг/сут (составляет в 22 раза более высокий уровень экспозиции, чем у людей, принимающих 80 мг/сут, с учетом площади поверхности, мг/м²) наблюдалась дегенерация семенных канальцев (некроз и потеря сперматогенного эпителия). У собак при дозе 10 мг/кг/сут (примерно в 2 раза выше, чем у человека, с учетом AUC, при дозе 80 мг/сут) в связи с введением препарата наблюдались атрофия яичек, снижение сперматогенеза, дегенерация сперматоцитов и образование гигантских клеток. Клиническое значение таких результатов неизвестно.

Особые группы пациентов

Применение у детей и подростков. Безопасность и эффективность симвастатина у пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивались в рамках контролируемого клинического исследования с участием подростков обого пола через 1 год после достижения половой зрелости. Характер проявления побочных реакций у получавших симвастатин оказался аналогичен таковому у получавших плацебо. Дозы выше 40 мг в указанной популяции не изучались. В ходе указанного ограниченного контролируемого исследования существенного влияния на рост или половое созревание у всех подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек выявлено не было (см. «Способ применения и дозы», «Побочные действия», Клинические исследования). Девочкам-подросткам во время приема симвастатина следует рекомендовать надлежащие методы контрацепции (см. «Противопоказания»). Фармакокинетика симвастатина у пациентов младше 10 лет, а также у девочек, не достигших половой зрелости, не изучалась.

Применение у пожилых пациентов. Из 2423 пациентов, получавших симвастатин в ходе клинических исследований III фазы, а также из 10269 пациентов, получавших симвастатин в ходе исследования по защите сердца, 363 (15%) и 5366 (52%) соответственно были в возрасте ≥65 лет. В группе ИЗС 615 (6%) были в возрасте ≥75 лет. Хотя в целом никаких различий в безопасности или эффективности симвастатина между указанными и более молодыми пациентами не наблюдалось, а опыт прочих клинических исследований никакой разницы по ответной реакции пожилых и молодых пациентов не выявил, более высокую чувствительность к симвастатину у некоторых пожилых людей исключать нельзя. Поскольку пожилой возраст (≥65 лет) — фактор, предрасполагающий для миопатии, назначать симвастатин пожилым следует с осторожностью (см. «Фармакология»).

Результаты фармакокинетического исследования симвастатина показали, что средний уровень активности статина в плазме у пожилых пациентов в возрасте от 70 до 78 лет примерно на 45% выше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 30 лет. Из 4444 пациентов, участвовавших в исследовании 4S, 1021 (23%) были в возрасте 65 лет и старше. Эффективность снижения уровня липидов у пожилых пациентов оказалась по крайней мере столь же высокой, как и у молодых пациентов, а у пожилых пациентов с ИБС в анамнезе прием симвастатина значительно снижал общую смертность и смертность от ИБС. 52% пациентов, участвовавших в ИЗС, были пожилыми (4891 — в возрасте от 65 до 69 лет, 5806 — в возрасте 70 лет и старше). Относительное снижение риска смерти от ИБС, нефатального инфаркта миокарда, коронарных и некоронарных реваскуляризационных процедур и инсульта у пожилых и молодых пациентов оказалось одинаковым (см. Клинические исследования). Среди участвовавших в ИЗС 32145 пациентов во вводном периоде было зафиксировано 2 случая миопатии/рабдомиолиза; указанные пациенты были в возрасте 67 и 73 лет. Из 7 случаев миопатии/рабдомиолиза среди 10 269 пациентов, получавших симвастатин, 4 были в возрасте 65 лет и старше (на исходном уровне), а 1 — старше 75 лет. В целом никаких различий между пожилыми и более молодыми пациентами в части безопасности препарата ни в ходе исследования 4S, ни в ходе ИЗС не наблюдалось.

Поскольку пожилой возраст (≥65 лет) — фактор, предрасполагающий к миопатии, включая рабдомиолиз, назначать симвастатин пожилым следует с осторожностью. В ходе клинического исследования получавших симвастатин в дозе 80 мг/сут, у пациентов в возрасте ≥65 лет наблюдался повышенный риск миопатии, включая рабдомиолиз, по сравнению с пациентами в возрасте <65 лет (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Нарушение функции почек. При назначении симвастатина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью следует проявлять осторожность.

Нарушение функции печени. Симвастатин противопоказан пациентам с заболеванием печени в острой форме, включая тех, у которых наблюдается необъяснимо стойкий рост уровня печеночных трансаминаз (см. «Противопоказания»).