Кетопрофен

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Кетопрофен представляет собой белый или не совсем белый порошок, без запаха, негигроскопичный, мелкий, плавящийся при температуре около 95° С. Легко  растворим в этаноле, хлороформе, ацетоне, эфире и растворим в бензоле и сильной щелочи, но практически нерастворим в воде при температуре 20° С. Молекулярная масса составляет 254,29.

Кетопрофен является НПВС с обезболивающими и жаропонижающими свойствами.

Механизм действия

Противовспалительные, анальгетические и жаропонижающие свойства кетопрофена показаны с помощью тестов у животных и in vitro. В противовоспалительных моделях показано, что кетопрофен оказывает ингибирующее действие на синтез ПГ и ЛТ, обладает антибрадикининовой активностью, а также лизосомальным мембраностабилизирующим действием. Однако его механизм действия, как и у других НПВС, до конца непонятен.

Фармакодинамика

Кетопрофен представляет собой рацемат, только S-энантиомер которого обладает фармакологической активностью.  Энантиомеры имеют сходные AUC и, по-видимому, не взаимодействуют друг с другом. Зависимость анальгетического эффекта от концентрации кетопрофена была установлена в исследовании боли в полости рта при хирургическом вмешательстве. Константа скорости воздействия (k_e0) составила 0,9 ч⁻¹ (95% ДИ: от 0 до 2,1), а концентрация кетопрофена, при которой интенсивность боли составила половину от максимальной PID (разница интенсивности боли), составляла 0,3 (95% ДИ: 0,1–0,5). В исследованиях послеоперационной боли и дисменореи у 33–68% пациентов фиксировалось начало действия (измеренное по сообщению о некотором облегчении боли) в течение 30 мин после однократного приема внутрь. Облегчение боли (определяемое  по повторному приему ЛС) сохранялось в течение 6 ч у 26–72% пациентов в этих исследованиях.

Фармакокинетика

Кетопрофен высвобождается из капсул в желудке, а из гранул в капсулах с пролонгированным высвобождением (предназначены для предотвращения растворения в низком рН желудочной жидкости) — с контролируемой скоростью в среде с более высоким рН тонкой кишки.

Независимо от характера высвобождения, биодоступность (F_s) у человека при пероральном введении любой лекарственной формы по сравнению с в/в введением составляет примерно 90%. Было показано, что для разовых доз от 75 до 200 мг AUC пропорциональна дозе. Кетопрофен >99% связывается с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Всасывание

Кетопрофен быстро и хорошо всасывается, причем C_max в плазме крови наблюдается  в течение 0,5–2 ч. Кетопрофен с пролонгированным высвобождением также хорошо всасывается из этой лекарственной формы, хотя заметное повышение уровня в плазме крови происходит примерно через 2–3 ч после приема. C_max в плазме обычно достигается через 6–7 ч после приема.  При приеме кетопрофена с пищей его общая биодоступность (AUC) не изменяется, однако скорость всасывания из любой лекарственной формы замедляется. Прием пищи снижает C_max кетопрофена примерно наполовину и увеличивает среднюю величину  T_max с 1,2 ч  у  испытуемых натощак (диапазон от 0,5 до 3 ч) до 2 ч после приема пищи (диапазон от 0,75 до 3 ч). На колебание плазменных пиков могут также влиять циркадные изменения в процессе всасывания. Одновременное применение магния гидроксида и алюминия гидроксида не препятствует всасыванию кетопрофена. Прием кетопрофена с пролонгированным высвобождением с высокожирной пищей увеличивает T_max примерно на 2 ч. Циркадные изменения в процессе всасывания не изучались.

Введение антацидов или других ЛС, которые могут повышать рН желудка, не должно влиять на скорость или степень всасывания кетопрофена.

Метаболизм

Метаболизм кетопрофена заключается в конъюгации  с глюкуроновой кислотой с образованием нестабильного ацилглюкуронида. Часть глюкуронида может быть преобразована обратно в исходное соединение. Таким образом, метаболит служит потенциальным резервуаром для исходного вещества, что может быть важно для пациентов с почечной недостаточностью, т.к. конъюгат может накапливаться в сыворотке крови и подвергаться деконъюгации обратно в исходное вещество. Имеются сообщения, что конъюгаты присутствуют только в следовых количествах в плазме крови у здоровых взрослых, но их количество выше у пожилых людей — предположительно из-за снижения почечного клиренса. Было продемонстрировано, что у пожилых пациентов после многократных доз (50 мг каждые 6 ч) отношение AUC конъюгированного кетопрофена к исходному составляло 30 и 3% для энантиомеров S и R соответственно. Активные метаболиты кетопрофена неизвестны. Было показано, что кетопрофен не индуцирует ферменты, метаболизирующие ЛС.

Элиминация

Плазменный клиренс кетопрофена составляет приблизительно 0,08 л/кг/ч при V_d 0,1 л/кг после в/в введения. T_1/2 кетопрофена составляет от 2 до 4 ч после приема капсул и (5,4±2,2) ч — капсул с пролонгированным высвобождением в дозе 200 мг. В случаях медленной абсорбции скорость элиминации зависит от скорости абсорбции, и поэтому T_1/2 для  в/в дозы удлиняется. После однократного приема кетопрофена в капсулах с пролонгированным высвобождением в дозе 200 мг уровень вещества в плазме крови медленно снижается и составляет в среднем 0,4 мг/л через 24 ч. В течение 24-часового периода примерно 80% введенной дозы кетопрофена выводится с мочой, главным образом в виде метаболита глюкуронида. Подтверждения энтерогепатической рециркуляции кетопрофена не получены.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры кетопрофена в обычных капсулах  и капсулах с пролонгированным высвобождением

Канцерогенез, мутагенез

Исследования хронической токсичности у мышей (перорально, до 32 мг/кг/сут, 96 мг/м²/сут) не выявили канцерогенного потенциала кетопрофена. МРДЧ составляет 300 мг/сут для пациента весом 60 кг с площадью поверхности тела 1,6 м², что составляет 5 мг/кг/сут или 185 мг/м²/сут. Таким образом, мышам вводили  дозу, составляющую  0,5 от  МРДЧ в расчете на единицу площади поверхности тела.

Двухлетнее исследование канцерогенности у крыс с использованием доз до 6 мг/кг/сут (36 мг/м²/сут) не показало признаков онкогенного потенциала. Всем группам вводили кетопрофен  в течение 104 нед, кроме самок крыс, получавших 6 мг/кг/сут (36 мг/м²/сут), у которых введение  было прекращено на 81-й нед из-за низкой выживаемости; остальные крысы были умерщвлены после 87-й нед. Выживаемость в группах, получавших кетопрофен  в течение 104 нед, была в пределах 6% от контрольной группы. Более раннее двухлетнее исследование с дозами до 12,5 мг/кг/сут (75 мг/м²/сут) также не показало признаков развития опухолей, но выживаемость была низкой, и поэтому исследование было признано неубедительным.

Кетопрофен не показал мутагенной активности  в тесте Эймса.

Ревматоидный артрит; остеоартрит; лечение боли (кетопрофен с пролонгированным высвобождением не рекоменуется для лечения острой боли); первичная дисминорея.

Повышенная чувствительность к кетопрофену; пациенты с бронхиальной астмой, крапивницей или аллергическими реакциями после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (сообщалось о тяжелых, редко фатальных, анафилактических реакциях на кетопрофен); периоперационная боль в условиях операции аортокоронарного шунтирования.

В проведенных исследованиях тератогенности при введении кетопрофена мышам в дозах до 12 мг/кг/сут (36 мг/м²/сут) и крысам в дозах до 9 мг/кг/сут (54 мг/м²/сут), что примерно соответствует 0,2 от МРДЧ (185 мг/м²/сут), показано отсутствие тератогенных или эмбриотоксических эффектов. В отдельных исследованиях на кроликах материнские токсические дозы были связаны с эмбриотоксичностью, но не с тератогенностью. Однако исследования репродукции у животных не всегда предсказывают реакцию человека. Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. Кетопрофен следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Из-за влияния НПВС на ССС плода (закрытие артериального протока) следует избегать их применения во время беременности (особенно на поздних сроках).

Влияние кетопрофена на роды и родоразрешение у беременных женщин неизвестно. Исследования на крысах показали, что кетопрофен в дозах 6 мг/кг (36 мг/м²/сут, примерно 0,2 от МРДЧ) продлевает беременность при введении до начала родов.

Неизвестно, выделяется ли кетопрофен с грудным молоком у людей. У крыс кетопрофен в дозах 9 мг/кг (54 мг/м² /сут, примерно  0,3 от МРДЧ) не влиял на перинатальное развитие. При введении лактирующим собакам концентрация кетопрофена в их молоке составляла 4–5% от его уровня  в плазме крови. Как и другие ЛС, которые выделяются с молоком, кетопрофен не рекомендуется применять в период кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

Кетопрофен, вводимый самцам крыс (до 9 мг/кг/сут или 54 мг/м²/сут), не оказывал существенного влияния на репродуктивную функцию или фертильность. У самок крыс, которым вводили 6 или 9 мг/кг/сут (36 или 54 мг/м²/сут), отмечалось уменьшение количества мест имплантации. Доза 36 мг/м²/сут у крыс составляет 0,2 от МРДЧ (185 мг/м²/сут). Аномальный сперматогенез или ингибирование сперматогенеза наблюдались у крыс и собак при приеме больших доз, снижение массы яичек происходило у собак и бабуинов также при приеме больших доз кетопрофена.

Данные по частоте общих побочных реакций (выше 1%) получены при проведении двойных слепых исследований в популяции 835 пациентов, получавших кетопрофен в капсулах продолжительностью от 4 до 54 нед, и 622 пациентов, получавших кетопрофен с пролонгированным высвобождением (200 мг/сут) продолжительностью от 4 до 16 нед. Преобладали незначительные желудочно-кишечные побочные эффекты, симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ встречались чаще, чем со стороны нижних отделов. В перекрестных исследованиях с участием 321 пациента с ревматоидным артритом или остеоартрозом не было различий в частоте симптомов со стороны верхних или нижних отелов ЖКТ между пациентами, получавшими 200 мг кетопрофена с замедленным высвобождением 1 раз в день или 75 мг кетопрофена 3 раза в день (225 мг/сут). Язвенная болезнь или кровотечение из ЖКТ отмечались в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1% из 1076 пациентов, однако в открытых исследованиях при продолжительном  лечении у 1292 пациентов этот показатель был выше 2%.

Частота развития язвенной болезни у пациентов, получающих НПВС, зависит от многих факторов риска, включая возраст, пол, курение, употребление алкоголя, диету, стресс, сопутствующие ЛС, такие как ацетилсалициловая кислота и ГКС, а также дозу и продолжительность лечения НПВС.

После желудочно-кишечных реакций следующими по частоте были побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как головная боль, головокружение или сонливость. Частота некоторых побочных реакций, по-видимому, зависит от дозы.

Перечисленные ниже побочные реакции сгруппированы по системам организма, далее по частоте или числу случаев в убывающем порядке.

Частота встречаемости более 1% (возможна причинно-следственная связь)

Со стороны пищеварительной системы:диспепсия, тошнота, боль в животе, диарея, запор, метеоризм, анорексия, рвота, стоматит.

Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, угнетение (объединенные сообщения в т.ч. о сонливости, недомогании, депрессии) или возбуждение (в т.ч.  бессонница, нервозность, сновидения и т.д.) ЦНС.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, нарушение зрения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, признаки или симптомы раздражения мочевыводящих путей.

Частота встречаемости менее 1% (возможна причинно-следственная связь)

Со стороны организм в целом: озноб, отек лица, инфекция, боль, аллергическая реакция, анафилаксия.

Со стороны ССС: гипертония, сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, заболевания периферических сосудов, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы: повышенный аппетит, сухость во рту, отрыжка, гастрит, ректальное кровотечение, мелена, фекальная скрытая кровь, слюнотечение, язвенная болезнь, перфорация ЖКТ, гематемезис, язвенная болезнь кишечника, дисфункция печени, гепатит, холестатический гепатит, желтуха.

Со стороны крови: гипокоагуляция, агранулоцитоз, анемия, гемолиз, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны обмена веществ: жажда, увеличение веса, потеря веса, гипонатриемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия.

Со стороны ЦНС: амнезия, спутанность сознания, импотенция, мигрень, парестезии, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кровохарканье, эпистаксис, фарингит, ринит, бронхоспазм, отек гортани.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, экзема, зуд, пурпурная сыпь, потливость, мочекаменная болезнь, буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, повышенная светочувствительность, обесцвечивание кожи, онихолиз, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, сухой конъюнктивит, боль в глазах, нарушение слуха, кровоизлияние в сетчатку и изменение пигментации, извращение вкуса.

Со стороны урогенитальной системы: менометроррагия, гематурия, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, нефротический синдром.

Частота встречаемости менее 1% (причинно-следственная связь неизвестна)

Следующие редкие побочные реакции, причинно-следственная связь которых с кетопрофеном неясна, перечислены в качестве предупреждающей информации для врача.

Организм в целом: сепсис, шок.

Со стороны ССС: аритмии, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: буккальный некроз, язвенный колит, микровезикулярный стеатоз, панкреатит.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет (с осложнениями).

Со стороны ЦНС: дисфория, галлюцинации, нарушение либидо, ночные кошмары, расстройство личности, асептический менингит.

Со стороны мочеполовой системы: острая тубулопатия, гинекомастия.

Были изучены следующие лекарственные взаимодействия с кетопрофеном в дозе 200 мг/сут.

Следует иметь в виду возможность усиления взаимодействия при одновременном применении кетопрофена в разовых дозах более 50 или 200 мг/сут с ЛС, имеющими сильную связь с белками плазмы крови.

Ингибиторы АПФ

НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Это взаимодействие следует учитывать при применении у пациентов, получающих НПВС одновременно с ингибиторами АПФ.

Антациды

Одновременное применение магния гидроксида и алюминия гидроксида не влияет на скорость или степень всасывания кетопрофена.

Ацетилсалициловая кислота

Кетопрофен не изменяет абсорбцию ацетилсалициловой кислоты, однако в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижало связывание кетопрофена с белками и увеличивало его клиренс в плазме крови. Клиническое значение этих изменений неизвестно, однако, как и в случае с другими НПВС, одновременное применение кетопрофена и ацетилсалициловой кислоты обычно не рекомендуется из-за потенциального усиления побочных эффектов.

Диуретики

НПВС могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов у некоторых пациентов. Гидрохлоротиазид, назначаемый одновременно с кетопрофеном, вызывает снижение экскреции калия и хлора с мочой по сравнению с применением только гидрохлоротиазида. Пациенты, принимающие диуретики, подвергаются большему риску развития почечной недостаточности, вторичной по отношению к снижению почечного кровотока, вызванному ингибированием ПГ.

Во время сопутствующей терапии НПВС следует установить внимательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления признаков развития почечной недостаточности, а также для обеспечения эффективности диуретической терапии.

Дигоксин

В исследовании с участием 12 пациентов с застойной сердечной недостаточностью, которые одновременно получали кетопрофен и дигоксин, кетопрофен не изменял уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития

НПВС вызывают повышение уровня лития в плазме крови и снижение его почечного клиренса.

Средняя C_min лития увеличивалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Эти эффекты обусловлены ингибированием синтеза почечных ПГ под действием НПВС. Поэтому при одновременном применении НПВС и препаратов лития следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления побочных действий лития.

Метотрексат

Кетопрофен, как и другие НПВС, может влиять на выведении метотрексата, приводя к повышению его сывороточного уровня и усилению побочных действий. Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кролика. Это может указывать на то, что они могут усиливать токсичность метотрексата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС с метотрексатом.

Пробенецид

Пробенецид увеличивает уровень как свободного, так и связанного кетопрофена, снижая его плазменный клиренс примерно на треть, а также уменьшая его связывание с белками. Поэтому комбинация кетопрофена и пробенецида не рекомендуется.

Варфарин

Эффекты варфарина и НПВС на желудочно-кишечное кровотечение синергичны, поэтому пациенты, получающие оба ЛС совместно, имеют более высокий риск развития серьезного желудочно-кишечного кровотечения, чем при использовании любого из этих ЛС по отдельности. В краткосрочном контролируемом исследовании с участием 14 здоровых добровольцев кетопрофен существенно не влиял на действие варфарина на ПВ. Отдельные виды кровотечений могут быть осложнением лечения варфарином, а желудочно-кишечное кровотечение — осложнением применения кетопрофена. Так как ПГ играют важную роль в гемостазе и кетопрофен оказывает свое действие на функцию тромбоцитов, одновременное применение кетопрофена и варфарина требует тщательного наблюдения за состоянием пациентов, получающих эти ЛС.

Симптомы: после острой передозировки НПВС симптомы обычно ограничиваются вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастрии, которые обычно обратимы при поддерживающем лечении. Угнетение дыхания, кома или судороги возникали после больших передозировок кетопрофена. Желудочно-кишечные кровотечения, гипотония, гипертония или острая почечная недостаточность могут возникать, но встречаются редко.

Лечение: пациенты должны находиться под наблюдением, требуется проведение симптоматической и поддерживающей терапии. Специфический антидот отсутствует. Очищение кишечника может быть показано пациентам с симптомами, наблюдаемыми в течение 4 ч (дольше для ЛС  с пролонгированным высвобождением) или после большой передозировки (в 5–10 раз превышающей обычную дозу). Это достигается с помощью индукции рвоты и/или применением активированного угля (от 60 до 100 г у взрослых, от 1 до 2 г/кг у детей) с добавлением физиологического раствора или сорбита к первой дозе. Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия, вероятно, не будут полезны из-за высокого связывания кетопрофена с белками.

Внутрь, необходимо использовать самую низкую эффективную дозу кетопрофена в течение самого короткого периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. После наблюдения за реакцией на начальную терапию дозу и частоту приема кетопрофена следует корректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента.

Общие

Кетопрофен не заменяет ГКС и не применяется для лечения недостаточности ГКС. Резкое прекращение применения ГКС может привести к обострению заболевания. Пациенты, получающие длительную терапию ГКС, при отмене лечения должны постепенно уменьшать дозу.

Если доза ГКС снижается или их применение отменяется во время терапии, снижение дозы следует проводить медленно и внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления любых признаков побочных эффектов, включая надпочечниковую недостаточность и обострение симптомов артрита. Фармакологическая активность кетопрофена в снижении лихорадки и воспаления может уменьшить полезность этих диагностических признаков для выявления осложнений предполагаемых неинфекционных заболеваний. Кетопрофен и другие НПВС вызывают нефрит у мышей и крыс, при хроническим введении. Редкие случаи интерстициального нефрита или нефротического синдрома были зарегистрированы у людей, получающих кетопрофен.

Влияние на печень

Повышение уровня одного или нескольких печеночных тестов в пределах границ нормы  может наблюдаться у 15% пациентов, получающих НПВС, включая кетопрофен. Эти лабораторные отклонения могут прогрессировать, оставаться неизменными или быть преходящими при продолжении терапии. Заметное повышение уровня АЛТ или АСТ (примерно в три и более раз превышающее ВГН) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов в клинических исследованиях НПВС. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи тяжелых печеночных реакций, таких как желтуха, фульминантный гепатит, некроз печени и печеночная недостаточность, некоторые со смертельным исходом. Пациент с симптомами и/или признаками, указывающими на дисфункцию печени, а также с аномальными результатами печеночных проб должен быть оценен на предмет наличия признаков развития более тяжелой печеночной реакции во время терапии кетопрофеном. Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени, или возникают системные проявления (например, эозинофилия, сыпь), следует прекратить прием кетопрофена. У пациентов с хроническими заболеваниями печени со сниженным уровнем сывороточного альбумина фармакокинетика кетопрофена изменена. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением, и следует предусмотреть уменьшение дозы, чтобы избежать высокого уровня кетопрофена и/или его метаболитов в крови.

Гематологические эффекты

Анемия иногда наблюдается у пациентов, получающих НПВС, включая кетопрофен. Это может быть связано с задержкой жидкости, кровопотерей из ЖКТ или влиянием на эритропоэз. Пациенты, находящиеся на длительном лечении НПВС, включая кетопрофен, должны проверить уровень Hb или гематокрит, если у них развиваются какие-либо признаки или симптомы анемии. НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как было показано, продлевают время кровотечения у некоторых пациентов. Пациенты, получающие кетопрофен, на которых могут отрицательно повлиять изменения функции тромбоцитов, такие как с нарушениями свертывания крови или получающие антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

Ранее существовавшая  астма

Пациенты с астмой могут иметь повышенную чувствительность к действию ацетилсалициловой кислоты.  Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой бронхиальной астмой было связано с развитием тяжелого бронхоспазма, который может привести к летальному исходу. Так как перекрестная реактивность, в т.ч. бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВС была зарегистрирована, кетопрофен не следует назначать пациентам с этой формой чувствительности и следует с осторожностью применять его у пациентов с уже существующей астмой.

Сердечно-сосудистые тромботические осложнения

Клинические исследования нескольких ЦОГ-2-селективных и неселективных НПВС продолжительностью до трех лет показали повышенный риск развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут привести к летальному исходу. Все НПВС, как селективные, так и неселективные по отношению к  ЦОГ-2, могут иметь одинаковый риск развития таких осложнений. Пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний могут подвергаться большему риску. Чтобы минимизировать потенциальный риск неблагоприятного эффекта у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Врачи и пациенты должны уделять повышенное внимание в отношении развития таких событий, даже при отсутствии предыдущих симптомов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и/или симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты снижает повышенный риск развития серьезных тромботических осложнений, связанных с применением НПВС. Одновременное применение ацетилсалициловой  кислоты и НПВС серьезно увеличивает риск развития таких осложнений со стороны ЖКТ.

Два крупных контролируемых клинических исследования с применением ЦОГ-2-селективного НПВС  для лечения боли в первые 10–14 дней после операции аортокоронарного шунтирования выявили повышенную частоту развития инфаркта миокарда и инсульта.

Гипертония

НПВС, включая кетопрофен, могут привести к возникновению  АГ или ухудшению течения уже существующей АГ, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, получающие тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь нарушенный ответ на их применение при назначении НПВС. НПВС, в т.ч. кетопрофен, следует применять с осторожностью у пациентов с АГ. Следует тщательно контролировать АД в начале лечения НПВС и на протяжении всего курса терапии.

ХСН и отеки

Задержка жидкости и отеки наблюдались у некоторых пациентов, принимающих НПВС. Периферические отеки наблюдались примерно у 2% пациентов, получавших кетопрофен. Кетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью.

Желудочно-кишечные эффекты: риск изъязвления, кровотечения и перфорации

НПВС, включая кетопрофен, могут вызывать серьезные желудочно-кишечные побочные эффекты, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию желудка, тонкой или толстой кишки, что может привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные явления могут возникнуть в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, получающих НПВС. Только у одного из пяти пациентов, у которых развиваются серьезные побочные явления со стороны верхних отделов ЖКТ на фоне терапии НПВС, наблюдаются жалобы на симптомы. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВС, возникают  примерно у 1% пациентов, лечение которых длилось от 3 до 6 мес, а примерно у 2–4% пациентов — в течение одного года. Эти тенденции сохраняются и при более длительном применении, увеличивается вероятность развития серьезного заболевания ЖКТ во время курса терапии. Однако даже кратковременная терапия не лишена риска.

НПВС следует назначать с особой осторожностью пациентам, в анамнезе у которых были язвенные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения. Пациенты с язвенной болезнью в анамнезе и/или желудочно-кишечными кровотечениями, которые получают НПВС, имеют повышенный более чем в 10 раз риск развития кровотечения из ЖКТ по сравнению с пациентами, неимеющими ни одного из этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск развития кровотечений из ЖКТ у пациентов, получающих НПВС, включают одновременное применение пероральных ГКС или антикоагулянтов, более длительную терапию НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о спонтанных смертельных случаях приходится на пожилых или ослабленных пациентов, и поэтому при лечении этой популяции следует проявлять особую осторожность. Чтобы свести к минимуму потенциальный риск неблагоприятного развития побочных эффектов со стороны ЖКТ у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Пациенты и врачи должны внимательно относиться к проявлению признаков и симптомов изъязвления ЖКТ и развития кровотечения во время терапии НПВС и своевременно начинать лечение при подозрении на серьезное заболевание ЖКТ. Это должно включать прекращение приема НПВС до тех пор, пока не будет исключено серьезное неблагоприятное событие со стороны ЖКТ. Для пациентов с высоким риском следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не включают НПВС.

Влияние на почки

Длительное применение НПВС приводит к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные ПГ играют компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВС может вызвать дозозависимое снижение образования ПГ и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к явной почечной декомпенсации. Повышенный риск развития этой реакции имеют пациенты с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, получающие диуретики и ингибиторы АПФ, а также пожилые люди. Прекращение терапии НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествующего лечению. В данных контролируемых клинических исследований отсутствует информация о применении кетопрофена у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, поэтому применение кетопрофена у таких пациентов не рекомендуется. Если необходимо начать терапию кетопрофеном, рекомендуется провести тщательный контроль функции почек пациента.

Анафилактоидные реакции

Как и в случае с другими НПВС, анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов без известного предварительного воздействия кетопрофена. Кетопрофен не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Этот симптомокомплекс обычно возникает у пациентов с астмой при наличии у них ринита с полипами носа или без них, или у которых наблюдается тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм после приема ацетилсалициловой кислотыа или других НПВС. В тех случаях, когда возникает анафилактоидная реакция, следует обратиться за неотложной помощью.

Кожные реакции

НПВС, включая кетопрофен, могут вызывать серьезные кожные побочные эффекты, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, который может привести к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных проявлений, и применение кетопрофена следует прекратить при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков развития гиперчувствительности.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения кетопрофена у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилой возраст. Как и в случае с любыми НПВС, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей (65 лет и старше). В фармакокинетических исследованиях клиренс кетопрофена был снижен у пожилых людей по сравнению с более молодыми пациентами. C_max и AUC свободного кетопрофена были увеличены у пожилых пациентов. Известно, что глюкуронидный конъюгат кетопрофена, который может служить потенциальным резервуаром для исходного ЛС, в значительной степени выводится почками. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют сниженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы. Рекомендуется уменьшить начальную дозу кетопрофена для пациентов старше 75 лет, это может быть полезно для контроля функции почек. Кроме того, риск развития побочных реакций может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Пожилые пациенты могут быть более чувствительны к антипростагландиновому воздействию НПВС (на ЖКТ и почки), чем пациенты более молодого возраста. В частности, пожилые или ослабленные пациенты, получающие терапию НПВС, по-видимому, переносят желудочно-кишечные язвы или кровотечения хуже, чем другие люди, и большинство спонтанных сообщений о смертельных исходах со стороны ЖКТ приходится на эту популяцию. Поэтому следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей, а при индивидуализации их дозировки следует проявлять особую осторожность при увеличении дозы. В клинических исследованиях кетопрофена, включавших в общей сложности 1540 пациентов с остеоартрозом или ревматоидным артритом, 369 (24%) были старше 65 лет, а 92 (6%) старше 75 лет. Для исследований острой боли 23 (5%) из 484 пациентов были в возрасте старше 60 лет. В клинических исследованиях кетопрофена с пролонгированным высвобождением 356 (42%) из 840 пациентов с остеоартрозом или ревматоидным артритом были в возрасте старше 65 лет и менее 100 из них были в возрасте старше 75 лет. Общих различий в эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.

Нарушение функции почек. Исследования влияния нарушения функции почек были незначительными. Они указывают на снижение клиренса у пациентов с нарушением функции почек. У 23 пациентов с почечной недостаточностью С_max свободного кетопрофена не была значительно повышена. T_1/2 фазы элиминации  была продлена с 1,6 ч у здоровых испытуемых примерно до 3 ч у пациентов с легкой почечной недостаточностью и примерно до 5–9 ч у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек.

Нарушения функции печени. У пациентов с алкогольным циррозом печени достоверных изменений фармакокинетики  кетопрофена по сравнению со здоровыми добровольцами того же возраста не наблюдалось, плазменный клиренс составил 0,07 л/кг/ч у 26 пациентов с нарушениями функции печени. T_1/2 был сопоставим с наблюдаемым у здоровых добровольцев. Однако несвязанная (биологически активная) фракция была примерно удвоена, вероятно, из-за гипоальбуминемии и высокой вариабельности фармакокинетики у больных циррозом печени. Поэтому такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и суточные дозы кетопрофена должны быть сведены к минимуму, обеспечивая желаемый терапевтический эффект.