Каптоприл-ФПО^® (Captopril FPO)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Кристаллический порошок от белого до почти белого цвета со слабым запахом серы, растворимый в воде (около 160 мг/мл), метаноле и этаноле и малорастворимый в хлороформе и этилацетате. Молекулярная масса составляет 217,29.

Механизм действия

Механизм действия каптоприла полностью не выяснен. Его положительные эффекты при гипертензии и сердечной недостаточности, по-видимому, являются результатом ингибирования РААС. Однако нет устойчивой корреляции между уровнем ренина и реакцией на каптоприл. Ренин, фермент, синтезируемый почками, попадает в кровоток, где он воздействует на субстрат глобулина плазмы с образованием ангиотензина I относительно неактивного декапептида. Затем ангиотензин I превращается с помощью АПФ в ангиотензин II — сильнодействующее эндогенное сосудосуживающее вещество. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона из коры надпочечников, способствуя задержке натрия и жидкости.

Каптоприл предотвращает превращение ангиотензина I в ангиотензин II путем ингибирования АПФ. Это ингибирование было продемонстрировано как у здоровых людей, так и у животных, когда повышение АД, вызванное экзогенно введенным ангиотензином I, ослаблялось или устранялось каптоприлом. В исследованиях на животных каптоприл не влиял на прессорные реакции ряда других агентов, включая ангиотензин II и норэпинефрин, что указывает на специфичность его действия. АПФ идентичен брадикининазе, поэтому каптоприл может также влиять на деградацию брадикинина — вазодепрессорного пептида. Повышенные концентрации брадикинина или ПГE₂ также могут вносить вклад в терапевтический эффект каптоприла. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме, что влечет за собой увеличение активности ренина плазмы крови (вследствие устранения отрицательной обратной связи в ответ на высвобождение ренина) и уменьшение секреции альдостерона и, как следствие, небольшое повышение уровня калия в сыворотке одновременно с потерей натрия и жидкости.

Фармакодинамика

Применение каптоприла приводит к снижению ОПСС у пациентов с артериальной гипертензией без изменения или увеличения сердечного выброса. После приема каптоприла наблюдается увеличение почечного кровотока, СКФ обычно не изменяется. Снижение АД обычно происходит максимально через 60–90 мин после перорального приема индивидуальной дозы каптоприла. Продолжительность эффекта зависит от дозы. Снижение АД может прогрессировать, поэтому для достижения максимального терапевтического эффекта может потребоваться несколько недель терапии. Каптоприл и тиазидные диуретики оказывают аддитивное действие на снижение АД. В противоположность этому, каптоприл и бета-адреноблокаторы при совместном применении оказывают меньший, чем аддитивный, эффект.

АД снижается примерно в одинаковой степени как в положении стоя, так и в положении лежа на спине. Ортостатические эффекты и тахикардия развиваются нечасто, но могут возникать у пациентов с гиповолемией. Резкая отмена каптоприла не была связана с быстрым повышением АД. У пациентов с сердечной недостаточностью было продемонстрировано значительное снижение ОПСС и АД (постнагрузка), снижение давления заклинивания в легочных капиллярах (предварительная нагрузка) и легочного сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и времени переносимости физической нагрузки. Эти гемодинамические и клинические эффекты возникают после приема первой дозы и, по-видимому, сохраняются на протяжении всей терапии. Плацебо-контролируемые исследования продолжительностью 12 нед с участием пациентов без адекватного ответа на прием диуретиков и дигиталиса и открытые исследования продолжительностью до 18 мес показали сохранение положительного действия на переносимость физической нагрузки. Клиническое улучшение наблюдалось у некоторых пациентов, когда немедленные гемодинамические эффекты были минимальными.

Проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование по изучению выживаемости и увеличения объема желудочков (SAVE) с участием 2231 пациента (в возрасте от 21 до 79 лет), перенесших острую фазу инфаркта миокарда и не имевших ИБС в стадии обострения. Пациенты имели дисфункцию левого желудочка, определяемую как фракция выброса левого желудочка в покое ≤40%, но на момент рандомизации симптоматика была недостаточной, чтобы требовать терапии ингибиторами АПФ при сердечной недостаточности. Около половины пациентов в прошлом имели симптомы сердечной недостаточности. Пациенты получали тестовую дозу 6,25 мг каптоприла перорально и были рандомизированы в течение 3–16 дней после инфаркта для получения либо каптоприла, либо плацебо в дополнение к традиционной терапии. Прием каптоприла начинался с дозы 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день, и через 2 нед дозу титровали до достижения целевой поддерживающей дозы 50 мг 3 раза в день. Около 80% пациентов получали целевую дозу в конце исследования. Пациенты наблюдались как минимум 2 года и до 5 лет, средний период наблюдения составил 3,5 года.

Исходное АД составляло 113/70 и 112/70 мм рт.ст. в группах плацебо и каптоприла соответственно. АД незначительно повысилось в обеих группах лечения во время исследования и было несколько ниже в группе пациентов, получавших каптоприл (119/74 против 125/77 мм рт.ст. через 1 год). Терапия каптоприлом улучшила долгосрочную выживаемость и клинические результаты по сравнению с плацебо. Снижение риска смертности от всех причин составило 19% (p=0,02), а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний — 21% (p=0,014). У пациентов, получавших каптоприл, было на 22% (p=0,034) меньше случаев первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. По сравнению с плацебо, в группе получавших каптоприл было на 22% меньше пациентов, у которых развились симптомы клинически выраженной сердечной недостаточности. Не выявлено значительных различий между группами по общему количеству госпитализаций по всем причинам (2056 в группе плацебо, 2036 в группе получавших каптоприл). Каптоприл хорошо переносился в сочетании с другими ЛС, такими как ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы, нитраты, вазодилататоры, БКК и диуретики.

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 409 пациентов в возрасте от 18 до 49 лет любого пола, с гипертензией или без нее, инсулинзависимым сахарным диабетом (ювенильный тип, начало в возрасте до 30 лет), ретинопатией, протеинурией ≥500 мг/сут и креатинином сыворотки ≤2,5 мг/дл были рандомизированы в группу плацебо или получающих каптоприл (25 мг 3 раза в день) и наблюдались в течение максимум 4,8 года (в среднем 3 года). Для достижения контроля АД пациенты в обеих группах по мере необходимости получали дополнительные гипотензивные ЛС (диуретики, бета-адреноблокаторы, средства центрального действия или вазодилататоры).

В группе пациентов, получавших каптоприл, наблюдалось снижение риска удвоения уровня креатинина в сыворотке крови на 51% (p<0,01) и достижения комбинированной конечной точки в виде терминальной стадии почечной недостаточности (диализ или трансплантация) или смерти (p<0,01) на 51%. Лечение каптоприлом привело к снижению экскреции белка с мочой на 30% в течение первых 3 мес (p <0,05), которое сохранялось на протяжении всего исследования. В группе пациентов, получавших каптоприл, наблюдался несколько лучший контроль АД, чем в группе плацебо, но влияние каптоприла на функцию почек было больше, чем можно было бы ожидать только от снижения АД. Каптоприл хорошо переносился этой группой пациентов.

В двух многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в общей сложности 235 пациентов с нормальным АД и инсулинзависимым сахарным диабетом, ретинопатией и микроальбуминурией (от 20 до 200 мкг/мин) были рандомизированы в группы плацебо или получающих каптоприл (50 мг 2 раза в день) и наблюдались в течение максимум 2 лет. Каптоприл задерживал прогрессирование заболевания до выраженной нефропатии (протеинурия ≥500 мг/день) в обоих исследованиях (снижение риска на 67–76%, p<0,05). Каптоприл также снижал скорость выведения альбумина. Однако долгосрочный клинический успех от замедления развития заболевания от микроальбуминурии до протеинурии не установлен.

Исследования на крысах и кошках показывают, что каптоприл не проникает через ГЭБ в значительной степени.

Фармакокинетика

После перорального приема терапевтических доз каптоприл быстро всасывается, T_max в крови достигается примерно через 1 ч. Присутствие пищи в ЖКТ снижает абсорбцию примерно на 30–40%, поэтому каптоприл следует принимать за 1 ч до еды. По результатам измерения радиоактивности ¹⁴C-меченного каптоприла, средняя минимальная абсорбция составляет примерно 75%. В течение 24 ч более 95% абсорбированной дозы выводится с мочой, в т.ч. 40–50% в неизмененном виде, остальное главным образом в виде димера дисульфида каптоприла и дисульфида каптоприлцистеина.

Примерно от 25 до 30% циркулирующего каптоприла связывается с белками плазмы. Кажущийся T_1/2 для общей радиоактивности в крови, вероятно, составляет менее 3 ч. Точное определение T_1/2 неизмененного каптоприла в настоящее время невозможно, но, вероятно, он составляет менее 2 ч. У пациентов с почечной недостаточностью, однако, возникает задержка каптоприла. 

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Двухлетние исследования на мышах и крысах с применением доз от 50 до 1350 мг/кг/сут не выявили канцерогенного потенциала каптоприла. Самая высокая доза в этих исследованиях в 150 раз превышала МРДЧ, равную 450 мг для пациента с массой тела 50 кг. В расчете на площадь поверхности тела высокие дозы для мышей и крыс соответственно в 13 и 26 раз превышали МРДЧ.

Исследования на крысах не выявили нарушения фертильности.

Гипертензия (монотерапия или в сочетании с другими гипотензивными ЛС, особенно тиазидными диуретиками); сердечная недостаточность; дисфункция левого желудочка после инфаркта миокарда (фракция выброса ≤40%); диабетическая нефропатия (протеинурия >500 мг/сут) у пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом и ретинопатией.

Гиперчувствительность к каптоприлу или другому ингибитору АПФ; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.

Категория действия на плод по FDA — D.

Использование ЛС, воздействующих на РААС во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть связано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. При обнаружении беременности следует как можно скорее прекратить прием каптоприла. Большинство эпидемиологических исследований по изучению аномалий плода после воздействия гипотензивных ЛС в I триместре не выявило различий в действии ЛС, влияющих на РААС, и других гипотензивных ЛС. Для оптимизации последствий как для матери, так и для плода важен надлежащий контроль гипертонии у матери во время беременности.

При отсутствии подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, беременная женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо проводить серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды . Если наблюдается маловодие, прием каптоприла необходимо прекратить, кроме тех случаев, когда это считается спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности может потребоваться тестирование плода. Необходимо отдавать себе отчет, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Следует внимательно наблюдать за состоянием младенцев с историей внутриутробного воздействия каптоприла на предмет выявления гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

При введении каптоприла кроликам в дозах, примерно составлявших от 0,8 до 70 МРДЧ (в расчете на площадь поверхности тела), наблюдалась низкая частота черепно-лицевых пороков развития. Не наблюдалось тератогенных эффектов в исследованиях на беременных крысах и хомячках. В расчете на единицу массы тела использованные дозы были в 150 раз (для хомячков) и в 625 раз (для крыс) выше МРДЧ.

Концентрация каптоприла в материнском молоке составляет примерно 1% от его концентрации в материнской крови. Поскольку каптоприл может вызвать серьезные побочные реакции у грудных младенцев, следует принять решение о прекращении кормления грудью или о прекращении приема каптоприла с учетом важности его применения для матери.

Опыт клинических исследований

Приведенные данные получены в ходе клинических исследований с участием примерно 7000 пациентов.

Со стороны почек: примерно у 1 из 100 пациентов развилась протеинурия (см. «Меры предосторожности»). У 1–2 из 1000 пациентов были зарегистрированы следующие побочные реакции, связь которых с применением ЛС не определена: почечная недостаточность, отказ почек, нефротический синдром, полиурия, олигурия и частое мочеиспускание.

Со стороны крови: отмечались нейтропения/агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»). Сообщалось о случаях развития анемии, тромбоцитопении и панцитопении.

Со стороны кожи: сыпь, часто с зудом и в некоторых случаях с лихорадкой, артралгией и эозинофилией, наблюдалась примерно у 4–7 (в зависимости от почечного статуса и дозы) из 100 пациентов, обычно в течение первых 4 нед терапии. Обычно наблюдалась макулопапулезная сыпь и в редких случаях — крапивница. Сыпь была обычно умеренной и исчезала в течение нескольких дней после снижения дозы, кратковременного применения антигистаминного ЛС и/или прекращения терапии; ремиссия может наступить даже при продолжении приема каптоприла. Зуд без сыпи встречался примерно у 2 из 100 пациентов. Примерно у 7–10% пациентов с кожной сыпью наблюдались эозинофилия и/или положительные результаты теста на антинуклеарные антитела. Сообщалось также о пемфигоидоподобном поражении кожи и реакции светочувствительности.

У 2–5 пациентов из 1000 наблюдались покраснение или бледность кожи.

Со стороны ССС: может возникнуть гипотензия (см. «Меры предосторожности»). Тахикардия, боль в груди и сердцебиение наблюдались примерно у 1 из 100 пациентов. Стенокардия, инфаркт миокарда, синдром Рейно и застойная сердечная недостаточность наблюдались у 2–3 из 1000 пациентов.

Со стороны органов чувств: дисгевзия: примерно у 2–4 (в зависимости от почечного статуса и дозы) из 100 пациентов развилось снижение или потеря вкусового восприятия. Нарушение вкуса обратимо и обычно самоограничивается (от 2 до 3 мес) даже при продолжении приема ЛС. Похудание может быть связано с потерей вкусовых качеств.

Ангионевротический отек: ангионевротический отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели или гортани был зарегистрирован примерно у 1 пациента из 1000. Ангионевротический отек с вовлечением верхних дыхательных путей вызвал фатальную обструкцию дыхательных путей (см. «Меры предосторожности»).

Кашель: кашель отмечался у 0,5–2% пациентов, получавших каптоприл в ходе клинических исследований (см. «Меры предосторожности»»).

Другие побочные реакции: отмечались у 0,5–2% пациентов с частотой не выше по сравнению с применением плацебо или других методов лечения, использовавшихся в контролируемых исследованиях — раздражение желудка, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, афтозные язвы, язвенная болезнь, головокружение, головная боль, недомогание, повышенная утомляемость, бессонница, сухость во рту, одышка, алопеция, парестезии.

Пострегистрационный опыт

Ниже по системам организма перечислены побочные действия, о которых сообщалось с момента появления каптоприла на рынке. Для этих реакций невозможно точно определить частоту или причинно-следственную связь с применением каптоприла.

Со стороны организма в целом: анафилактоидные и возможные родственные реакции, астения, гинекомастия.

Со стороны ССС: остановка сердца, нарушение/недостаточность мозгового кровообращения, нарушение ритма, ортостатическая гипотензия, обморок.

Со стороны кожи и подкожных тканей: буллезный пемфигоид, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), эксфолиативный дерматит.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, глоссит, диспепсия.

Со стороны крови: анемия, в т.ч. апластическая и гемолитическая.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, включая редкие случаи некроза, холестаз.

Со стороны обмена веществ: симптоматическая гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, миастения.

Со стороны нервной системы/нарушения психики: атаксия, спутанность сознания, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны органов дыхания: бронхоспазм, эозинофильный пневмонит, ринит.

Со стороны органов чувств: нечеткое зрение.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Другие побочные ракции: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о синдроме, который может включать лихорадку, миалгию, артралгию, интерстициальный нефрит, васкулит, сыпь или другие дерматологические проявления, эозинофилию и повышенную СОЭ.

Изменение данных лабораторных исследований

Электролиты сыворотки крови: гиперкалиемия (небольшое повышение уровня калия в сыворотке, особенно у пациентов с почечной недостаточностью), гипонатриемия, особенно у пациентов, получающих диету с низким содержанием натрия или сопутствующие диуретики.

Азот мочевины крови/сывороточный креатинин: может наблюдаться транзиторное повышение уровня азота мочевины крови или креатинина в сыворотке крови, особенно у пациентов с дефицитом соли или гиповолемией или пациентов с реноваскулярной гипертензией. Быстрое снижение устоявшегося или заметно повышенного АД может привести к снижению СКФ и, в свою очередь, к увеличению уровня азота мочевины крови или сывороточного креатинина.

Гематологические: сообщалось о положительных результатах теста на антинуклеарные антитела.

Функциональные пробы печени: повышение уровня печеночных трансаминаз, ЩФ и билирубина в сыворотке крови.

Двойная блокада РААС

Двойная блокада РААС при сочетанном применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена связана с повышенным риском развития гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. В большинстве случаев одновременное применение двух ингибиторов РААС не дает дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов РААС. Следует осуществлять тщательный контроль АД, функции почек и уровня электролитов у пациентов, получающих каптоприл и другие ЛС, блокирующие РААС. Противопоказано одновременное применение алискирена и каптоприла у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать сочетанного применения алискирена с капотеном у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пожилых людей, пациентов с гиповолемией (в т.ч. получающих диуретики) или нарушенной функцией почек совместное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2 , с ингибиторами АПФ, включая каптоприл, может привести к ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности. Этот эффект обычно обратим. Необходимо периодически контролировать функцию почек у пациентов, получающих одновременно каптоприл и НПВС. Антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая каптоприл, может снижаться под действием НПВС.

Гипотензия (пациенты, получающие диуретики)

Пациенты, получающие диуретики, в особенности при их недавнем назначении, а также пациенты, находящиеся на диете со строгим ограничением потребления соли или диализе, могут иногда испытывать резкое снижение АД, обычно в течение первого часа после приема начальной дозы каптоприла.

Гипотензивный эффект можно свести к минимуму прекращением приема диуретика, либо увеличением потребления соли примерно за неделю до начала применения каптоприла или начиная терапию с небольших доз каптоприла (6,25 или 12,5 мг). Следует обеспечить медицинский контроль в течение как минимум одного часа после приема начальной дозы. При возникновении артериальной гипотензии пациента следует поместить в положение лежа на спине и при необходимости ввести в/в в виде инфузии физиологический раствор. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего применения каптоприла после повышения АД при восполнении ОЦК.

Сосудорасширяющие ЛС

Отсутствуют данные о влиянии одновременного применения других сосудорасширяющих средств и каптоприла у пациентов, получающих каптоприл по поводу сердечной недостаточности. Поэтому перед назначением каптоприла следует по возможности отменить прием нитроглицерина или других нитратов, используемых для лечения стенокардии, или других ЛС, обладающих сосудорасширяющим действием. При возобновлении приема этих ЛС во время терапии каптоприлом, их следует применять осторожно и, возможно, в более низкой дозе.

ЛС, способствующие высвобождению ренина

Действие каптоприла усиливается применением гипотензивных ЛС, вызывающих высвобождение ренина. Диуретики (например, тиазидные) могут активировать РААС.

ЛС, влияющие на активность симпатической нервной системы

Симпатическая нервная система может быть особенно важна в поддержании АД у пациентов, получающих каптоприл в монотерапии или в сочетании с диуретиками. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении каптоприла и ЛС, влияющих на активность симпатической нервной системы (например, ганглиоблокаторы или блокаторы адренергических нейронов). Бета-адреноблокаторы усиливают антигипертензивный эффект каптоприла, но в целом ответ меньше, чем аддитивный.

ЛС, повышающие уровень калия в сыворотке крови

Так как каптоприл снижает выработку альдостерона, может произойти повышение уровня калия в сыворотке. Калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон, триамтерен или амилорид, или добавки калия следует назначать только при документально подтвержденной гипокалиемии и с осторожностью, поскольку их применение может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Заменители соли, содержащие калий, также следует применять с осторожностью.

Литийсодержащие ЛС

У пациентов, получавших сопутствующую терапию литием и ингибиторами АПФ, отмечались повышенный уровень лития в сыворотке крови и симптомы токсического действия лития. Эти ЛС следует назначать одновременно с осторожностью, и рекомендуется частый контроль уровня лития в сыворотке крови. При одновременном применении диуретика возможно увеличение риска развития побочных эффектов лития.

Сердечные гликозиды

В исследовании у молодых здоровых добровольцев мужского пола не было обнаружено доказательств прямого ФКВ каптоприла и дигоксина.

Петлевые диуретики

Прием фуросемида одновременно с каптоприлом не изменяет фармакокинетику каптоприла у пациентов с почечной недостаточностью и гипертензией.

Аллопуринол

В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола не наблюдалось значительного ФКВ при одновременном применении каптоприла и аллопуринола в течение 6 дней.

Золотосодержащие ЛС

Нитритоидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) редко наблюдались у пациентов, получавших инъекции ауротиомалата натрия и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая каптоприл.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Каптоприл может вызвать ложноположительный результат анализа мочи на ацетон.

Лечение: в первую очередь необходима коррекция гипотензии. Методом выбора для восстановления АД является увеличение ОЦК с помощью в/в инфузии физиологического раствора.

Хотя каптоприл может быть удален из кровотока взрослых с помощью гемодиализа, данных об эффективности гемодиализа для его удаления из кровотока у новорожденных или детей недостаточно. Перитонеальный диализ неэффективен для удаления каптоприла. Нет информации о возможности применения заместительного переливания крови для выведения каптоприла из общего кровотока.

Внутрь, за 1 ч до приема пищи, режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от показания и статуса пациента.

Анафилактоидные и возможные родственные реакции

Поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, предполагается, что у пациентов, получающих каптоприл, могут наблюдаться различные побочные реакции, некоторые из которых могут быть серьезными.

Ангионевротический отек головы и шеи. Ангионевротический отек с вовлечением конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели или гортани наблюдался у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая каптоприл. Ангионевротический отек, затрагивающий язык, голосовую щель или гортань, может привести к обструкции дыхательных путей и летальному исходу. Необходимо незамедлительно начать неотложную терапию, включая, но не ограничиваясь п/к введением раствора эпинефрина 1:1000. Отек лица, слизистых оболочек рта, губ и конечностей обычно проходят после отмены каптоприла, в некоторых случаях требовалась медикаментозная терапия.

У пациентов, получающих одновременно ингибитор АПФ и ингибитор mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), возможен повышенный риск развития ангионевротического отека.

Ангионевротичекий отек слизистой оболочки кишечника. Сообщалось о развитии ангионевротического отека слизистой оболочки кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. Эти пациенты жаловались на боль в животе (с тошнотой или рвотой или без них), в некоторых случаях не было ангионевротического отека лица в анамнезе и наблюдался нормальный уровень С1-эстеразы. Отек диагностировали с помощью КТ или УЗИ брюшной полости или во время операции, симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек слизистой оболочки кишечника следует включать в дифференциальный диагноз у пациентов с болью в животе, получающих ингибиторы АПФ.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизации. У двух пациентов, получавших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибиторов АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов эти реакции удалось предотвратить временным прекращением приема ингибиторов АПФ, но они снова появились при возобновлении применения ЛС.

Анафилактоидные реакции во время диализа. Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) и одновременно получающих ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или другого класса лекарств. Сообщалось также об анафилактоидных реакциях у пациентов при аферезе ЛПНП с декстран-сульфатным сорбентом.

Нейтропения/агранулоцитоз

Нейтропения (<1000/мм³) с гипоплазией костного мозга возникала в результате применения каптоприла. Примерно у половины пациентов с нейтропенией развивались системные инфекции или инфекции полости рта или другие признаки агранулоцитоза. Риск развития нейтропении зависит от клинического состояния пациента. В клинических исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией с нормальной функцией почек (креатинин сыворотки <1,6 мг/дл и отсутствие коллагеновых сосудистых заболеваний) нейтропения наблюдалась у 1 из более чем 8600 пролеченных пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью (креатинин сыворотки ≥1,6 мг/дл), но без коллагеновых сосудистых заболеваний, риск развития нейтропении в клинических исследованиях составлял примерно 1:500, что более чем в 15 раз превышает таковой при неосложненной гипертензии. У этих пациентов суточная доза каптоприла была относительно высокой, в особенности с учетом их пониженной функции почек. Возможна связь развития нейтропении с одновременным применением каптоприла и аллопуринола у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями (например, СКВ, склеродермия) и нарушением функции почек нейтропения отмечалась у 3,7% пациентов в ходе клинических исследований. Хотя ни у одного из более чем 750 пациентов с сердечной недостаточностью, участвовавших в официальных клинических исследованиях, не наблюдалось развитие нейтропении, она отмечалась во время последующего клинического опыта. Примерно в половине зарегистрированных случаев уровень сывороточного креатинина составлял ≥1,6 мг/дл, и более 75% этих случаев наблюдались у пациентов, также получавших прокаинамид. Аналогичные факторы риска развития нейтропении имеются у пациентов с сердечной недостаточностью.

Нейтропения обычно выявляется в течение 3 мес после начала приема каптоприла. Исследования костного мозга у пациентов с нейтропенией постоянно выявляли миелоидную гипоплазию костного мозга, часто сопровождающуюся эритроиднойгипоплазией и снижением количества мегакариоцитов (например, гипоплазия костного мозга и панцитопения); иногда наблюдались анемия и тромбоцитопения.

В целом количество нейтрофилов возвращалось к норме примерно через 2 нед после прекращения приема каптоприла, а серьезные инфекции развивались у пациентов с клинически сложными случаями. Около 13% случаев нейтропении закончились смертельным исходом, из них почти все произошли у пациентов с серьезными заболеваниями, включая коллагеновые сосудистые заболевания, почечную недостаточность, сердечную недостаточность или получавших иммунодепрессанты, или при комбинации этих осложняющих факторов.

Обследование пациента с гипертонической болезнью или сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек.

Применение каптоприла у пациентов с нарушением функции почек должно включать оценку количества лейкоцитов до начала лечения и примерно с двухнедельными интервалами в течение примерно 3 мес терапии, а затем периодически.

Пациентам с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями или получающим другие ЛС с известной способностью влиять на функцию лейкоцитов или иммунный ответ, особенно при нарушении функции почек, каптоприл следует назначать только после оценки соотношения польза-риск и применять с осторожностью.

Все пациенты, получающие каптоприл, должны информировать врача о любых признаках инфекции (например, боль в горле, лихорадка). При подозрении на инфекцию следует незамедлительно провести подсчет лейкоцитов.

Поскольку отмена каптоприла и сопутствующих ЛС обычно приводит к быстрому возвращению количества лейкоцитов к норме, после подтверждения нейтропении (количество нейтрофилов <1000/мм³) врач должен отменить каптоприл и внимательно следить за состоянием пациента.

Протеинурия

Общий белок в моче >1 г/сут наблюдался примерно у 0,7% пациентов, получавших каптоприл. Около 90% этих пациентов имели признаки предшествующего заболевания почек или получали относительно высокие дозы каптоприла (более 150 мг/сут). Нефротический синдром отмечался примерно у 1/5 пациентов с протеинурией. В большинстве случаев протеинурия проходила или почти проходила в течение 6 мес независимо от продолжения приема каптоприла. Такие параметры функции почек, как азот мочевины крови и уровень креатинина, редко изменялись у пациентов с протеинурией.

Гипотензия

Чрезмерная гипотензия редко наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией, но является возможным следствием использования каптоприла у лиц с дефицитом натрия/ОЦК (например, при интенсивном лечении диуретиками), у пациентов с сердечной недостаточностью или которым проводится диализ. При сердечной недостаточности, когда АД было нормальным или низким, временное снижение среднего АД более чем на 20% было зарегистрировано примерно у половины пациентов. Такая транзиторная гипотензия более вероятна после любой из первых нескольких доз и обычно хорошо переносится, не вызывая никаких симптомов или кратковременного легкого головокружения, хотя в редких случаях она была связана с аритмией или нарушениями проводимости. Артериальная гипотензия явилась причиной отмены препарата у 3,6% пациентов с сердечной недостаточностью. Из-за потенциального резкого снижения АД у таких пациентов применение каптоприла следует начинать под тщательным медицинским наблюдением. Начальная доза 6,25 или 12,5 мг 3 раза в день может минимизировать гипотензивный эффект. За состоянием пациентов следует установить внимательное наблюдение в течение первых 2 нед лечения и каждый раз при увеличении дозы каптоприла и/или диуретика. У пациентов с сердечной недостаточностью снижение дозы диуретика, если это возможно, может минимизировать падение АД. Гипотензия сама по себе не является причиной для прекращения приема каптоприла. Некоторое снижение системного АД является частым и ожидаемым показателем в начале лечения сердечной недостаточности с применением каптоприла. Магнитуда снижения максимальна в начале курса лечения, затем этот эффект стабилизируется в течение 1–2 нед, и АД обычно возвращается к уровню до лечения без снижения терапевтической эффективности в течение 2 мес.

Печеночная недостаточность

В редких случаях применение ингибиторов АПФ ассоциировалось с развитием синдрома, начинающегося с холестатической желтухи и прогрессирующего до фульминантного некроза печени и иногда смертельного исхода. Механизм этого синдрома не выяснен. Пациенты, получающие ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или заметное повышение уровня печеночных ферментов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское наблюдение.

Нарушение функции почек

Гипертензия. У некоторых пациентов с заболеванием почек, особенно с тяжелым стенозом почечной артерии, выявлялось увеличение уровня азота мочевины крови и сывороточного креатинина после снижения АД с применением каптоприла. Может потребоваться уменьшение дозы каптоприла и/или отмена диуретика. У некоторых из этих пациентов оказалось невозможно нормализовать АД и поддерживать адекватную почечную перфузию.

Сердечная недостаточность. При длительном применении каптоприла примерно у 20% пациентов развивается стабильное увеличение уровня азота мочевины крови и сывороточного креатинина более чем на 20% выше нормы или исходного уровня. Менее чем у 5% пациентов, обычно с тяжелым хроническим заболеванием почек, потребовалось прекращение лечения из-за прогрессирующего повышения уровня креатинина, последующее улучшение, вероятно, зависит от тяжести основного заболевания почек.

Гиперкалиемия

Повышение уровня калия в сыворотке крови наблюдалось у некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая каптоприл. При лечении ингибиторами АПФ группу риска развития гиперкалиемии составляют пациенты, имеющие почечную недостаточность, сахарный диабет, использующие сопутствующие калийсберегающие диуретики, добавки калия или заменители соли, содержащие калий или другие ЛС, связанные с повышением уровня калия в сыворотке крови. В исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 с протеинурией частота отмены лечения каптоприлом из-за гиперкалиемии составила 2% (4/207). В двух исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом типа 1 с микроальбуминурией, имеющих нормальное АД, ни у одного из пациентов в группе получавших каптоприл не было гиперкалиемии (0/116).

Кашель

При применении всех ингибиторов АПФ, предположительно, из-за ингибирования деградации эндогенного брадикинина, сообщалось о стойком непродуктивном кашле, который всегда проходил после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.

Клапанный стеноз

Теоретически существует опасение, что пациенты со стенозом аорты могут подвергаться особому риску снижения эффективности коронарной перфузии при лечении вазодилататорами, потому что у них не происходит такого сильного снижения постнагрузки, как у других.

Хирургия/анестезия

У пациентов, перенесших серьезное хирургическое вмешательство или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих гипотензию, каптоприл может блокировать образование ангиотензина II в результате компенсаторного высвобождения ренина. Если гипотензия возникает и считается результатом этого механизма, ее можно корректировать увеличением ОЦК.

Дети

Новорожденные с историей внутриутробного воздействия каптоприла. При возникновении олигурии или гипотензии, необходимо обратить внимание на поддержание АД и почечной перфузии. Заместительные переливания крови или диализ могут потребоваться для регресии гипотензии и/или восстановления нарушенной функции почек. Каптоприл может быть удален из кровотока взрослых с помощью гемодиализа, однако данных об эффективности проведения гемодиализа для его удаления из кровотока новорожденных или детей недостаточно. Перитонеальный диализ неэффективен для удаления каптоприла, отсутствует информация о применимости заместительного переливания крови для выведения каптоприла из общего кровотока.

Безопасность и эффективность применения каптоприла у педиатрических пациентов не установлены. Имеется ограниченный опыт применения каптоприла у детей, дозировка в расчете на единицу массы тела, как правило, была сравнима с таковой у взрослых или меньше.

Младенцы, особенно новорожденные, могут быть более восприимчивыми к неблагоприятным гемодинамическим эффектам каптоприла. Сообщалось о чрезмерном, длительном и непредсказуемом снижении АД и связанных с ним осложнениях, включая олигурию и судороги. Каптоприл следует применять у педиатрических пациентов только в том случае, если другие меры по контролю АД оказались неэффективными.