Ультракаин^® Д-С (Ultracain D-S)

Содержание

rxlist.com, 2023.

Инъекция комбинации артикаин + эпинефрин для интраоральной подслизистой инфильтрации представляет собой стерильный водный раствор, содержащий артикаина гидрохлорид 4% (40 мг/мл) и битартрат эпинефрина в концентрации эпинефрина 1:200000 или 1:100000.

Артикаина гидрохлорид представляет собой аминоамидный местный анестетик в виде рацемической смеси. Имеет молекулярную массу 320,84.

Артикаина гидрохлорид имеет коэффициент распределения в буфере н-октанол/буферный раствор Сёренсена (рН 7,35) 17 и рКа 7,8.

Битартрат эпинефрина представляет собой сосудосуживающее средство с концентрацией 1:200000 или 1:100000 (в пересчете на нейтральное основание). Имеет молекулярную массу 333,3.

Механизм действия

Артикаин — местный анестетик амидного типа. Местные анестетики блокируют возникновение и проведение нервных импульсов, предположительно, за счет повышения порога электрического возбуждения в нерве, замедления распространения нервного импульса и уменьшения скорости нарастания потенциала действия. В целом прогрессирование анестезии зависит от диаметра, миелинизации и скорости проведения пораженных нервных волокон. Эпинефрин представляет собой сосудосуживающее средство, добавляемое к артикаину для замедления всасывания в общий кровоток и, таким образом, для продления поддержания активной концентрации в тканях.

Фармакодинамика

Клинически порядок прекращения функции нерва следующий: (1) боль; (2) температура; (3) прикосновение; (4) проприоцепция; (5) тонус скелетных мышц. Было установлено, что начало анестезии наступает через 1–9 мин после инъекции комбинации артикаин + эпинефрин. Полная анестезия длится примерно 1 ч при инфильтрационной анастезии и примерно до 2 ч при проводниковой. Введение комбинации артикаин + эпинефрин приводит к увеличению концентрации эпинефрина в плазме в 3–5 раз по сравнению с исходным уровнем; однако у здоровых взрослых это, по-видимому, не связано с заметным повышением АД или ЧСС, за исключением случаев случайной в/с инъекции (см. «Меры предосторожности»).

Фармакокинетика

Всасывание

После стоматологической подслизистой инъекции раствора артикаина, содержащего эпинефрин 1:200000, артикаин достигает C_max в крови примерно через 25 мин после однократной инъекции и через 48 мин после трех доз. Уровни C_max артикаина в плазме, достигаемые после введения доз 68 и 204 мг, составляют 385 и 900 нг/мл соответственно. После интраорального введения дозы, близкой к максимальной (476 мг), артикаин достигает C_max в крови 2037 нг/мл и 2145 нг/мл для раствора артикаина, содержащего эпинефрин 1:100000 и 1:200000 соответственно, примерно через 22 мин после введения дозы.

Распределение

Приблизительно от 60 до 80% артикаина связывается с альбумином сыворотки человека и γ-глобулинами при 37°C in vitro.

Выведение

Метаболизм. Артикаин метаболизируется карбоксиэстеразой плазмы до его основного метаболита, неактивной артикаиновой кислоты. Исследования in vitro показывают, что от 5 до 10% доступного артикаина метаболизируется микросомальными ферментами печени человека P450 до артикаиновой кислоты.

Экскреция. В дозе артикаина 476 мг T_1/2 составил 43,8 и 44,4 мин для раствора артикаина, содержащего эпинефрин 1:100000 и 1:200000 соответственно. Артикаин выводится преимущественно с мочой, при этом 53–57% введенной дозы выводится в течение первых 24 ч после подслизистого введения. Артикаиновая кислота является основным метаболитом в моче. Вторичный метаболит, глюкуронид артикаиновой кислоты, также выводится с мочой. Артикаин составляет лишь 2% от общей дозы, выводимой с мочой.

Клинические исследования

Препарат, содержащий артикаин с эпинефрином 1:100000, изучался в трех рандомизированных двойных слепых исследованиях, контролируемых по действующему веществу, для оценки эффективности артикаина с эпинефрином 1:100000 в качестве стоматологического анестетика. Пациенты в возрасте от 4 до 65 лет прошли простые стоматологические процедуры, такие как однократное неосложненное удаление, профилактические операции, одиночные апикальные резекции и процедуры с одной коронкой, или сложные стоматологические процедуры, такие как множественные удаления, множественные коронки и/или мостовидные протезы, множественные апикальные резекции, альвеолэктомии, мукогингивальные операции и другие хирургические вмешательства на кости. Во время этих стоматологических процедур артикаин с эпинефрином 1:100000 вводили путем интраоральной подслизистой инфильтрации.

Эффективность измерялась сразу после процедуры, когда пациент и исследователь оценивали процедурную боль пациента с использованием 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), в которой нулевой балл означал отсутствие боли, а балл 10 представлял собой самую сильную боль, которую только можно себе представить. Средняя оценка боли по ВАШ у пациента и исследователя составляла 0,3–0,4 см для простых процедур и 0,5–0,6 см для сложных процедур.

Артикаин с эпинефрином 1:100000 также изучался в сравнении с артикаином с эпинефрином 1:200000 в четырех рандомизированных двойных слепых контролируемых по действующему веществу исследованиях. В первых двух исследованиях использовались аппараты для электроодонтодиагностики пульпы зуба (ЭОД) для оценки эффективности (максимальное значение ЭОД в течение 10 мин), начала и продолжительности применения артикаина с эпинефрином 1:100000, по сравнению с артикаином с эпинефрином 1:200000, и раствором артикаина без эпинефрина у здоровых взрослых в возрасте от 18 до 65 лет. Результаты показали, что анестетические характеристики составов 1:100000 и 1:200000 существенно не различались.

В третьем исследовании сравнивали разницу в визуализации операционного поля после введения артикаина с эпинефрином 1:100000 и артикаина с эпинефрином 1:200000 во время двусторонних операций на пародонте верхней челюсти у пациентов в возрасте от 21 до 65 лет. Артикаин с эпинефрином 1:100000 обеспечивал лучшую визуализацию операционного поля и меньшую кровопотерю во время процедур. В четвертом исследовании, предназначенном для оценки и сравнения безопасности для ССС, при применении максимальной дозы каждого препарата не наблюдалось клинически значимых различий между препаратами в значениях АД или ЧСС.

Комбинация артикаин + эпинефрин показана для местной, инфильтрационной или проводниковой анестезии как при простых, так и сложных стоматологических процедурах у взрослых и детей в возрасте 4 лет и старше.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Комбинация артикаин + эпинефрин противопоказана пациентам с повышенной чувствительностью к продуктам, содержащим сульфиты. Продукты, содержащие сульфиты, могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы, а также опасные для жизни или менее тяжелые приступы астмы у некоторых людей с предрасположенностью к ней. Чувствительность к сульфитам чаще наблюдается у астматиков, чем у людей, не страдающих астмой (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Тератогенное действие

Достоверных и строго контролируемых исследований применения артикаина с эпинефрином у беременных женщин не проводилось. Было выявлено, что артикаин и эпинефрин 1:100000 увеличивают смертность плода и изменения скелета у кроликов при введении в дозах, примерно в 4 раза превышающих МРДЧ. Комбинацию артикаин + эпинефрин следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.

В исследованиях эмбриофетальной токсичности на кроликах п/к введение 80 мг/кг (примерно в 4 раза превышающее МРДЧ, исходя из ППТ) вызывало гибель и увеличение изменений скелета плода, но эти действия могут быть связаны с тяжелым токсическим воздействием на материнский организм, включая судороги, наблюдаемые при этой дозе. Напротив, при введении артикаина и эпинефрина 1:100000 п/к в течение органогенеза в дозах до 40 мг/кг у кроликов и 80 мг/кг у крыс (приблизительно в 2 раза превышающих МРДЧ исходя из ППТ) не наблюдалось никакой эмбриофетальной токсичности.

В пре- и постнатальных исследованиях развития п/к введение артикаина в дозе 80 мг/кг (примерно в 2 раза превышающей МРДЧ, исходя из ППТ) беременным крысам на протяжении всего периода беременности и лактации увеличивало число мертворождений и отрицательно влияло на пассивное избегание — меру обучения у потомства. Эта доза также вызывала тяжелое токсическое действие на материнский организм у некоторых животных. Доза 40 мг/кг (приблизительно равна МРДЧ в расчете на 1 мг/м²) не вызывала подобных эффектов. Аналогичное исследование с использованием артикаина с эпинефрином 1:100000, а не только артикаина, вызвало токсическое действие на материнский организм, но не оказало влияния на потомство.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли комбинация артикаин + эпинефрин с грудным молоком женщин. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении комбинации артикаин + эпинефрин кормящим женщинам. При использовании комбинации артикаин + эпинефрин кормящие матери могут сцеживать и утилизировать грудное молоко примерно в течение 4 ч (в зависимости от T_1/2 из плазмы) после инъекции комбинации артикаин + эпинефрин (чтобы свести к минимуму проглатывание ребенком), а затем возобновить грудное вскармливание.

Реакции на артикаин характерны также для препаратов, содержащих другие местные анестетики амидного типа. Побочные реакции этой группы препаратов могут также быть результатом чрезмерного уровня концентрации вещества в плазме (что может быть связано с передозировкой, случайным в/с введением или медленной метаболической деградацией), техники инъекции, объема инъекции или гиперчувствительности, или они могут быть идиосинкразическими.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, наблюдаемую частоту побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой в других клинических исследованиях, и она может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Сведения о следующих побочных реакциях получены в результате клинических испытаний аналогичного препарата, содержащего артикаин и эпинефрин, в США и Великобритании. В таблице 1 показаны побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, в которых 882 пациентам вводился артикаин с эпинефрином 1:100000. В таблице 2 показаны побочные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях, в которых 182 пациентам вводился артикаин с эпинефрином 1:100000, и 179 пациентам вводился артикаин с эпинефрином 1:200000.

Побочные реакции, наблюдаемые как минимум у 1% пациентов.

Таблица 1

Побочные реакции в контролируемых исследованиях, возникающие с частотой ≥1% у пациентов, которым вводили артикаин с эпинефрином 1:100000

Таблица 2

Побочные реакции в контролируемых исследованиях, возникающие с частотой ≥1% у пациентов, которым вводили артикаин с эпинефрином 1:200000 и артикаин с эпинефрином 1:100000

Побочные реакции, наблюдаемые менее чем у 1% пациентов.

Таблица 3

Побочные реакции в контролируемых исследованиях, возникающие с частотой <1%, но считающиеся клинически значимыми

Пострегистрационный опыт применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения артикаина с эпинефрином. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить случайную связь с воздействием действующего вещества.

Сообщалось о стойких парестезиях губ, языка и тканей полости рта при использовании артикаина, с медленным/неполным выздоровлением пациента или его отсутствием. Эти пострегистрационные реакции были зарегистрированы в основном после проводниковой анестезии нижней челюсти и поражения черепного нерва и его ветвей.

Сообщалось о случаях гипестезии (которая обычно является обратимой) при применении артикаина, особенно в детских возрастных группах. В этих возрастных группах длительное онемение может привести к травмам мягких тканей, например губ и языка.

Ишемическое повреждение и некроз были описаны после применения артикаина с эпинефрином и, предположительно, вызваны спазмом сосудов терминальных артериальных ветвей.

Сообщалось о параличе глазных мышц, особенно после задних и верхних альвеолярных инъекций артикаина во время стоматологической анестезии. Симптомы включают диплопию, мидриаз, птоз и затруднение отведения пораженного глаза. Эти симптомы развиваются сразу после инъекции раствора анестетика и сохраняются от одной минуты до нескольких часов, как правило, с полным выздоровлением пациента.

Введение растворов местных анестетиков, содержащих эпинефрин, пациентам, получающим ингибиторы МАО, неселективные бета-адренергические антагонисты или трициклические антидепрессанты, может привести к тяжелой и длительной артериальной гипертензии. Фенотиазины и бутирофеноны могут снижать или нейтрализовывать прессорный эффект эпинефрина. Обычно следует избегать одновременного применения этих препаратов. В ситуациях, когда необходима совместная терапия, требуется тщательное наблюдение за пациентами (см. «Меры предосторожности»). Пациенты, которым назначают местные анестетики, подвергаются повышенному риску развития метгемоглобинемии при сопутствующем применении следующих препаратов, которые могут содержать другие местные анестетики.

Таблица 4

Примеры препаратов, вызывающих метгемоглобинемию

Острые неотложные состояния, вызванные местными анестетиками, обычно связаны с высоким уровнем концентрации местных анестетиков в плазме, возникающим во время терапевтического использования местных анестетиков, или со случайной субарахноидальной инъекцией раствора местного анестетика (см. «Меры предосторожности»).

Первым соображением является профилактика, которую лучше всего осуществлять путем тщательного и постоянного мониторинга сердечно-сосудистых и респираторных показателей, а также состояния сознания пациента после каждой инъекции местного анестетика. При первых признаках изменений следует ввести кислород.

Первый шаг в лечении судорог, а также гиповентиляции состоит в немедленном обеспечении проходимости дыхательных путей и вспомогательной или ИВЛ по мере необходимости. Необходимо оценить полноценность кровообращения. Если судороги сохраняются, несмотря на достаточную респираторную поддержку, показано назначение соответствующей противосудорожной терапии. Лечащий врач должен быть знаком с применением противосудорожных препаратов перед применением местных анестетиков. Поддерживающее лечение недостаточности кровообращения может потребовать в/в введения жидкостей и при необходимости вазопрессоров.

Если не начать немедленное лечение, как судороги, так и сердечно-сосудистая недостаточность могут привести к гипоксии, ацидозу, брадикардии, аритмии и/или остановке сердца. В случае остановки сердца следует провести стандартные меры сердечно-легочной реанимации.

Интерорально.

Дозировка комбинации артикаин + эпинефрин зависит от нескольких факторов, таких как тип и сложность стоматологической процедуры, глубина анестезии, степень мышечной релаксации, возраст, вес и физическое состояние пациента. Во всех случаях рекомендуется вводить минимальную дозу, которая даст желаемый результат.

Случайное в/с введение

Случайное в/с введение комбинации артикаин + эпинефрин может вызвать судороги с последующим поражением ЦНС или сердечно-легочной системы и комой, прогрессирующей в конечном итоге до остановки дыхания. Практикующие стоматологи, использующие местные анестетики, включая комбинацию артикаин + эпинефрин, должны хорошо разбираться в диагностике и лечении неотложных ситуаций, которые могут возникнуть в результате их применения. Реанимационное оборудование, кислород и другие реанимационные препараты должны быть доступны для немедленного использования. Чтобы избежать в/с введения, перед введением комбинации артикаин + эпинефрин следует провести аспирацию. Иглу необходимо перемещать до тех пор, пока аспирация не перестанет вызывать возврат крови.

Однако отсутствие крови в шприце не гарантирует, что в/с введения удалось избежать.

Небольшие дозы местных анестетиков, вводимые при проводниковой анестезии, могут вызывать побочные реакции, подобные системной токсичности, наблюдаемой при случайном в/с введении более высоких доз. Сообщалось о таких реакциях, как спутанность сознания, судороги, угнетение и/или остановка дыхания, а также стимуляция или поражение ССС. Эти реакции могут быть следствием в/а введения местного анестетика с обратным кровотоком в мозг. Пациентов, которым проводится проводниковая анестезия, следует постоянно наблюдать. Реанимационное оборудование и персонал для лечения побочных реакций должны быть доступны немедленно. Не следует превышать рекомендуемые дозировки.

Системная токсичность

Сюда входит токсичность, возникающая в результате случайного в/с введения комбинации артикаин + эпинефрин, а также токсичность, связанная с более высокими системными концентрациями местных анестетиков или эпинефрина. Системная абсорбция местных анестетиков, включая комбинацию артикаин + эпинефрин, может оказывать воздействие на ЦНС и ССС.

При концентрациях в крови, достигаемых терапевтическими дозами комбинации артикаин + эпинефрин, изменения сердечной проводимости, возбудимости, рефрактерности, сократимости и сопротивления периферических сосудов минимальны. Однако токсичные концентрации комбинации артикаин + эпинефрин в крови могут угнетать сердечную проводимость и возбудимость, вызывая AV-блокаду, желудочковые аритмии и остановку сердца, что может привести к летальному исходу. Кроме того, снижается сократимость миокарда и возникает периферическая вазодилатация, что приводит к снижению сердечного выброса и АД. Комбинацию артикаин + эпинефрин следует применять с осторожностью у пациентов с блокадой сердца, а также у пациентов с нарушениями сердечно-сосудистой функции, поскольку им сложнее компенсировать функциональные изменения, связанные с удлинением AV-проводимости, вызванной этими препаратами.

Беспокойство, тревога, шум в ушах, головокружение, помутнение зрения, тремор, депрессия или сонливость могут быть ранними признаками токсического воздействия на ЦНС.

Тщательный постоянный мониторинг жизненно важных функций ССС и дыхательной системы (достаточность вентиляции), а также состояния сознания пациента следует проводить после каждой инъекции комбинации артикаин + эпинефрин. Повторные дозы комбинации артикаин + эпинефрин могут вызвать значительное повышение уровня препарата в крови из-за возможного накопления препарата или его метаболитов. Для снижения риска высокого уровня концентрации вещеста в плазме и серьезных побочных действий следует использовать самую низкую дозу, которая приводит к эффективной анестезии. Толерантность к повышенным уровням в крови зависит от состояния пациента. Реанимационное оборудование, кислород и другие реанимационные препараты должны быть доступны для немедленного использования. Следует соблюдать меры предосторожности при введении эпинефрина.

Ослабленным пациентам, пожилым пациентам, пациентам с острыми заболеваниями и детям следует назначать уменьшенные дозы, соразмерные их возрасту и физическому состоянию. Исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились, поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Сосудосуживающая токсичность

Комбинация артикаин + эпинефрин содержит эпинефрин — сосудосуживающее средство, которое может вызывать местную или системную токсичность, поэтому его следует применять с осторожностью. Местная токсичность может включать ишемическое повреждение или некроз, что может быть связано со спазмом сосудов. Комбинацию артикаин + эпинефрин следует применять с осторожностью у пациентов во время или после применения сильнодействующих средств для общей анестезии, поскольку при таких состояниях могут возникнуть сердечные аритмии. Пациенты с заболеваниями периферических сосудов и гипертензией сосудистого происхождения могут проявлять выраженную сосудосуживающую реакцию.

Перед любой инъекцией необходимо провести аспирацию, чтобы избежать попадания препарата в кровоток.

Метгемоглобинемия

Сообщалось о случаях метгемоглобинемии в связи с применением местных анестетиков. Хотя все пациенты подвержены риску развития метгемоглобинемии, пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, врожденной или идиопатической метгемоглобинемией, сердечными или легочными нарушениями, дети в возрасте до 6 мес и одновременным воздействием метгемоглобин-образователей или их метаболитов более восприимчивы к развитию клинических проявлений метгемоглобинемии. Если у этих пациентов необходимо использовать местные анестетики, то рекомендуется тщательное наблюдение за развитием симптомов и признаков метгемоглобинемии.

Признаки метгемоглобинемии могут возникнуть сразу или проявиться через несколько часов после воздействия и характеризуются цианотичным изменением цвета кожи и/или аномальной окраской крови. Уровни метгемоглобина могут продолжать расти, поэтому необходимо немедленное лечение, чтобы предотвратить более серьезные побочные действия со стороны ЦНС и ССС, включая судороги, кому, аритмии и летальный исход. Следует прекратить использование комбинации артикаин + эпинефрин и любых других метгемоглобин-образователей. Пациенты могут реагировать на поддерживающую терапию, например кислородную, а также гидратацию в зависимости от тяжести признаков и симптомов. Более тяжелая клиническая картина может потребовать лечения метиленовым синим, обменного переливания крови или гипербарической оксигенации.

Анафилаксия и аллергоподобные реакции

Комбинация артикаин + эпинефрин содержит метабисульфит натрия, сульфит, который может вызывать аллергоподобные реакции, включая анафилактические симптомы, а также опасные для жизни или менее тяжелые приступы астмы у некоторых людей с предрасположенностью к ней. Общая распространенность чувствительности к сульфитам среди населения неизвестна. Чувствительность к сульфитам чаще наблюдается у астматиков, чем у людей, не страдающих астмой.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Исследования по оценке канцерогенного потенциала артикаина на животных не проводились. Пять стандартных тестов на мутагенность, включая три теста in vitro (тест Эймса для животных, не относящихся к млекопитающим, тест на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка для млекопитающих и тест на мутацию гена млекопитающих с артикаином) и два микроядерных теста на мышах in vivo (один с артикаином и эпинефрином 1:100000 и один только с артикаином), не выявили мутагенных эффектов.

Никакого влияния на мужскую или женскую фертильность у крыс не наблюдалось при применении артикаина и эпинефрина 1:100000 п/к в дозах до 80 мг/кг/день (примерно в 2 раза больше МРДЧ в зависимости от площади поверхности тела).

Особые группы населения

Дети. Безопасность и эффективность комбинации артикаин + эпинефрин у детей в возрасте до 4 лет не установлены.

Безопасность и эффективность комбинации артикаин + эпинефрин для местной (инфильтрационной или проводниковой) анестезии как при простых, так и сложных стоматологических процедурах была установлена у детей в возрасте от 4 до 16 лет. Дозировку у детей следует корректировать в соответствии с возрастом, массой тела и физическим состоянием.

Пожилые пациенты. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между использованием комбинации у пожилых и более молодых пациентов не наблюдалось, а по сообщению об опыте клинического применения не было выявлено различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Почечная и печеночная недостаточность. Никаких исследований с применением артикаина 4% и эпинефрина 1:200000 для инъекций или артикаина 4% и эпинефрина в 1:100000 для инъекций не проводилось у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью (см. «Меры предосторожности»).