Лейкеран (Leukeran)

Содержание

Фотографии упаковок

31.10.2022

табл. п.п.о. 2 мг, №25 - 25 шт. - фл. темн. стекл. - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: коричневые, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «GX EG3» на одной стороне и «L» на другой стороне.

Фармакологическое действие

Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Bax).

Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты (ИФК).

Механизм развития устойчивости

Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обусловливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).

Всасывание. Хлорамбуцил хорошо всасывается из ЖКТ посредством пассивной диффузии и в течение 15–30 мин после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10–200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100%. Плазменные C_max (492±160) нг/мл) достигаются через 0,25–2 ч после приема.

Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2–4-кратный разброс показателя AUC между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.

Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее T_max более чем на 100%, снижает C_max в плазме на >50% и уменьшает среднюю AUC _(0-∞)примерно на 27%.

Распределение. V_d хлорамбуцила составляет около 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и β-окисления с образованием ИФК в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.

После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 мин, а C_max в плазме, скорректированная по средней дозе, составила (306±73) нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 ч.

Выведение. T_1/2 в терминальной фазе составил 1,3–1,5 ч для хлорамбуцила и примерно 1,8 ч для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 ч выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

• лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);
• злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);
• хронический лимфолейкоз;
• макроглобулинемия Вальденстрема.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу): угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная); опоясывающий герпес; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы; инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; подагра (в анамнезе); нефроуролитиаз уратный; травма головы (в анамнезе); эпилепсия (в анамнезе); тяжелые заболевания печени и почек.

Внутрь, ежедневно на голодный желудок (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды).

Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.

Лейкеран^® является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

Взрослые. В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лейкеран^® применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 4–8 нед.

Лейкеран^® обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.

Дети. Лейкеран^® может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Неходжкинские лимфомы

Взрослые. В виде монотерапии препарат Лейкеран^® обычно применяют первоначально в дозе 0,1–0,2 мг/кг/сут в течение 4–8 нед, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.

У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.

Дети. Лейкеран^® может применяться для лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз

Взрослые. Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови.

Начальная доза препарата Лейкеран^® составляет 0,15 мг/кг/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 нед после окончания 1-го курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг/сут.

У некоторых пациентов, обычно после примерно 2 лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%.

Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Взрослые. Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.

Начальная доза составляет 6–12 мг/сут ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2–8 мг/сут ежедневно в течение неопределенного срока.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран^®. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

Пожилой возраст. Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Определение частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

¹Несмотря на то что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.

²Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.

³Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.

⁴Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. «Особые указания»).

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ неэффективен. Специфический антидот неизвестен.

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.

Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила. При использовании препарата Лейкеран^® следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран^® с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.

Наблюдение. Поскольку Лейкеран^® может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран^® угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень Hb.

Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран^® при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Лейкеран^® не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран^® не должна превышать 0,1 мг/кг.

Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран^®, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран^®, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность. Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека.

Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения (см. «Побочные действия»).

При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.

Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.

При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Нет данных о влиянии препарата Лейкеран^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг. По 25 табл. во флаконе темного стекла гидролитического класса III, запаянном мембраной и укупоренном навинчивающейся крышкой с устройством против вскрытия детьми.

По 1 фл. вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Все стадии производства (производство готовой лекарственной формы, первичная упаковка,  вторичная/потребительская упаковка, выпускающий контроль качества). Экселла ГмбХ и Ко. КГ, Германия. Нюрнбергерштрассе 12, 90537 Фойхт, Германия.

Вторичная (потребительская) упаковка / выпускающий контроль качества. ООО «СКОПИНФАРМ», Россия. 391800, Рязанская обл., Скопинский р-н, территория Промышленная зона №1, здание 1.

Владелец регистрационного удостоверения. Аспен Фарма Трейдинг Лимитед, Ирландия. 3016 Лейк Драйв, Ситивест Бизнес Кампус, Дублин 24, Ирландия.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителей. ООО «Аспен Хэлс». 123112, Москва, Пресненская наб., 6, стр. 2.

Тел.: (495) 969-20-51; факс: (495) 969-20-53.

По рецепту.