Вальцит^® (Valcyte)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

во флаконах ПЭ 60 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Таблетки выпуклые, овальной формы, покрытые пленочной оболочкой розового цвета с буквами «VGC» на одной стороне и цифрами «450» — на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пропрепарат) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex-1 и -2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет, соответственно, 18 и 6–24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путем: 1) конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; 2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная IC₅₀ в отношении ЦМВ, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,4 мкМ (0,04 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Фармакодинамика. Клинический противовирусный эффект Вальцита был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИДом с исходных 46% (32/69) до 7% (4/55) через 4 нед лечения Вальцитом.

Эффективность

Применение Вальцита позволяет получить такое же системное воздействие ганцикловира, как при использовании рекомендованных внутривенных доз ганцикловира, эффективных при лечении ЦМВ-ретинита. Показано, что AUC ганцикловира коррелирует с величиной времени до прогрессирования ЦМВ-ретинита.

Частота ЦМВ заболевания в течение первых 6 мес после трансплантации составила 12,1 % у пациентов, получавших Вальцит (в дозе 900 мг/сут) и 15,2% — у больных, получавших пероральный ганцикловир (в дозе 1000 мг 3 раза в сутки) с 10-го по 100-й день после трансплантации. Частота острого отторжения в первые 6 мес была 29,7% у пациентов в группе валганцикловира и 36% — в группе ганцикловира.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций либо в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Генотипирование ЦМВ в полиморфноядерных лейкоцитах показало, что через 3, 6, 12 и 18 мес лечения валганцикловиром, соответственно, в 2, 7, 14 и 18% лейкоцитов выявляются мутации UL97. Фенотипической резистентности не было, однако анализ был проведен на очень небольшом числе культур ЦМВ.

Доклинические данные по безопасности

Валганцикловир и ганцикловир оказывали мутагенное действие в клетках мышиной лимфомы и кластогенный эффект в клетках млекопитающих. Эти результаты соответствуют положительным результатам исследования канцерогенности ганцикловира на мышах. Как и ганцикловир, валганцикловир является потенциальным канцерогеном.

Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. К обоим препаратам относится одно и то же предупреждение о возможной репродуктивной токсичности (см. раздел «Особые указания»). У животных ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенный эффект. С учетом экспериментов на животных, у которых системное воздействие ганцикловира в концентрациях, ниже терапевтических, вызывало аспермию, весьма вероятно, что ганцикловир и валганцикловир могут угнетать сперматогенез у человека.

Данные, полученные в модели на плаценте человека ex vivo, показывают, что ганцикловир проникает через плаценту, вероятнее всего, путем простого переноса. В диапазоне концентраций от 1 до 10 мг/мл переход препарата через плаценту носил ненасыщаемый характер и осуществлялся посредством пассивной диффузии.

Фармакокинетические характеристики валганцикловира изучались у ВИЧ- и ЦМВ-сероположительных пациентов и у больных СПИДом и ЦМВ-ретинитом и после трансплантации органов.

Биодоступность и функция почек отвечают за экспозицию ганцикловира после приема валганцикловира. Биодоступность ганцикловира была сходной у всех пациентов, получавших валганцикловир. Системная экспозиция ганцикловира для реципиентов трансплантата сердца, почки, печени была сходной с таковой после приема орального валганцикловира в соответствии с режимом дозирования в зависимости от функции почек.

Всасывание

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, хорошо всасывается из ЖКТ и в стенке кишечника и печени быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира после приема валганцикловира составляет около 60%. Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC_0–24 и C_max составляют, соответственно, примерно 1 и 3% от таковых ганцикловира.

Пропорциональная зависимость AUC ганцикловира от дозы после приема валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг показана только для случая приема препарата после еды. Если валганцикловир назначают во время еды в рекомендованной дозе 900 мг, возрастает как средняя AUC_0–24 (примерно на 30%), так и средняя C_max (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно Вальцит рекомендуется принимать во время еды (см. раздел «Способ применения и режим дозирования»).

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1–2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после в/в введения равнялся (0,680±0,161) л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира ни один из метаболитов не составлял более 1–2% радиоактивности, обнаруживаемой в кале или моче.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится(81,5±22)% системного клиренса ганцикловира.

Фармакокинетика в особых популяциях

Больные с почечной недостаточностью. Ухудшение функции почек приводило к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с соответствующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно больным с нарушением функции почек требуется коррекция дозы (см.разделы«Особые указания по дозированию» и «Особые указания»).

Больные на гемодиализе. Больным, получающим гемодиализ (Cl креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза Вальцита менее 450 мг в таблетке (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Особые указания»).

Больные с печеночной недостаточностью. Фармакокинетику валганцикловира изучали у больных со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из валганцикловира, равнялась примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. AUC_0–24 ганцикловира была сопоставима с таковой после в/в введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

• лечение ЦМВ-ретинита у больных СПИДом;
• профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов.

• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата. Из-за сходного химического строения Вальцита и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам;
• абсолютное число нейтрофилов — <500 кл/мкл, число тромбоцитов — <25000 кл/мкл, уровень гемоглобина — ниже 80 г/л, Cl креатинина — 10 мл/мин.
• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 12 лет.

С осторожностью: почечная недостаточность, пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).

Исследования репродуктивной токсичности с валганцикловиром повторно не проводились из-за быстрого и полного превращения препарата в ганцикловир. Ганцикловир нарушает фертильность и оказывает тератогенное действие у животных.

Во время лечения следует рекомендовать женщинам детородного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Вальцитом и в течение не менее 90 дней после его окончания (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Безопасность Вальцита при беременности у человека не установлена. При беременности назначения Вальцита следует избегать, если только потенциальный положительный эффект для матери не оправдывает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Вальцитом для кормящей матери, необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Внутрь, во время еды.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию.

Стандартный режим дозирования

Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир. Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз выше, чем из капсул ганцикловира, поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования таблеток Вальцита (см. разделы «Особые указания » и «Передозировка»).

Индукционная терапия

У больных с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза Вальцита составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Особые указания »).

Поддерживающая терапия

После индукционной терапии или у больных с неактивным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел «Индукционная терапия»).

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов

У больных перенесших трансплантацию, рекомендованная доза составляет 900 мг (2 табл. по 450 мг) 1 раз в сутки с 10-го дня по 100-е сутки после трансплантации.

Особые указания по дозированию

Больные с почечной недостаточностью. Необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице ниже (см. разделы «Фармакокинетика в особых популяциях» и «Особые указания»).

Клиренс креатинина для мужчин рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:

(140?возраст, лет) ? масса тела, кг)/ 72 ? 0,011 ? креатинин сыворотки, мкмоль/л

для женщин = 0,85 ? показатель для мужчин.

Больные на гемодиализе

Больным, получающим гемодиализ (Cl креатинина — <10 мл/мин), не рекомендуется назначать Вальцит (см. разделы «Фармакокинетика в особых популяциях» и «Особые указания »).

Больные с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У больных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов <500 кл/мкл или число тромбоцитов меньше 25000 кл/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Данные клинических исследований

Опыт применения Вальцита. Все нежелательные явления, зарегистрированные в клинических исследованиях Вальцита, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром.

Самые частые нежелательные явления которые встречались при приеме валганцикловира у больных с ЦМВ-ретинитом и СПИДом: диарея, нейтропения, лихорадка, кандидоз полости рта, головная боль и слабость.

Наиболее частые нежелательные эффекты вне зависимости от их серьезности и связи с приемом препарата у пациентов после трансплантации органов: диарея, тремор, отторжение трансплантата, тошнота, головная боль, отеки нижних конечностей, запор, бессонница, боли в спине, гипертензия, рвота. Большинство из них были слабо или умеренно выражены. Наиболее частыми нежелательными эффектами вне зависимости от серьезности, но связанными с приемом препарата (вероятная или возможная связь) у пациентов после трансплантации сóлидных органов были: лейкопения, диарея, тошнота, нейтропения.

Нежелательные явления, которые встречались у больных после трансплантации с частотой ≥2% и не были отмечены в группе больных с ЦМВ-ретинитом: гипертензия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, нарушение функции печени.

Побочные эффекты, выявленные более чем у 5% пациентов с ЦМВ-ретинитом и после трансплантации органов.

Со стороны органов ЖКТ: диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, увеличение живота, асцит, нарушение функции печени.

Организм в целом: лихорадка, слабость, отеки нижних конечностей, периферические отеки, слабость, снижение веса, снижение аппетита, анорексия, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата.

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Инфекционные осложнения: кандидоз полости рта, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония, инфекции мочевых путей.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии, тремор, головокружение.

Со стороны кожи и ее придатков дерматит, ночные поты, зуд, акне.

Со стороны респираторной системы: одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот.

Со стороны органов зрения: отслойка сетчатки, нечеткое зрение.

Со стороны психической сферы: депрессия.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в спине, артралгии, боли в конечностях, судороги в мышцах.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия.

Оперативное вмешательство: послеоперационные осложнения, боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, усиление дренажа раны, плохое заживление раны.

Далее перечислены серьезные нежелательные явления, связанные с приемом Вальцита, встречающиеся с частотой менее 5%, не упомянутые выше:

Со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия. Тяжелая нейтропения (менее 500 клеток/мкл) встречалась чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%).

Со стороны мочеполовой системы: снижение клиренса креатинина, гиперкреатининемия. Повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов по сравнению с больными, получавшими лечение по поводу ЦМВ-ретинита. Нарушение функции почек — характерное осложнение у пациентов после трансплантации.

Со стороны крови (кроветворение, гемостаз): угрожающие жизни кровотечения, возможно связанные с развитием тромбоцитопении.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность, ажитация.

Организм в целом: гиперчувствительность к валганцикловиру.

Опыт применения ганцикловира

Поскольку Вальцит быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром и не упоминавшиеся выше.

Со стороны системы органов пищеварения: сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит, гепатит, желтуха.

Организм в целом: бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: боли в костях и мышцах, миастенический синдром.

Со стороны мочеполовой системы: гематурия, импотенция, частое мочеиспускание.

Лабораторные показатели: повышение активности ЩФ, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия.

Со стороны органов чувств: амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, несистемное головокружение, изменения в стекловидном теле.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия, кровотечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмии, в т.ч., желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны органов дыхания: застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет.

Опыт постмаркетингового применения ганцикловира

Ниже приводятся нежелательные явления, описанные в спонтанных сообщениях в ходе пострегистрационного применения ганцикловира, не упомянутые ни в одном из вышеприведенных разделов, для которых нельзя исключить причинную связь с препаратом. Поскольку Вальцит быстро и в большой степени превращается в ганцикловир, эти побочные реакции могут развиться и при лечении Вальцитом: анафилакcия, снижение фертильности у мужчин.

Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении препарата, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях Вальцита и ганцикловира.

Лекарственные взаимодействия Вальцита

В модели in situ кишечной проницаемости у крыс взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и мофетила микофенолатом не обнаружено.

Вальцит превращается в ганцикловир, поэтому взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании Вальцита.

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1–2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем-циластатин: у больных, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, если только потенциальные преимущества не превышают возможный риск.

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его АUC. Это объясняется механизмом взаимодействия — конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Больных, одновременно принимающих пробенецид и Вальцит, необходимо наблюдать на предмет токсичности ганцикловира.

Зидовудин: при назначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина может не намного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты не могут переносить одновременный прием этих препаратов в полных дозах.

Диданозин: обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном как внутривенном, так и пероральном применении ганцикловира стойко повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г/сут AUC диданозина возрастала на 84–124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивалась на 38–67%. Это повышение нельзя объяснить конкуренцией за почечную канальцевую экскрецию, поскольку процент выведения диданозина при этом увеличивался. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Микофенолата мофетил: с учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин: зальцитабин повышает площадь под кривой AUC_0–8 перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин: при одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм: триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку AUC_0–8 и C_max при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение C_min. Однако вряд ли это имеет клиническое значение, поэтому коррекция дозы не требуется.

Циклоспорин: при сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия. Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочевиной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

У одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее, чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения»).

Снизить концентрации валганцикловира в плазме у пациентов с передозировкой можно путем гемодиализа и гидратации (см. раздел «Фармакокинетика, больные на гемодиализе»).

Передозировка ганцикловира при внутривенном введении

В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата были описаны случаи внутривенной передозировки ганцикловира. Некоторые из них не сопровождались нежелательными явлениями. У большинства же пациентов отмечалось одно или несколько из следующих нежелательных явлений:

Гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Нефротоксичность: усиление гематурии у больных с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность: боли в животе, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

В эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Вальцит следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак (см. «Обращение с препаратом»). Кроме того, вероятно, что Вальцит может временно или необратимо подавлять сперматогенез (см. разделы «Доклинические данные о безопасности», «Побочное действие», «Применение при беременности»).

У больных, получающих Вальцит (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25000 кл/мкл, а также если уровень гемоглобина ниже 8 г/дл (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Побочное действие»).

Не рекомендуется назначать Вальцит детям. Фармакокинетические характеристики, безопасность и эффективность препарата в этой популяции, не установлены.

Биодоступность ганцикловира из Вальцита в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Вальцит в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать бóльшее число таблеток Вальцита, чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения» и «Передозировка»).

В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови с тромбоцитами. Больным с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические ростовые факторы и/или прерывать прием препарата (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Побочное действие»).

Больным с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная на величине клиренса креатинина (см. разделы «Особые указания по дозированию» и «Фармакокинетка в особых популяциях»).

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Вальцит потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом; при попадании препарата в глаза, их тщательно промывают простой водой.

Влияние на способность к вождению автомобиля и работу с машинами и механизмами. Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания, которые описаны при лечении Вальцитом и ганцикловиром, могут нарушить способность к выполнению заданий, требующих определенного уровня бодрствования, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.