Метотрексат-Эбеве (Methotrexate-Ebewe)

Содержание

www.rxlist.com и www.fda.gov, 2021.

Кристаллический порошок от желтого до оранжево-коричневого цвета. Содержит не более 12% воды. Практически не растворим в воде, хлороформе, эфире и спирте, но легко растворим в разбавленных растворах минеральных кислот, гидроксидов щелочных металлов и карбонатов. Молекулярная масса 454,45 г/моль.

Фармакодинамика

Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую дигидрофолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК. Более чувствительны к действию метотрексата активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозга, клетки плода, слизистых оболочек полости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Когда клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может препятствовать росту злокачественных новообразований без необратимого повреждения здоровых тканей.

Механизм действия при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, это действие обусловлено способностью метотрексата влиять на иммунную функцию. В одном исследовании описывают in vitro ингибирование метотрексатом поглощения предшественников ДНК стимулированными мононуклеарными клетками, в другом — частичную коррекцию метотрексатом гипореактивности клеток селезенки и сниженной продукции ИЛ-2 при полиартрите у животных. В других исследованиях аналогичных результатов добиться не удалось. Изучение влияния метотрексата на иммунную систему и его связь с иммунопатогенезом ревматоидного артрита требует дальнейших исследований.

У пациентов с ревматоидным артритом действие метотрексата на отечность и болезненность суставов заметно уже через 3–6 нед. Хотя метотрексат явно улучшает симптомы воспаления (боль, отек, скованность), подтвержденные данные о том, что он вызывает ремиссию ревматоидного артрита, а также положительно влияет на эрозию костей и другие рентгенологические изменения, которые приводят к ограниченности в движениях, функциональным нарушениям и деформации суставов, отсутствуют.

Большинство исследований по применению метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом являются относительно непродолжительными (3–6 мес). Ограниченные данные долгосрочных исследований указывают на то, что начальное клиническое улучшение сохраняется в течение по крайней мере двух лет при продолжении терапии.

При псориазе темп роста эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации клеток является основополагающим для применения метотрексата для контроля псориатического заболевания. В 6-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 127 детей с ювенильным ревматоидным артритом (средний возраст 10,1 года, возрастной диапазон от 2,5 до 18 лет, средняя продолжительность заболевания 5,1 года), лечащихся НПВС и/или преднизоном, метотрексат, назначавшийся еженедельно в пероральной дозе 10 мг/м², обеспечивал значительное клиническое улучшение по сравнению с плацебо, оценочными показателями которого являлись либо общая оценка врача, либо общее состояние пациента (25% снижение по шкале оценки тяжести состояния суставов плюс улучшение общей оценки активности заболевания по наблюдениям родителей и врача). У более чем двух третей пациентов, принимавших участие в этом исследовании, наблюдалось полиартикулярное течение ювенильного ревматоидного артрита, и наибольший численный ответ на терапию показала эта подгруппа, получавшая 10 мг/м²/нед метотрексата. У подавляющего большинства остальных пациентов наблюдалось системное течение ювенильного ревматоидного артрита. Все пациенты оказались невосприимчивы к терапии НПВС, примерно одна треть принимала низкие дозы ГКС. Еженедельное введение метотрексата в дозе 5 мг/м² в этом исследовании не было эффективнее, чем плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция

У взрослых абсорбция при приеме внутрь зависит от дозы. T_max в сыворотке крови составляет 1–2 ч. При дозах 30 мг/м² и менее метотрексат обычно хорошо всасывается со средней биодоступностью около 60%. Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м², значительно ниже, возможно, из-за эффекта насыщения.

У детей с лейкозом всасывание при пероральном приеме метотрексата также зависит от дозы и значительно варьирует (от 23 до 95%). Сообщалось о 20-кратной разнице между самым высоким и самым низким показателями C_max (0,11–2,3 мкмоль после дозы 20 мг/м²). Также была отмечена значительная межиндивидуальная вариабельность для T_max (0,67–4 ч после дозы 15 мг/м²) и фракции всосавшейся дозы. Абсорбция доз, превышающих 40 мг/м², значительно ниже, чем при приеме более низких доз. Прием пищи задерживает всасывание и снижает C_max метотрексата. Метотрексат, как правило, полностью всасывается при парентеральном введении. После в/м инъекции T_max в сыворотке крови составляет 30–60 мин. Как и у детей с лейкозом, у детей с ювенильным ревматоидным артритом наблюдается значительная межиндивидуальная вариабельность концентраций метотрексата в плазме крови. После перорального приема метотрексата в дозах 6,4–11,2 мг/м² в неделю у детей с ювенильным ревматоидным артритом средняя концентрация в сыворотке крови составляла 0,59 мкмоль (диапазон от 0,03 до 1,4) в течение 1 ч, 0,44 мкмоль (диапазон от 0,01 до 1) в течение 2 ч и 0,29 мкмоль (диапазон от 0,06 до 0,58) в течение 3 ч. У детей, получавших метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3–30 мг/м²) или при ювенильным ревматоидным артрите (3,75–26,2 мг/м²), конечный T_1/2 составлял 0,7–5,8 или 0,9–2,3 ч соответственно.

Распределение

После в/в введения начальный V_d составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а V_ss — приблизительно 0,4–0,8 л/кг (40–80% от массы тела). Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны, опосредованный одним переносчиком. При концентрации метотрексата в сыворотке крови, превышающей 100 мкмоль, пассивная диффузия становится основным путем достижения его эффективных внутриклеточных концентраций. Метотрексат примерно на 50% связывается с белками в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из свяи с альбумином плазмы.

Метотрексат в терапевтических дозах при пероральном или парентеральном введении не проникает через ГЭБ. Высокая концентрация в спинномозговой жидкости (ликворе) достигается при интратекальном введении.

У собак концентрация метотрексата в синовиальной жидкости после перорального приема в воспаленных суставах была выше, чем в невоспаленных. Салицилаты не препятствовали этому проникновению, однако предшествующее лечение преднизоном снижало проникновение метотрексата в воспаленные суставы до уровня, хараткерного для здоровых суставов.

Метаболизм

После абсорбции метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы. Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы дигидрофолатредуктазы и тимидилатсинтетазы. Небольшое количество полиглутаматов метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях. В небольшой степени может происходить метаболизм до образования 7-гидроксиметотрексата при приеме метотрексата в стандартных рекомендуемых дозах. Накопление этого метаболита может стать значительным при приеме метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3–5 раз ниже, чем у исходного соединения. Метотрексат частично метаболизируется кишечной флорой после перорального приема.

Выведение

Конечный T_1/2 метотрексата составляет приблизительно 3–10 ч при терапии псориаза и ревматоидного артрита, или у пациентов, получающих антинеопластическую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м²). У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный T_1/2 составляет 8–15 ч.

Почечная экскреция является основным путем выведения метотрексата и зависит от дозы и способа введения. При в/в введении от 80 до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью. Предположительно метотрексат подвергается энтерогепатической рециркуляции.

Почечная экскреция происходит путем КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при приеме метотрексата в дозах 7,5–30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокий коэффициент корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и эндогенного креатинина.

Скорость выведения метотрексата варьирует в широком диапазоне и, как правило, снижается при приеме в более высоких дозах. Задержка клиренса определена одним из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от C_max. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.

Потенциал токсичности метотрексата при его введении в высоких дозах или длительном применении снижается при введении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Отсутствуют данные контролируемых исследований о риске развития неоплазии у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных оценивался канцерогенный потенциал метотрексата, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Сообщалось о неходжкинской лимфоме и других опухолях у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата перорально. Однако были зарегистрированы случаи развития злокачественной лимфомы во время терапии пероральным метотрексатом в низких дозах, которые полностью регрессировали после отмены метотрексата, не требуя соответствующей противолимфомной терапии. Следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска перед применением метотрексата в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей и подростков.

Прием метотрексата повышает риск эмбриотоксичности, спонтанного аборта (выкидыша) и развития внутриутробной патологии плода у людей. Также сообщалось, что метотрексат вызывает нарушение фертильности, олигоспермию и менструальную дисфункцию у людей во время и в течение короткого периода после прекращения терапии.

Неопластические заболевания

Гестационная хориокарцинома (хориокарцинома матки); деструирующая хориоаденома (инвазивный пузырный занос); пузырный занос (хорионаденомы) (поддерживающая терапия в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами).

Рак молочной железы; плоскоклеточный рак головы и шеи; прогрессирующий фунгоидный микоз (кожная Т-клеточная лимфома); рак легких, особенно плоскоклеточный и мелкоклеточный (в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС); неходжкинская лимфома на поздних стадиях (в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами).

Псориаз

Симптоматический контроль тяжелого инвалидизирующего псориаза, не поддающегося адекватному лечению другими видами терапии, только после подтверждения диагноза (с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога, важно убедиться, что обострение псориаза не вызвано недиагностированным сопутствующим заболеванием, влияющим на иммунные реакции).

Ревматоидный артрит, включая ювенильный с полиартикулярным течением

Лечение взрослых с тяжелым, активным ревматоидным артритом (критерии американской коллегии ревматологии) или детей с активным ювенильным ревматоидным артритом полиартикулярного течения, у которых наблюдался неудовлетворительный терапевтический ответ на адекватную терапию первой линии, включая полный курс НПВС, или непереносимость НПВС.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность; пациенты с псориазом или ревматоидным артритом, имеющие предшествующие заболевания крови (гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия), явные или лабораторные показатели синдромов иммунодефицита, с алкоголизмом, алкогольной болезнью печени или другими хроническими заболеваниями печени; беременность; кормление грудью.

С осторожностью: лечение опухолевых заболеваний у беременных женщин (только в случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода); пациенты с язвенной болезнью желудка или язвенным колитом; пациенты со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями; пациенты с уже имеющимися повреждениями печени или нарушениями функции печени; пациенты с гистологическими нарушениями (жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен); наличие активной инфекции, астения.

Метотрексат противопоказан беременным женщинам с псориазом или ревматоидным артритом и может использоваться при лечении опухолевых заболеваний только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода. Метотрексат может вызвать гибель плода или оказать тератогенное действие при введении беременной женщине.

Женщины с детородным потенциалом не должны начинать прием метотрексата до исключения беременности и должны быть полностью проинформированы о серьезном риске для плода, если беременность наступит во время лечения.

Если один из партнеров принимает метотрексат, то наступления беременности следует избегать во время и в течение как минимум 3 мес после терапии для пациентов мужского пола и во время и в течение как минимум одного овуляторного цикла после терапии для пациентов женского пола.

Прием метотрексата противопоказан при кормлении грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании. Метотрексат проникает в грудное молоко. Наибольшее достигнутое соотношение концентрации в грудном молоке и плазме крови составило 0,08:1.

В целом частота возникновения и тяжесть побочных реакций меотрексата зависят от дозы и длительности приема. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, как язвенный стоматит, лейкопения, тошнота и абдоминальная боль. К другим частым побочным реакциям относятся недомогание, чрезмерная усталость, озноб и жар, головокружение и снижение сопротивляемости инфекциям.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при приеме метотрексата, перечислены ниже по системам органов. В онкологических больницах сопутствующее лечение и основное заболевание затрудняют точное определение реакции на метотрексат.

Со стороны пищеварительной системы: гингивит, фарингит, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, гематемезис (кровавая рвота), мелена, желудочно-кишечные язвы и кровотечения, энтерит, панкреатит.

Со стороны крови и лимфатической системы: угнетение кроветворения, вызывающее анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению, лимфаденопатию и лимфопролиферативные нарушения (в т.ч. обратимые). О гипогаммаглобулинемии сообщалось редко.

Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, гипотензия и тромбоэмболические осложнения (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, ТГВ, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит и ТЭЛА).

Со стороны ЦНС: головная боль, сонливость, затуманенность зрения, преходящая слепота, нарушение речи, включая дизартрию и афазию, гемипарез, парезы и судороги. Сообщалось о единичных случаях преходящей когнитивной дисфункции (спутанность сознания), изменения настроения, необычных ощущениях в голове, лейкоэнцефалопатии или энцефалопатии после приема низких доз.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатотоксичность (токсическое поражение печени), острый гепатит, хронический фиброз и цирроз печени, снижение уровня сывороточного альбумина, повышение активности печеночных ферментов.

Инфекции: сообщалось о случаях развития потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода) у пациентов, получающих терапию метотрексатом при опухолевых и неопухолевых заболеваниях. Чаще всего сообщалось о развитии пневмоцистной пневмонии. Также поступали сообщения об инфекционных заболеваниях, пневмонии, сепсисе, нокардиозе (атипичный актиномикоз), гистоплазмозе, криптококкозе, опоясывающем герпесе, герпетическом гепатите и диссеминированной герпетической инфекции.

Со стороны скелетно-мышечной системы: стрессовый перелом.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, серьезные нарушения зрения неизвестной этиологии.

Со стороны дыхательной системы: респираторный фиброз, остановка дыхания, интерстициальный пневмонит (сообщалось о случаях с летальным исходом), иногда развивалась хроническая интерстициальная обструктивная болезнь легких.

Со стороны кожи: эритематозная сыпь, зуд, крапивница, фоточувствительность, усиление пигментации кожи, алопеция, экхимозы, телеангиэктазии, акне, фурункулез, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, некроз кожи, изъязвление кожи и эксфолиативный дерматит.

Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, нарушение оогенеза или сперматогенеза, преходящая олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения и гинекомастия, бесплодие, самопроизвольный аборт, внутриутробные пороки развития плода.

Имеются сообщения о других более редких побочных реакциях, связанных или соотносящихся по времени с применением метотрексата, таких как нодулез, васкулит, артралгия/миалгия, потеря либидо/импотенция, сахарный диабет, остеопороз, внезапная смерть, обратимые лимфомы, синдром лизиса опухоли (синдром распада опухоли), некроз мягких тканей и остеонекроз. Сообщалось об анафилактоидных реакциях.

Побочные реакции в двойных слепых исследованиях ревматоидного артрита. Ниже приведена приблизительная частота возникновения побочных реакций, связанных с применением метотрексата (за вычетом частоты плацебо), в двойных слепых исследованиях продолжительностью 12–18 нед с участием пациентов (n=128) с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат перорально в низких дозах (7,5–15 мг/нед). Практически все пациенты принимали одновременно с метотрексатом НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС. В этих краткосрочных исследованиях гистология печени не изучалась.

Частота возникновения более 10%: повышенные функциональные пробы печени — 15%, тошнота/рвота — 10%.

Частота возникновения от 3 до 10%: стоматит, тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100000/мм³).

Частота возникновения от 1 до 3%: сыпь/зуд/дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (количество лейкоцитов менее 3000/мм³), панцитопения, головокружение.

В двух других контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=680) с ревматоидным артритом, принимавших перорально метотрексат в дозах 7,5–15 мг/нед, частота возникновения интерстициального пневмонита составила 1% (см. «Меры предосторожности»).

Другие менее распространенные побочные реакции включали снижение гематокрита, головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, анорексию, артралгию, боль в груди, кашель, дизурию, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, повышенную температуру тела, инфекционные заболевания, повышенное потоотделение, шум в ушах и выделения из влагалища.

Побочные реакции при псориазе. Плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с псориазом в последнее время не проводилось. Имеются результаты более ранних исследований с участием больших групп (n=204, n=248) пациентов с псориазом, получавших метотрексат. Дозы метотрексата варьировали до 25 мг/нед, терапия проводилась в течение четырех лет. За исключением алопеции, светочувствительности и ощущения жжения кожного покрова (3–10%), частота возникновения побочных реакций в этих исследованиях была аналогична таковой в исследованиях ревматоидного артрита. Редко могут появиться болезненные эрозии зубного налета.

Побочные реакции в исследованиях ювенильного ревматоидного артрита. У детей с ювенильным ревматоидным артритом, получавших ежедневно перорально метотрексат в дозах 5–20 мг/м²/нед или 0,1–0,65 мг/кг/нед, наблюдались следующие побочные реакции (практически все пациенты одновременно с метотрексатом принимали НПВС, а некоторые — также низкие дозы ГКС): повышенные функциональные пробы печени — 14%; желудочно-кишечные нарушения (например, тошнота, рвота, диарея) — 11%; стоматит — 2%; лейкопения — 2%; головная боль — 1,2%; алопеция — 0,5%; головокружение — 0,2%; сыпь — 0,2%. Хотя имеется опыт применения метотрексата в дозе до 30 мг/м²/нед у детей с ювенильным ревматоидным артритом, опубликованные данные для доз выше 20 мг/м²/нед слишком ограничены, чтобы позволить достоверно оценить частоту встречаемости побочных реакций.

Имеются сообщения, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата вызывает длительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата. Эти ЛС в исследованиях на животных снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность.

Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным применением НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5–20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.

Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином, что может приводить к увеличению токсичности вследствие вытеснения его из этой связи некоторыми ЛС, такими как салицилаты, фенилбутазон, фенитоин и сульфаниламиды. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию меторексата, совместное применение этих ЛС следует проводить с осторожностью.

Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать всасывание метотрексата в кишечнике или нарушать его энтерогепатическую циркуляцию путем ингибирования кишечной флоры и подавления метаболизма бактериями.

Пенициллины могут снижать почечный клиренс метотрексата, при совместном применении наблюдались повышенные сывороточные концентрации метотрексата с сопутствующей гематологической и желудочно-кишечной токсичностью. Следует с осторожностью применять метотрексат с пенициллинами.

Возможное повышение гепатотоксичности при одновременном применении метотрексата с другими гепатотоксическими ЛС не оценивалось. Однако в таких случаях сообщалось о случаях развития гепатотоксичности. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциальные гепатотоксические ЛС (например, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возможного повышенного риска развития гепатотоксичности.

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении с метотрексатом следует контролировать уровень теофиллина в крови.

Совместное применение фолиевой кислоты с метотрексатом может снизить проявление некоторых побочных эффектов, таких как язвы во рту.

Редко сообщалось, что применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, вследствие аддитивного антифолатного действия (ингибирование дигидрофолатредуктазы).

Возможно совместное применение метотрексата с ацетисалициловой кислтой, НПВС и/или ГКС в низких дозах, хотя возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Дозу ГКС можно постепенно снижать у пациентов, которые отвечают на терапию метотрексатом.

Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином или цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.

По данным пострегистрационного периода, передозировка метотрексата обычно наблюдалась при пероральном и интратекальном введении, хотя сообщалось также и о передозировке при в/в и в/м введении.

В сообщениях о пероральной передозировке часто указывается на непреднамеренный прием еженедельной дозы в течение суток (однократно или в разделенных дозах).

Симптомы пероральной передозировки аналогичны симптомам и признакам при приеме метотрексата в лечебных дозах, в частности гематологические и желудочно-кишечные реакции, такие как лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, угнетение функции костного мозга (миелосупрессия), мукозит, стоматит, язвы в ротовой полости, тошнота, рвота, язвы ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения. В некоторых случаях о симптомах не сообщалось. Также имеются сообщения о летальном исходе в результате передозировки. В этих случаях дополнительно сообщалось о таких побочных реакциях, как сепсис или септический шок, почечная недостаточность и апластическая анемия.

Лечение: для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата показан кальция фолинат. Прием кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом приема кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. В случаях значительной передозировки может потребоваться гидратация организма и ощелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном клиренсе метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора.

Перорально, в зависимости от показания и ответа, все схемы дозирования должны подбираться с учетом индивидуальных особенностей пациента. Первоначальная тестовая доза может быть введена до начала приема по установленной схеме, чтобы выявить повышенную чувствительность к возможным нежелательным воздействиям.

Общие

Метотрексат обладает высокой степенью токсичности. Побочные эффекты могут быть связаны по частоте и тяжести с дозой или частотой приема, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих метотрексат. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозировку или отменить прием метотрексата и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопроточного диализатора. Если терапия метотрексатом возобновляется, ее следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрексате и с повышенным вниманием в отношении возможного рецидива токсичности.

Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей изучена недостаточно. В связи со снижением функции печени и почек, а также с дефицитом фолатов у пациентов данной возрастной группы следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.

Информация для пациента

Пациент должен быть проинформирован о ранних признаках и симптомах токсичности и о необходимости незамедлительно обратиться к врачу, если они возникнут, а также о необходимости тщательного наблюдения, включая периодические лабораторные тесты для контроля токсичности. Необходимо особо предупредить пациента, что рекомендуемую дозу нужно принимать еженедельно при ревматоидном артрите и псориазе, а ошибочное ежедневное применение рекомендованной дозы может привести к летальному исходу.

Пациенты должны быть проинформированы о потенциальной пользе и риске при использовании метотрексата. Риск воздействия на репродуктивную способность следует обсудить с пациентами как мужского, так и женского пола, принимающими метотрексат.

Лабораторные тесты

Пациенты, принимающие метотрексат, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков возможного токсического действия. Первичная оценка должна включать клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, печеночные пробы, функциональные тесты почек и рентгенографию грудной клетки. Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза рекомендуется мониторинг следующих параметров: гематологии (общий анализ крови) — не реже 1 раза в месяц, функции печени и почек — каждые 1–2 месяца. Во время противоопухолевой терапии мониторинг следует проводить чаще. В начале лечения или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также показан более частый мониторинг.

После введения метотрексата часто наблюдаются транзиторные нарушения функции печени, обычно не требующие коррекции дозы метотрексата. Стойкие нарушения функции печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной токсичности в отношении печени и требовать обследования.

Связь между отклонением от нормы биохимических показателей функционального состояния печени и фиброзом или циррозом печени у пациентов с псориазом не установлена. Стойкие нарушения функциональных проб печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. Легочные функциональные пробы следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом, особенно при наличии результатов первичной оценки.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей установлены только при химиотерапии рака и при ювенильном ревматоидном артрите с полиартикулярным течением. Опубликованные клинические исследования, оценивающие применение метотрексата у детей и подростков (от 2 до 16 лет) с ювенильным ревматоидным артритом, продемонстрировали безопасность, сопоставимую с таковой у взрослых с ревматоидным артритом.

Пожилой возраст

Клинические исследования метотрексата проводились с участием недостаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы достоверно оценить их реакцию на терапию в сравнении с таковой у более молодых пациентов. Подбор дозы для пожилых пациентов следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию (которая влияет на функцию почек, метаболизм метотрексата или фолиевой кислоты) в данной популяции пациентов. Поскольку снижение функции почек может быть связано с увеличением количества побочных эффектов, а показатели креатинина в сыворотке могут завышать оценку функции почек у пожилых людей, следует рассмотреть более точные методы диагностики (например, определение клиренса креатина и концентрации метотрексата в сыворотке крови). Пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ранних признаков токсичности в отношении печени, костного мозга и почек. При длительном применении метотрексата некоторые токсические эффекты можно снизить за счет приема фолиевой кислоты. Пострегистрационный опыт применения метотрексата показывает, что с увеличением возраста пациентов увеличивается частота случаев угнетения функции костного мозга, развития тромбоцитопении и пневмонита.

Системно-органная токсичность

Желудочно-кишечная токсичность. При возникновении рвоты, диареи или стоматита, которые могут привести к обезвоживанию, прием метотрексата следует прекратить до нормализации состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни желудка или язвенного колита.

Гематологическая токсичность. Метотрексат может угнетать кроветворение и вызывать анемию, апластическую анемию (гипопластическую анемию), панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. У пациентов со злокачественными опухолями и предсуществующими гематопоэтическими нарушениями метотрексат следует применять с осторожностью, если это жизненно необходимо. В контролируемых клинических исследованиях при ревматоидном артрите (n=128) лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм³) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм³) — у 6 пациентов и панцитопения — у 2 пациентов.

При псориазе и ревматоидном артрите следует немедленно прекратить прием метотрексата, если наблюдается значительное снижение показателей крови. При лечении опухолевых заболеваний прием метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза от проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с глубокой гранулоцитопенией и повышенной температурой тела нуждаются в незамедлительном обследовании и проведении парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.

Гепатотоксичность. Метотрексат способен вызывать острую (повышение уровня трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз печени) гепатотоксичность. Хроническая токсичность потенциально смертельна, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после суммарной дозы не менее 1,5 г. В исследованиях у пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося повреждения печени или нарушения функции печени.

При псориазе перед началом приема метотрексата следует периодически проводить функциональные тесты печени, включая определение уровня сывороточного альбумина, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при проведении биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени до начала терапии или вскоре после начала терапии (2–4 мес), при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждого дополнительного приема в дозе 1–1,5 г. В случае выявления умеренного фиброза или цирроза печени прием метотрексата должен быть отменен, при умеренном фиброзе показана повторная биопсия печени через 6 мес. Такие гистологические нарушения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.

При ревматоидном артрите возраст пациента при первом применении метотрексата и продолжительность терапии рассматривались как факторы риска развития гепатотоксичности, другие факторы риска, аналогичные наблюдаемым при псориазе, могут присутствовать и при ревматоидном артрите, но на сегодняшний день не подтверждены. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у таких пациентов. Сообщается о результатах комбинированного исследования у 217 пациентов с ревматоидным артритом с биопсией печени как до, так и во время лечения (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г) и у 714 пациентов с биопсией только во время лечения. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение эти риски.

У пациентов с ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, следует проводить функциональные тесты печени на момент начала терапии и с интервалом 4–8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).

Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), терапия метотрексатом может быть продолжена при условии, что пациенты будут находиться под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.

Инфекционные или иммунологические состояния. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, метотрексат противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдромов иммунодефицита. Не следует проводить иммунизацию (вакцинацию) во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами в целом не рекомендуется. Сообщалось о развитии диссеминированных инфекций после иммунизации против оспы у пациентов, принимавших метотрексат.

В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие потенциально опасных оппортунистических инфекций (вплоть до летального исхода), особенно пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. В случае развития симптомов со стороны дыхательной системы следует исключить возможность развития пневмоцистной пневмонии.

Легочная токсичность. Нарушения функции легких (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном поражении легких и требуют прерывания лечения и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного приемом метотрексата, наблюдается повышенная температура тела, кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки; следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при приеме метотрексата в любых дозах.

Нефротоксичность. Прием метотрексата может вызвать повреждения почек, которые могут привести к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.

Дерматотоксичность. Тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и мультиформную эритему, были зарегистрированы у детей и взрослых в течение нескольких дней после перорального, в/м, в/в или интратекального введения метотрексата. Реакции отмечались после однократного или многократного приема низких, средних или высоких доз метотрексата у пациентов с опухолевыми и неопухолевыми заболеваниями.

Другие меры предосторожности

Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.

Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного T_1/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.

Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, принимающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.