НовоРапид^® ФлексПен^® (NovoRapid^® FlexPen^®)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Инсулин аспарт для инъекций представляет собой аналог инсулина ультракороткого действия, используемый для снижения уровня глюкозы в крови. Инсулин аспарт гомологичен обычному человеческому инсулину, за исключением единственного замещения аминокислоты пролина на аспарагиновую кислоту в положении B28, и производится методом рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae (пекарские дрожжи). Молекулярная масса составляет 5825,8 Да.

Механизм действия

Основным действием инсулина, в т.ч. инсулина аспарт, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови, стимулируя периферическое поглощение глюкозы, особенно скелетными мышцами и жировой тканью, а также ингибируя выработку глюкозы в печени. Инсулин ингибирует липолиз и протеолиз, а также усиливает синтез белка.

Фармакодинамика

Фармакодинамика инсулина аспарт после п/к введения

Инсулин аспарт вводился п/к 22 пациентам с сахарным диабетом типа 1. Максимальный сахароснижающий эффект инсулина аспарт наблюдался между 1 и 3 ч после п/к инъекции (0,15 единиц/кг). Продолжительность действия инсулина аспарт составляет от 3 до 5 ч. Период действия инсулина и аналогов инсулина, таких как инсулин аспарт, может значительно различаться у разных людей или у одного человека. На скорость всасывания инсулина и начало действия влияют место инъекции, физические упражнения и другие параметры (см. «Меры предосторожности»).

Фармакодинамика инсулина аспарт после в/в введения

Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование с двумя периодами, в котором приняли участие 16 пациентов с диабетом типа 1 продемонстрировало, что в/в введение инсулина аспарт приводило к такому же изменению уровня глюкозы в крови, как после в/в введения обычного человеческого инсулина. Инсулин аспарт или человеческий инсулин вводили до тех пор, пока уровень глюкозы в крови пациента не снизится до 36 мг/дл или у пациента не появятся признаки гипогликемии (повышение частоты сердечных сокращений и начало потоотделения), определяемые как время вегетативной реакции.

Фармакокинетика

Фармакокинетика при п/к введении инсулина аспарт представлена ниже.

Всасывание и биодоступность

В исследованиях здоровых добровольцев (n=107) и пациентов с диабетом типа 1 (n=40) среднее время достижения C_max инсулина аспарт составляло 40–50 мин против 80–120 мин для обычного человеческого инсулина соответственно.

Сравнение относительной биодоступности инсулина аспарт (0,15 единицы/кг) и обычного человеческого инсулина указывает на то, что они всасываются в одинаковой степени.

В ходе клинического исследования у пациентов с диабетом типа 1, которым вводили п/к инсулин аспарт и обычный человеческий инсулин в дозе 0,15 единицы/кг, средние C_max достигли значений 82 и 36 мЕд/л соответственно.

Распределение

Инсулин аспарт имеет низкую аффинность связывания с белками плазмы (<10%), аналогичную наблюдаемой при использовании обычного человеческого инсулина.

Метаболизм и выведение

В рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 17 здоровых мужчин европеоидной расы в возрасте от 18 до 40 лет получали в/в инфузию инсулина аспарт или обычного человеческого инсулина в дозе 1,5 мЕд/кг/мин в течение 120 мин. Средний клиренс инсулина был одинаковым для двух групп со средними значениями 1,2 л/ч/кг для группы инсулина аспарт и 1,2 л/ч/кг для группы обычного человеческого инсулина.

После п/к введения здоровым добровольцам мужского пола (n=24) инсулин аспарт выводился со средним кажущимся T_1/2 81 мин.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина аспарт и обычного человеческого инсулина оценивались в исследовании однократной дозы у 18 пациентов детского возраста с сахарным диабетом типа 1 в 2 возрастных группах: 6–12 лет, n=9 и 13–17 лет (балл по шкале Таннера ≥2), n=9. Относительные различия в фармакокинетике и фармакодинамике у детей с сахарным диабетом типа 1 в обеих возрастных группах между инсулином аспарт и обычным человеческим инсулином были аналогичны таковым у здоровых взрослых и взрослых пациентов с диабетом типа 1.

Пожилые пациенты

Фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина аспарт и обычного человеческого инсулина были изучены в ходе исследования с однократным введением дозы 18 пациентам с диабетом типа 2 в возрасте ≥65 лет.

Относительные различия в фармакокинетике и фармакодинамике между инсулином аспарт и обычным человеческим инсулином были аналогичны у пожилых пациентов с диабетом типа 2 и более молодых взрослых.

Пациенты мужского и женского пола

У здоровых добровольцев, которым вводили однократно п/к дозу инсулина аспарт 0,06 единицы/кг, не наблюдалось различий в уровнях инсулина аспарт между мужчинами и женщинами на основании сравнения AUC_0–10ч или C_max.

Пациенты с ожирением

В исследовании 23 пациентам с сахарным диабетом типа 1 и широким диапазоном ИМТ (22–39 кг/м²) вводили инсулин аспарт однократно п/к 0,1 единиц/кг. Фармакокинетические параметры AUC и C_max инсулина аспарт в целом не зависели от ИМТ в различных группах: ИМТ 19–23 кг/м² (n=4); ИМТ 23–27 кг/м² (n=7); ИМТ 27–32 кг/м² (n=6) и ИМТ >32 кг/м² (n=6). Клиренс инсулина аспарт снижался на 28% у пациентов с ИМТ >32 кг/м² по сравнению с пациентами с ИМТ <23 кг/м².

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании однократную дозу 0,08 единицы/кг инсулина аспарт вводили п/к пациентам либо с нормальной функцией почек (n=6; Cl креатинина >80 мл/мин), либо с легкой (n=7; Cl креатинина = 50–80 мл/мин), умеренной (n=3; Cl креатинина = 30–50 мл/мин) или тяжелой (но не требующей гемодиализа) (n=2; Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью. В этом исследовании не было выявлено явного влияния значений Cl креатинина на AUC и C_max инсулина аспарт.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В открытом исследовании однократной дозы 24 пациентам (n=6/группа) с различной степенью печеночной недостаточности (легкая, умеренная и тяжелая) с оценкой по шкале Чайлд-Пью от 0 (здоровые добровольцы) до 12 (пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью) вводилась однократная п/к доза 0,06 единицы/кг инсулина аспарт. В этом исследовании не было выявлено корреляции между степенью печеночной недостаточности и каким-либо фармакокинетическим параметром инсулина аспарт.

Токсикология и/или фармакология у животных

В стандартных количественных исследованиях биологической активности инсулина аспарт на мышах и кроликах одна единица этого ДВ оказывает такой же сахароснижающий эффект, как и одна единица обычного человеческого инсулина.

Клинические исследования

Обзор данных клинических исследований

Безопасность и эффективность инсулина аспарт для п/к введения и обычного человеческого инсулина сравнивали у 596 взрослых пациентов с диабетом типа 1, 187 детей с диабетом типа 1 и 91 взрослого пациента с диабетом типа 2, использующих нейтральный протамин Хагедорна (НПХ) в качестве базального инсулина (таблицы 3, 4, 5). Снижение HbA_1c было таким же, как при применении обычного человеческого инсулина.

Сравнивались безопасность и эффективность инсулина аспарт, вводимого путем постоянной п/к инфузии инсулина (ППИИ) с помощью внешней помпы, обычного человеческого инсулина (вводимого путем ППИИ), лизпро (вводимого путем ППИИ), а также инъекций инсулина аспарт и НПХ. В целом снижение HbA_1c было таким же, как при применении препарата сравнения.

Клинические исследования у взрослых и детей с сахарным диабетом типа 1 при п/к инъекциях

Диабет типа 1 — взрослые (таблица 1). Два 24-недельных открытых исследования с активным контролем были проведены для сравнения безопасности и эффективности инсулина аспарт и регулярных инъекций обычного человеческого инсулина у взрослых пациентов с диабетом типа 1. Поскольку дизайн и результаты двух исследований были схожими, данные показаны только для одного исследования (таблица 1).

Средний возраст участников исследования составлял 39 лет, а средняя продолжительность диабета — 15,7 года. Мужчины составляли 51% участников. Представители европеоидной расы составляли 94%, негроидной — 2%, других рас — 4%. Средний ИМТ составлял примерно 25,6 кг/м².

Инсулин аспарт вводился п/к непосредственно перед едой, а обычный человеческий инсулин — п/к за 30 мин до еды. Инсулин НПХ вводился в качестве базального инсулина либо в однократной, либо в разделенных ежедневных дозах. Изменения уровня HbA_1c были сопоставимы для двух схем лечения в этом исследовании (таблица 1).

Таблица 1

Сахарный диабет типа 1 — взрослые (инсулин аспарт + инсулин НПХ по сравнению с обычным человеческим инсулином + инсулин НПХ)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Диабет типа 1 — дети (таблица 2). Эффективность инсулина аспарт для улучшения гликемического контроля у детей с сахарным диабетом типа 1 основана на достаточно доказательном и надежно контролируемом исследовании применения обычного человеческого инсулина у детей с сахарным диабетом типа 1 (таблица 2). В этом 24-недельном исследовании с параллельными группами у детей с диабетом типа 1 (n=283) в возрасте от 6 до 18 лет сравнивались две схемы лечения с многократными дозами, вводимыми п/к: инсулин аспарт (n=187) или обычный человеческий инсулин (n=96). Инсулин НПХ вводили в качестве базального инсулина. Аналогичные эффекты на HbA_1c наблюдались в обеих группах лечения (таблица 2).

П/к введение инсулина аспарт и обычного человеческого инсулина также сравнивалось у детей с диабетом типа 1 (n=26) в возрасте от 2 до 6 лет с аналогичными эффектами на HbA_1c.

Таблица 2

П/к введение инсулина аспарт детям при диабете типа 1 (24 нед; n=283)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Клинические исследования у взрослых с диабетом типа 2 при п/к инъекциях

Диабет типа 2 — взрослые (таблица 3). Одно шестимесячное открытое исследование с активным контролем было проведено для сравнения безопасности и эффективности инсулина аспарт и обычного человеческого инсулина у пациентов с диабетом типа 2 (таблица 3).

Средний возраст участников исследования составил 56,6 года, а средняя продолжительность диабета — 12,7 года. Мужчины составляли 63%. Представители европеоидной расы составляли 76%, негроидной — 9%, других рас — 15%. Средний ИМТ составлял примерно 29,7 кг/м².

Инсулин аспарт вводили п/к непосредственно перед едой, а обычный человеческий инсулин вводили п/к за 30 мин до еды. Инсулин НПХ вводили в качестве базального инсулина либо в однократной, либо в разделенных ежедневных дозах. Изменения в уровне HbA_1c были сопоставимы для двух схем лечения.

Таблица 3

П/к введение инсулина аспарт при диабете типа 2 (6 мес; n=176)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Клинические исследования у взрослых и детей с диабетом типа 1 с использованием ППИИ с помощью внешней помпы

Диабет типа 1 — взрослые (таблица 4). В двух открытых исследованиях с параллельными группами (6 нед (n=29) и 16 нед (n=118) сравнивались инсулин аспарт и буферный обычный человеческий инсулин у взрослых с диабетом типа 1, получающих п/к инфузию с помощью внешней инсулиновой помпы.

Средний возраст участников исследования составил 42,3 года. Мужчины составляли 39%. Представители европеоидной расы составляли 98%, негроидной — 2%.

Данные схемы лечения привели к сопоставимым изменениям уровня HbA_1c.

Таблица 4

Исследование применения инсулиновой помпы у взрослых при диабете типа 1 (16 нед; n=118)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Диабет типа 1 — дети (таблица 5). В рандомизированном 16-недельном открытом исследовании с параллельными группами у детей с диабетом типа 1 (n=298) в возрасте от 4 до 18 лет сравнивались два режима п/к инфузии, вводимых через внешнюю инсулиновую помпу: инсулин аспарт (n=198) или инсулин лизпро (n=100). Данные схемы лечения привели к сопоставимым изменениям уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем (таблица 5).

Таблица 5

Исследование применения инсулиновой помпы при диабете типа 1 у детей (16 нед; n=298)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Клинические исследования у взрослых с диабетом типа 2 с использованием ППИИ с помощью внешней помпы

Диабет типа 2 — взрослые (таблица 6). В открытом 16-недельном параллельном исследовании проводилось сравнение инъекции инсулина аспарт перед приемом пищи в сочетании с инъекциями НПХ и инсулин аспарт, вводимый путем непрерывной п/к инфузии у 127 взрослых с диабетом типа 2.

Средний возраст участников исследования составил 55,1 года. Мужчины составляли 64%. Представители европеоидной расы составляли 80%, негроидной — 12%, других рас — 8%. Средний ИМТ составил примерно 32,2 кг/м².

В обеих группах лечения наблюдалось одинаковое снижение уровня HbA_1c (таблица 6).

Таблица 6

Помповая терапия при диабете типа 2 (16 нед; n=127)

^aЗначения являются средними ± стандартное отклонение.

Инсулин аспарт показан для улучшения гликемического контроля у взрослых и детей с сахарным диабетом.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Инсулин аспарт противопоказан во время эпизодов гипогликемии и у пациентов с гиперчувствительностью к инсулину аспарт (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткое описание рисков

Доступная информация из опубликованных рандомизированных контролируемых исследований использования инсулина аспарт во втором триместре беременности не выявила связи инсулина аспарт с серьезными врожденными дефектами или неблагоприятными исходами для матери или плода (см. Данные, полученные у человека). Существуют риски для матери и плода, связанные с некомпенсированным диабетом во время беременности (см. Клинические соображения).

В исследованиях репродукции животных введение инсулина аспарт п/к беременным крысам и кроликам в период органогенеза не вызывало неблагоприятных последствий для развития при введении п/к дозы, в 8 раз превышающей или равной дозе для человека 1 единица/кг/сут. При более высоких дозах наблюдались потери до и после имплантации, а также висцеральные/скелетные аномалии, которые считаются вторичными по отношению к материнской гипогликемии. Эти эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у крыс, которым вводили обычный человеческий инсулин (см. Данные, полученные на животных).

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона и плода

Некомпенсированный диабет во время беременности увеличивает материнский риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Некомпенсированный диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов плода, мертворождения и осложнений, связанных с макросомией.

Данные, полученные у человека

Опубликованные данные 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием 441 беременной женщины с сахарным диабетом, получавшей инсулин аспарт в конце 2-го триместра беременности, не выявили связи инсулина аспарт с серьезными врожденными дефектами или неблагоприятными исходами для матери или плода. Однако эти исследования не могут однозначно установить отсутствие какого-либо риска из-за методологических ограничений, включая различную продолжительность лечения и небольшой масштаб большинства исследований.

Данные, полученные на животных

Исследования фертильности, эмбрионально-фетального, пре- и постнатального развития проводились с применением инсулина аспарт и обычного человеческого инсулина на крысах и кроликах. В комбинированном исследовании фертильности и эмбрионально-фетального развития у крыс инсулин аспарт вводили перед спариванием, в период спаривания и на протяжении всей беременности. Кроме того, в исследованиях пре- и постнатального развития крысам вводили инсулин аспарт на протяжении всей беременности и во время лактации. В исследовании эмбрионально-фетального развития инсулин аспарт вводили самкам кроликов в период органогенеза. Действие инсулина аспарт не отличались от действия, наблюдаемого при п/к введении обычного человеческого инсулина. Инсулин аспарт, как и человеческий инсулин, вызывал потери до и после имплантации, а также висцеральные/скелетные аномалии у крыс в дозе 200 единиц/кг/сут (примерно в 32 раза больше, чем доза 1 единица/кг/сут для п/к введения человеку, исходя из эквивалентного воздействия на человека) и у кроликов в дозе 10 единиц/кг/сут (примерно в три раза больше, чем доза для п/к введения человеку, составляющая 1 единицу/кг/сут, исходя из эквивалентного воздействия на человека). Существенного действия не наблюдалось у крыс при дозе 50 единиц/кг/сут и у кроликов при дозе 3 единицы/кг/сут. Эти дозы примерно в 8 раз превышают дозу для п/к введения человеку (1 единица/кг/сут) у крыс и равны дозе для п/к введения человеку (1 единица/кг/сут) у кроликов, исходя из эквивалентного воздействия на человека. Проявление действия считается вторичным по отношению к материнской гипогликемии.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Данных о содержании инсулина аспарт в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или на выработку молока нет. В одном небольшом опубликованном исследовании сообщалось, что экзогенный инсулин, включая инсулин аспарт, присутствовал в грудном молоке. Информации недостаточно для определения влияния инсулина аспарт на младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в инсулине аспарт и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от инсулина аспарт или основного заболевания матери.

Следующие клинически значимые побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- гипергликемия;

- гипогликемия из-за лекарственных ошибок;

- реакции гиперчувствительности;

- гипокалиемия.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Безопасность инсулина аспарт оценивалась в двух исследованиях продолжительностью 6 мес с участием пациентов с диабетом типа 1 или 2 (см. Клинические исследования).

Данные в таблице 7 отражают воздействие инсулина аспарт на 596 пациентов с диабетом типа 1 в одном клиническом исследовании со средней продолжительностью воздействия 24 нед. Средний возраст составил 39 лет. Мужчины составили 51%, представители европеоидной расы — 94%, представители негроидной расы — 2% и представители других рас — 4%. Средний ИМТ составил 25,6 кг/м². Средняя продолжительность диабета составила 15,7 года, а средний уровень HbA_1c на исходном уровне — 7,9%.

Таблица 7

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 1, получавших инсулин аспарт, с той же или большей частотой, чем у пациентов, получавших препарат сравнения

Данные в таблице 8 отражают воздействие инсулина аспарт на 91 пациента с диабетом типа 2 в одном клиническом исследовании со средней продолжительностью воздействия 24 нед. Средний возраст составил 57 лет. Мужчины составили 63%, представители европеоидной расы — 76%, представители негроидной расы — 9% и представители других рас — 15%. Средний ИМТ составил 29,7 кг/м². Средняя продолжительность диабета составила 12,7 года, а средний уровень HbA_1c на исходном уровне — 8,1%.

Общие побочные реакции, за исключением гипогликемии, определялись как явления, возникающие у ≥5% исследуемой популяции. Общие побочные реакции, которые возникали с той же или большей частотой у пациентов, получавших инсулин аспарт, чем у пациентов, получавших препарат сравнения, во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и 2 (за исключением гипогликемии) указаны в таблицах 7 и 8 соответственно.

Таблица 8

Побочные реакции, которые наблюдались у ≥5% взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших инсулин аспарт, с той же или большей частотой, чем у пациентов, получавших препарат сравнения

Тяжелая гипогликемия

Гипогликемия является наиболее часто наблюдаемой побочной реакцией у пациентов, использующих инсулин, включая инсулин аспарт. Частота зарегистрированных случаев гипогликемии зависит от используемого определения гипогликемии, типа диабета, дозы инсулина, интенсивности контроля уровня глюкозы, фоновой терапии и других внутренних и внешних факторов для пациента. По этим причинам сравнение частоты случаев гипогликемии в клинических исследованиях инсулина аспарт с частотой в исследованиях других препаратов может вводить в заблуждение, а также не отражать частоту случаев гипогликемии, встречающуюся в клинической практике.

Тяжелая гипогликемия определялась как гипогликемия, вызывающая симптомы со стороны ЦНС и требующая вмешательства другого человека или госпитализации. Частота развития тяжелой гипогликемии у взрослых и детей с сахарным диабетом типа 1, получавших инсулин аспарт п/к, составила 17% через 24 нед и 6% через 24 нед соответственно (см. Клинические исследования); у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших инсулин аспарт п/к, — 10% через 24 нед; у взрослых и детей с сахарным диабетом типа 1, получавших инсулин аспарт посредством непрерывной п/к инфузии инсулина с помощью внешней помпы, — 2% через 16 нед и 10% через 16 нед соответственно.

У взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших инсулин аспарт посредством непрерывной п/к инфузии инсулина с помощью внешней помпы, в течение 16 нед не было зарегистрировано случаев тяжелой гипогликемии.

Аллергические реакции

У некоторых пациентов, получавших инсулин, включая инсулин аспарт, наблюдались эритема, местный отек и зуд в месте инъекции. Эти реакции обычно были самокупирующимися. Сообщалось о тяжелых случаях генерализованной аллергии (анафилаксии).

Побочные реакции, вызванные введением инсулина и усилением контроля уровня глюкозы

Усиление или быстрое улучшение в контроле уровня глюкозы было связано с преходящим, обратимым нарушением офтальмологической рефракции, ухудшением диабетической ретинопатии и острой болезненной периферической нейропатией. Однако долгосрочный гликемический контроль снижает риск диабетической ретинопатии и нейропатии.

Липодистрофия

Введение инсулина, включая инсулин аспарт, п/к и посредством п/к инфузии инсулина с помощью внешней помпы, приводило к липоатрофии (атрофии кожи) или липогипертрофии (увеличению или утолщению ткани) у некоторых пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Периферические отеки

Инсулины, включая инсулин аспарт, могут вызывать задержку натрия и отеки, особенно если ранее слабый метаболический контроль улучшается за счет усиленной инсулинотерапии.

Набор веса

Набор веса наблюдался при приеме инсулинов, включая инсулин аспарт, и объяснялся анаболическим действием инсулина и снижением глюкозурии.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, инсулин аспарт обладает потенциальной иммуногенностью. Обнаружение образования антител зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к инсулину аспарт в описанных ниже исследованиях с частотой появления антител в других исследованиях или к другим ЛС может вводить в заблуждение.

В 6-месячном исследовании с продлением на 6 мес у взрослых пациентов с диабетом типа 1 99,8% пациентов, получавших инсулин аспарт, имели положительный результат теста на антиинсулиновые антитела хотя бы один раз во время исследования, в т.ч. 97,2% имели положительный результат на исходном уровне. В общей сложности 92,1% пациентов, получавших инсулин аспарт, имели положительный результат теста на антилекарственные антитела хотя бы один раз во время исследования, в т.ч. 64,6% имели положительный результат на исходном уровне.

В 3-й фазе клинического исследования инсулина аспарт при диабете 1-го типа первоначальное увеличение титров антител к инсулину с последующим снижением до исходных значений наблюдалось с одинаковой частотой встречаемости в группах, получавших обычный человеческий инсулин и инсулин аспарт. Эти антитела не вызывали ухудшения гликемического контроля и увеличения дозы инсулина не требовалось.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время применения инсулина аспарт после регистрации. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.

Сообщалось о лекарственных ошибках, в результате которых инсулин аспарт был случайно заменен другими инсулинами.

При применении инсулина аспарт в месте инъекции возник локальный кожный амилоидоз. Сообщалось о гипергликемии при повторных инъекциях инсулина в участки локализованного кожного амилоидоза; сообщалось о гипогликемии с внезапным переходом на незатронутое место инъекции.

В таблице ниже представлены клинически значимые лекарственные взаимодействия с инсулином аспарт.

Симптомы: чрезмерное введение инсулина может вызвать гипогликемию и гипокалиемию (см. «Меры предосторожности»).

Лечение: приступы гипогликемии легкой степени обычно можно лечить введением глюкозы перорально. Могут потребоваться корректировки дозировки, режима питания или физических упражнений. Более тяжелые приступы, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями, можно лечить в/м или п/к введением глюкагона или в/в введением концентрированной глюкозы. Может потребоваться постоянное потребление углеводов и наблюдение, поскольку гипогликемия может рецидивировать после кажущегося клинического выздоровления. Гипокалиемию необходимо корректировать соответствующим образом.

В/в, п/к.

П/к. Инсулин аспарт следует вводить п/к за 5–10 мин до еды в область брюшной стенки, бедра, ягодицы или плеча.

Места инъекций в пределах одного и того же участка тела нужно регулярно менять, чтобы снизить риск липодистрофии и локализованного амилоидоза кожи. Инсулин аспарт не следует вводить в зоны липодистрофии или локализованного амилоидоза кожи (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

При п/к введении инсулин аспарт обычно следует применять в схемах лечения с инсулином средней длительности действия или пролонгированного действия.

Непрерывная п/к инфузия (инсулиновая помпа)

Инсулин аспарт можно использовать с инсулиновыми помпами для непрерывной п/к инфузии инсулина, маркированными для использования с инсулином аспарт. Инсулин аспарт следует использовать в соответствии с инструкцией по эксплуатации инсулиновой помпы.

Инсулин аспарт следует вводить путем непрерывной п/к инфузии в область, рекомендованную в инструкции производителя помпы. Места инъекций в пределах одного и того же участка тела нужно регулярно менять, чтобы снизить риск липодистрофии и локализованного амилоидоза кожи (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

В/в. В/в введение может проводиться только под медицинским наблюдением с тщательным контролем уровня глюкозы и калия в крови, чтобы избежать гипогликемии и гипокалиемии (см. «Меры предосторожности»).

Рекомендации по дозировке. Дозировка подбирается индивидуально, в зависимости от способа введения, метаболических потребностей пациента, результатов мониторинга уровня глюкозы в крови и цели гликемического контроля.

Коррекция дозы может потребоваться при переходе с другого инсулина, при изменении физической активности, замене сопутствующих ЛС, изменении режима питания (т.е. содержания макронутриентов или времени приема пищи), изменениях функции почек или печени или во время острого заболевания (см. «Меры предосторожности» и Особые группы пациентов).

При переходе с другого инсулина на инсулин аспарт может потребоваться другая дозировка инсулина аспарт (см. «Меры предосторожности»).

При изменении режима инсулинотерапии следует увеличить частоту контроля уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности»).

Изменение дозировки для лекарственного взаимодействия. Изменение дозировки может потребоваться при одновременном применении инсулина аспарт с некоторыми ЛС (см. «Взаимодействие»).

Гипергликемия или гипогликемия при изменении схемы применения инсулина

Изменения в режиме инсулинотерапии (например, дозировка инсулина, производитель, тип, место инъекции или способ введения) могут влиять на гликемический контроль и предрасполагать к гипогликемии (см. «Меры предосторожности») или гипергликемии. Сообщалось, что повторные инъекции инсулина в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза приводят к гипергликемии. Сообщалось, что внезапное изменение места инъекции (на непораженную область) приводило к гипогликемии (см. «Побочные действия»).

Любые изменения в режиме инсулинотерапии пациента необходимо вносить под тщательным медицинским наблюдением и с более частым контролем уровня глюкозы в крови. Пациентам, которые неоднократно вводили инъекции в области липодистрофии или локализованного кожного амилоидоза, рекомендуется изменить место инъекции на непораженные области и тщательно наблюдать на предмет гипогликемии. Пациентам с диабетом типа 2 может потребоваться коррекция доз сопутствующих противодиабетических препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия является наиболее распространенной побочной реакцией на все инсулины, включая инсулин аспарт. Тяжелая гипогликемия может вызвать судороги, привести к потере сознания, быть опасной для жизни или стать причиной смерти. Гипогликемия может ухудшить способность к концентрации и время реакции; это может подвергнуть риску человека и окружающих в ситуациях, когда эти способности важны (например, вождение автомобиля или управление механизмами).

Гипогликемия может возникнуть внезапно, и симптомы могут различаться у каждого пациента и меняться со временем у одного и того же пациента. Осведомленность о клинических проявлениях гипогликемии может быть менее выраженной среди пациентов с длительным течением диабета, диабетическим заболеванием нервов, пациентов, принимающих лекарства, блокирующие симпатическую нервную систему (например, бета-блокаторы) (см. «Взаимодействие»), или пациентов с рецидивирующей гипогликемией.

Факторы риска гипогликемии

Риск гипогликемии после инъекции связан с продолжительностью действия инсулина и, как правило, наиболее высок, когда сахароснижающий эффект инсулина достигает максимума. Как и в случае со всеми инсулинами, время действия инсулина аспарт по снижению уровня глюкозы может варьировать у разных пациентов или в разное время у одного и того же пациента и зависеть от многих условий, включая область инъекции, а также кровоснабжение и температуру в месте инъекции (см. «Фармакология»). Другие факторы, которые могут увеличить риск гипогликемии, включают изменения в режиме питания (например, содержание макронутриентов или время приема пищи), изменения в уровне физической активности или одновременно принимаемых лекарствах (см. «Взаимодействие»). Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью могут быть подвержены более высокому риску гипогликемии (см. Особые группы пациентов).

Стратегии снижения риска гипогликемии

Пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть обучены распознавать гипогликемию и сдерживать ее развитие. Самостоятельный контроль уровня глюкозы в крови играет важную роль в профилактике и лечении гипогликемии. Рекомендуется увеличить частоту мониторинга уровня глюкозы в крови у пациентов с повышенным риском гипогликемии и пациентов, у которых снижена осведомленность о клинических проявлениях гипогликемии.

Гипогликемия из-за ошибок в лечении

Сообщалось об ошибках при применении инсулиновых препаратов. Чтобы избежать ошибок в приеме ЛС, пациентам ркомендуется проверять этикетку инсулина перед каждой инъекцией.

Реакции гиперчувствительности

Тяжелая, опасная для жизни генерализованная аллергия, включая анафилаксию, может возникнуть при применении инсулинов, включая инсулин аспарт. Если возникают реакции гиперчувствительности, следует прекратить применение инсулина аспарт. Рекомендуется лечение в соответствии со стандартами и наблюдение до тех пор, пока жалобы и симптомы не исчезнут (см. «Побочные действия»). Инсулин аспарт противопоказан пациентам, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности (см. «Противопоказания»).

Гипокалиемия

Все инсулины, включая инсулин аспарт, могут вызывать перемещение калия из внеклеточного пространства во внутриклеточное, что может привести к гипокалиемии. Нелеченая гипокалиемия может вызвать паралич дыхания, желудочковую аритмию и смерть. Следует контролировать уровень калия у пациентов с риском гипокалиемии, если это необходимо (например, у пациентов, принимающих препараты, снижающие уровень калия, или принимающих ЛС, чувствительные к концентрации калия в сыворотке крови).

Задержка жидкости и сердечная недостаточность при одновременном применении агонистов PPAR-гамма

Тиазолидиндионы, являющиеся агонистами рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR) гамма, могут вызывать дозозависимую задержку жидкости, особенно при использовании в сочетании с инсулином. Задержка жидкости может привести к сердечной недостаточности или усугубить ее. Пациентов, получающих инсулин, включая инсулин аспарт, и агонист PPAR-гамма, следует наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности. Если развивается сердечная недостаточность, ее следует лечить в соответствии с действующими стандартами лечения, а также рассмотреть возможность прекращения применения или снижения дозы агониста PPAR-гамма.

Гипергликемия и кетоацидоз из-за неисправности инсулиновой помпы

Неисправность инсулиновой помпы или набора для инфузии инсулина или расщепление инсулина могут быстро привести к гипергликемии и кетоацидозу. Необходимо быстрое выявление и коррекция причины гипергликемии или кетоза. Могут потребоваться временные п/к инъекции инсулина аспарт. Пациенты, использующие непрерывную п/к инфузионную терапию инсулином, должны быть обучены введению инсулина путем инъекции и иметь доступ к альтернативной терапии инсулином в случае неисправности помпы.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Стандартные двухлетние исследования канцерогенности на животных для оценки канцерогенного потенциала инсулина аспарт не проводились. В 52-недельных исследованиях крысам линии Sprague-Dawley вводили инсулин аспарт п/к в дозах 10, 50 и 200 единиц/кг/сут (приблизительно в 2, 8 и 32 раза превышающих п/к дозу 1,0 единицы/кг/сут для человека, из расчета в единицах/площадь поверхности тела соответственно). В дозе 200 единиц/кг/сут инсулин аспарт увеличивал частоту возникновения опухолей молочной железы у самок по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечения. Актуальность этих результатов для человека неизвестна.

Инсулин аспарт не проявил генотоксичности в следующих тестах: Эймса, на прямую генную мутацию клеток лимфомы мыши, хромосомные аберрации лимфоцитов периферической крови человека, микроядерный тест in vivo на мышах и UDS в ex vivo в гепатоцитах печени крыс.

В исследованиях фертильности на самцах и самках крыс при п/к дозах до 200 единиц/кг/сут (примерно в 32 раза больше, чем доза для п/к введения человеку, из расчета в единицах/площадь поверхности тела) не наблюдалось прямого отрицательного воздействия на фертильность самцов и самок или общую репродуктивную способность животных.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность инсулина аспарт для улучшения гликемического контроля были установлены у детей с сахарным диабетом. Использование инсулина аспарт по этому показанию подтверждается данными достаточно доказательного и надежно контролируемого исследования с участием 283 детей с сахарным диабетом типа 1 в возрасте от 6 до 18 лет, а также исследований у взрослых с сахарным диабетом (см. «Побочные действия», «Фармакология» и Клинические исследования).

Пожилые пациенты

Из общего числа пациентов (n=1375), получавших инсулин аспарт в 3 контролируемых клинических исследованиях, 2,6% (n=36) были в возрасте 65 лет и старше. У половины пациентов был диабет типа 1 (18/1285), а у другой половины — диабет типа 2 (18/90). Изменение уровня HbA_1c при применении инсулина аспарт по сравнению с обычным человеческим инсулином не различалось по возрастным группам.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациенты с почечной недостаточностью могут подвергаться повышенному риску гипогликемии, и им может потребоваться более частая коррекция дозы инсулина аспарт и более частый контроль уровня глюкозы в крови (см. «Фармакология»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациенты с печеночной недостаточностью могут подвергаться повышенному риску гипогликемии, и им может потребоваться более частая коррекция дозы инсулина аспарт и более частый контроль уровня глюкозы в крови (см. «Фармакология»).