Действующее вещество

Бикалутамид

Аналоги по АТХ

L02BB03 Бикалутамид

Владелец РУ

Гедеон Рихтер

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

5 лет

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Калумид® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

Дата последней актуализации 22.01.2021

Источники информации

Обобщенные материалы www.rxlist.com, 2020.

Фармакологическая группа

Андрогены, антиандрогены

Фармакология

Механизм действия

Бикалутамид — нестероидный ингибитор андрогеновых рецепторов. Он конкурентно подавляет действие андрогенов, связываясь с цитозольными андрогеновыми рецепторами в ткани-мишени. Известно, что карцинома предстательной железы чувствительна к андрогенам и поддается лечению, которое нейтрализует действие андрогенов и/или устраняет их источник.

При комбинированной терапии бикалутамидом и аналогом ЛГРГ подавление действия сывороточного тестостерона, вызванное аналогом ЛГРГ, не изменяется. В то же время в клинических исследованиях с применением бикалутамида в качестве единственного средства для лечения рака предстательной железы отмечалось повышение уровня тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови.

У пациентов, которые получали бикалутамид в комбинации с аналогом ЛГРГ, после прекращения терапии бикалутамидом из-за прогрессирования распространенного рака предстательной железы, может наблюдаться снижение уровня ПСА и/или клиническое улучшение (феномен отмены антиандрогена).

Фармакокинетика

Абсорбция

Бикалутамид хорошо всасывается после приема внутрь, хотя его абсолютная биодоступность неизвестна. Совместное применение бикалутамида с пищей не оказывает клинически значимого влияния на скорость или степень абсорбции.

Распределение

Бикалутамид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (96%).

Метаболизм/выведение

Бикалутамид подвергается стереоспецифическому метаболизму. Неактивный S-изомер метаболизируется в основном путем глюкуронизации. Активный R-изомер также подвергается глюкуронизации, но преимущественно окисляется до неактивного метаболита с последующей глюкуронизацией. Оба глюкуронида выводятся с мочой и калом. S-энантиомер выводится быстрее R-энантиомера, и доля R-энантиомера в общей Css изомеров в плазме крови составляет около 99%.

Фармакокинетические параметры активного энантиомера бикалутамида у здоровых мужчин и пациентов с раком предстательной железы представлены в таблице 1.

Таблица 1

ПараметрСреднее значениеСтандартное отклонение
Здоровые добровольцы
Кажущийся пероральный клиренс, л/ч0,320,103
Cmax после однократной дозы, мкг/мл0,7680,178
Tmax после однократной дозы, ч31,314,6
T1/2, дни5,82,29
Пациенты с раком предстательной железы (n=40)
Css, мкг/мл8,9393,504

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность бикалутамида у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. В двух исследованиях с участием пациентов, получавших бикалутамид в дозе 50 или 150 мг/сут, не выявлено существенной взаимосвязи между возрастом и уровнем общего бикалутамида или его активного R-энантиомера в равновесном состоянии.

Печеночная недостаточность. Бикалутамид следует применять с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Бикалутамид экстенсивно метаболизируется в печени. Ограниченные данные, полученные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, позволяют предположить задержку экскреции бикалутамида и его дальнейшую кумуляцию. У пациентов с нарушением функции печени при длительной терапии следует периодически тестировать функцию печени (см. «Меры предосторожности»).

Не было отмечено клинически значимых различий в фармакокинетике энантиомеров бикалутамида у пациентов с заболеванием печени от легкой до умеренной степени тяжести по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Однако у пациентов с тяжелым заболеванием печени (n=4) T1/2 R-энантиомера увеличивался примерно на 76% (5,9 и 10,4 дня у здоровых пациентов и пациентов с нарушением функции печени соответственно).

Почечная недостаточность. Нарушение функции почек (измеряемое по Cl креатинина) не оказывало значительного влияния на элиминацию общего бикалутамида или его активного R-энантиомера.

Клинические исследования

Бикалутамид 50 мг/сут в сочетании с аналогом ЛГРГ

В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом исследовании 813 пациентов с ранее нелеченым распространенным раком предстательной железы были рандомизированы в группы, получавшие 50 мг бикалутамида 1 раз в день (404 пациента) или 250 мг флутамида 3 раза в день (409 пациентов), в каждой группе в сочетании с аналогом ЛГРГ (гозерелина ацетат в виде импланта или лейпролида ацетат в виде депо-препарата).

Анализ данных после достижения среднего периода наблюдения в 160 нед показал, что в группе пациентов, получавших бикалутамид + аналог ЛГРГ, было 213 (52,7%), а в группе пациентов, получавших флутамид + аналог ЛГРГ, — 235 (57,5%) смертельных исходов. Не выявлено значительных различий в выживаемости между группами лечения при оценке вероятности смерти с применением модели Каплана-Майера. Коэффициент риска по показателю «время до наступления смерти» (выживаемость) составил 0,87 (95% ДИ: 0,72–1,05).

Также не выявлено значительных различий во времени до объективного прогрессирования опухоли между группами лечения. Объективное прогрессирование опухоли определялось как появление любых метастазов в кости или ухудшение состояния существующих метастазов в кости, выявленного при сканировании костей и связанного с метастатической болезнью (прогрессирование заболевания), или увеличение на 25% и более любых существующих, поддающихся измерению, внескелетных метастазов. Коэффициент риска по показателю «время до прогрессирования» составил 0,93 (95% ДИ: 0,79–1,10).

Качество жизни оценивалось с помощью самостоятельно заполняемых пациентами вопросников, по боли, социальному функционированию, эмоциональному благополучию, жизненному тонусу, ограничению активности, нетрудоспособности с постельным режимом, общему состоянию здоровья, физическим возможностям, общим симптомам и симптомам, связанным с лечением. Оценка качества жизни по анкетам не показала устойчивых значимых различий между двумя группами лечения.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10

Показания к применению

Комбинированное лечение рака предстательной железы.

Противопоказания

Гиперчувствительность (сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу).

Применение при беременности и кормлении грудью

Бикалутамид противопоказан к применению у беременных женщин, т.к. он может нанести вред плоду. Бикалутамид не показан к применению у женщин. Нет данных о применении бикалутамида у беременных женщин. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение бикалутамида беременным крысам во время органогенеза вызывало аномальное развитие репродуктивных органов у плодов мужского пола при экспозиции, примерно в 0,7–2 раза превышающей экспозицию у человека в рекомендованной дозе.

Нет информации, указывающей на присутствие бикалутамида в грудном молоке у женщин, а также о его влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Бикалутамид был обнаружен в молоке у крыс.

Побочные действия

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемая в этих исследованиях, не может напрямую сравниваться с результатами клинических исследований другого ЛС и может не совпадать с частотой нежелательных реакций, наблюдаемых на практике.

Опыт клинических исследований

У пациентов с местнораспространенным раком предстательной железы, получавших бикалутамид в сочетании с аналогом ЛГРГ, наиболее частой побочной реакцией были приливы (53%). В многоцентровом двойном слепом контролируемом клиническом сравнительном исследовании бикалутамида в дозе 50 мг 1 раз в день с флутамидом 250 мг 3 раза в день, каждый в комбинации с аналогом ЛГРГ, наблюдались следующие побочные реакции с частотой 5% или выше вне зависимости от причины их возникновения.

Таблица 2

Частота побочных реакций (≥5% в любой группе лечения) независимо от причинной связи

Система органов, побочная реакцияЧастота побочных реакций по группам лечения, число пациентов (%)
Бикалутамид + аналог ЛГРГ (n=401)Флутамид + аналог ЛГРГ (n=407)
Со стороны организма в целом
Боль (генерализованная)142 (35127 (31)
Боль в спине102 (25)105 (26)
Астения89 (22)87 (21)
Боль в области таза85 (21)70 (17)
Инфекция71 (18)57 (14)
Боль в животе46 (11)46 (11)
Боль в груди34 (8)34 (8)
Головная боль29 (7)27 (7)
Гриппоподобный синдром28 (7)30 (7)
Периферический отек53 (13)42 (10)
Со стороны ССС
Приливы211 (53)217 (53)
Гипертензия34 (8)29 (7)
Со стороны ЖКТ
Запор87 (22)69 (17)
Тошнота62 (15)58 (14)
Диарея49 (12)107 (26)
Увеличение показателей печеночных проб30 (7)46 (11)
Диспепсия30 (7)23 (6)
Метеоризм26 (6)22 (5)
Анорексия25 (6)29 (7)
Рвота24 (6)32 (8)
Со стороны крови и лимфатической системы
Анемия45 (11)53 (13)
Со стороны обмена веществ и питания
Потеря веса30 (7)39 (10)
Гипергликемия26 (6)27 (7)
Повышение уровня ЩФ22 (5)24 (6)
Увеличение веса22 (5)18 (4)
Со стороны скелетно-мышечной системы
Боль в костях37 (9)43 (11)
Миастения27 (7)19 (5)
Артрит21 (5)29 (7)
Патологический перелом17 (4)32 (8)
Со стороны нервной системы
Головокружение41 (10)35 (9)
Парестезия31 (8)40 (10)
Бессонница27 (7)39 (10)
Беспокойство20 (5)9 (2)
Депрессия16 (4)33 (8)
Со стороны органов дыхания
Диспноэ51 (13)32 (8)
Усиление кашля33 (8)24 (6)
Фарингит32 (8)23 (6)
Бронхит24 (6)22 (3)
Пневмония18 (4)19 (5)
Ринит15 (4)22 (5)
Со стороны кожи и подкожной ткани
Сыпь35 (9)30 (7)
Повышенная потливость25 (6)20 (5)
Со стороны мочеполовой системы
Никтурия49 (12)55 (14)
Гематурия48 (12)26 (6)
Инфекция мочевыводящих путей35 (9)36 (9)
Гинекомастия36 (9)30 (7)
Импотенция27 (7)35 (9)
Боль в молочной железе23 (6)15 (4)
Учащенное мочеиспускание23 (6)29 (7)
Задержка мочи20 (5)14 (3)
Нарушение мочеиспускания19 (5)15 (4)
Недержание мочи15 (4)32 (8)

Другие побочные реакции (≥2, но менее 5%), о которых сообщалось в группе лечения бикалутамид + аналог ЛГРГ, перечислены ниже по системам организма и расположены в порядке уменьшения их частоты независимо от причинной связи.

Со стороны организма в целом: новообразование, боль в шее, высокая температура, озноб, сепсис, грыжа, киста.

Со стороны ССС: гипертензия, стенокардия, ХСН, инфаркт миокарда, остановка сердца, коронарная болезнь сердца, синкопе.

Со стороны ЖКТ: мелена, ректальное кровотечение, сухость во рту, дисфагия, желудочно-кишечное расстройство, пародонтальный абсцесс, карцинома ЖКТ.

Со стороны обмена веществ и питания: отек, обезвоживание, подагра, гиперхолестеринемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, судороги в ногах.

Со стороны нервной системы: спутанность сознания, сонливость, снижение либидо, невропатия, нервозность.

Со стороны органов дыхания: заболевание легких, бронхиальная астма, носовое кровотечение, синусит.

Со стороны кожи и подкожной ткани: сухость кожи, алопеция, кожный зуд, опоясывающий лишай, карцинома кожи, кожное заболевание.

Со стороны органов чувств: катаракта.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, недержание мочи, гидронефроз, заболевание мочевыводящих путей.

Отклонения значений лабораторных тестов: повышение уровня АСТ, АЛТ, билирубина, азота мочевины в крови и креатинина; снижение уровня Hb и лейкоцитов (отмечались как у пациентов, получавших бикалутамид + ЛГРГ, так и у получавших флутамид + ЛГРГ).

Постмаркетинговый опыт

При пострегистрационном применении бикалутамида отмечались перечисленные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с действием ЛС.

Респираторные заболевания: интерстициальное заболевание легких (иногда с летальным исходом), включая интерстициальный пневмонит и фиброз легких, чаще всего при применении в дозах более 50 мг.

Со стороны кожи и подкожной ткани: светочувствительность.

Взаимодействие

Клинические исследования не показали взаимодействия бикалутамида и аналогов ЛГРГ (гозерелин или лейпролид). Отсутствуют доказательства того, что бикалутамид индуцирует печеночные ферменты.

Исследования in vitro показали, что R-бикалутамид является ингибитором CYP3A4 с меньшим ингибирующим действием на активность CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Клинические исследования показали, что при одновременном применении бикалутамида средний уровень мидазолама (субстрат CYP3A4) может увеличиваться в 1,5 (для Cmax) и в 1,9 раза (для AUC). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с субстратами CYP3A4.

Исследования связывания с белками in vitro показали, что бикалутамид может вытеснять кумариновые антикоагулянты из участков связывания. У пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты и начавших лечение бикалутамидом, следует тщательно контролировать ПВ и может потребоваться корректировка дозы антикоагулянта.

Передозировка

Симптомы: долгосрочные клинические исследования с применением бикалутамида в дозах до 200 мг/сут показали хорошую переносимость этих доз. Разовая доза бикалутамида, приводящая к развитию симптомов передозировки, считающихся опасными для жизни, не установлена. Специфический антидот отсутствует.

Лечение: должно быть симптоматическим. Для контроля передозировки бикалутамида, если пациент встревожен, можно вызвать рвоту. Следует иметь в виду, что у таких пациентов может быть назначено одновременно несколько ЛС. Применение диализа неэффективно, т.к. бикалутамид в значительной степени связывается с белками плазмы крови и интенсивно метаболизируется. Показан общий поддерживающий уход, включая частый мониторинг показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Способ применения и дозы

Внутрь, в сочетании с аналогом ЛГРГ 1 раз в день (утром или вечером) с едой или без нее. Рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время.

Меры предосторожности

Гепатит

В постмаркетинговый период были сообщения о случаях смерти или госпитализации из-за тяжелого повреждения печени (печеночная недостаточность), ассоциированных с применением бикалутамида. Гепатотоксичность, по данным этих сообщений, обычно возникала в течение первых 3–4 мес лечения. В контролируемых клинических исследованиях случаи развития гепатита или значительного повышения уровня печеночных ферментов, приводившие к отмене ЛС, отмечались примерно у 1% пациентов, получавших бикалутамид. Уровни трансаминаз в сыворотке следует измерять до начала применения бикалутамида, через регулярные промежутки времени в течение первых 4 мес лечения и периодически в дальнейшем. При возникновении клинических симптомов или признаков, указывающих на дисфункцию печени (например, тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия, гриппоподобные симптомы, темная моча, желтуха или болезненность в правом верхнем квадранте), необходимо немедленно проверить уровень трансаминаз, в частности АЛТ в сыворотке крови. Если в какой-либо момент у пациента возникает желтуха или уровень АЛТ в два раза превышает ВГН, применение бикалутамида следует немедленно прекратить и установить тщательное наблюдение за функцией печени.

Пациент должен быть предупрежден о возможности развития гепатита при применении бикалутамида, а также о необходимости регулярного контроля функции печени и информирования врача о признаках и симптомах развития гепатита.

Гинекомастия и боль в молочной железе

В клинических исследованиях с применением бикалутамида в дозе 150 мг в качестве единственного ЛС для лечения рака предстательной железы случаи гинекомастии и боли в молочной железе были зарегистрированы у 38 и 39% пациентов соответственно.

Толерантность к глюкозе

У мужчин, получавших агонисты ЛГРГ, наблюдалось снижение толерантности к глюкозе. Это может проявляться в виде диабета или потери гликемического контроля у людей с предшествующим диабетом. Поэтому у пациентов, получающих бикалутамид в сочетании с агонистами ЛГРГ, следует рассмотреть возможность мониторинга уровня глюкозы в крови.

Лабораторные тесты

Для мониторинга реакции пациента может быть полезна регулярная оценка уровня сывороточного ПСА. Если уровень ПСА повышается во время применения бикалутамида, следует провести клиническую оценку прогрессирования заболевания. Для пациентов, у которых наблюдается объективное прогрессирование заболевания одновременно с повышенным уровнем ПСА, может быть рассмотрен период без применения антиандрогена при продолжении приема аналога ЛГРГ.

Светочувствительность

Пациентов следует информировать, что во время лечения бикалутамидом были зарегистрированы случаи светочувствительности (см. «Побочные действия») и им следует избегать чрезмерного прямого воздействия солнечного света или УФ-излучения. Следует рассмотреть возможность использования солнцезащитного крема.

Контрацепция и фертильность

Антиандрогенная терапия может вызвать морфологические изменения в сперматозоидах. Пациентам-мужчинам, имеющим женщин-партнеров, обладающих репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективную контрацепцию во время применения бикалутамида и в течение 130 дней после получения последней дозы.

Пациента мужского пола следует проинформировать, что применение бикалутамида может привести к ингибированию сперматогенеза и нарушить фертильность. Долгосрочное влияние бикалутамида на мужскую фертильность не изучалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Во время применения бикалутамида сообщалось о случаях развития сонливости (см. «Побочные действия»). Пациентам, у которых наблюдается этот симптом, следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.