Зипрекса^® Зидис^® (Zyprexa^® Zydis^®)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Желтое кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, молекулярная масса составляет 312,44.

Механизм действия

Механизм действия оланзапина до конца невыяснен, однако его эффективность при шизофрении может быть опосредована блокадой дофаминовых и 5-HT₂-рецепторов.

Фармакодинамика

Оланзапин обладает высокой аффинностью к 5HT_2A/2C- и 5HT₆-серотониновым (Ki = 4, 11 и 5 нМ соответственно), D_1–4-дофаминовым (Ki = 11–31 нМ), H₁-гистаминовым (Ki = 7 нМ) и α₁-адренергическим (Ki = 19 нМ) рецепторам. В меньшей степени оланзапин является антагонистом 5HT₃-серотониновых (Ki = 57 нМ) и M_1–5-мускариновых (Ki = 73, 96, 132, 32 и 48 нМ соответственно) рецепторов. Оланзапин обладает низкой аффинностью к ГАМК_A, бензодиазепиновым и β-адренорецепторам (Ki >10 мкМ).

Фармакокинетика

Пероральное введение, монотерапия

Оланзапин хорошо всасывается, T_max составляет примерно 6 ч после перорального приема. Подвергается значительному пресистемному метаболизму, при этом примерно 40% дозы метаболизируется до попадания в системный кровоток. Пища не влияет на скорость или степень всасывания оланзапина. Фармакокинетические исследования показали биоэквивалентность лекарственных форм оланзапина в виде таблеток и таблеток, распадающихся при пероральном введении.

Оланзапин демонстрирует линейную кинетику во всем диапазоне клинических доз. T_1/2 составляет от 21 до 54 ч (среднее значение 30 ч), а кажущийся плазменный клиренс колеблется от 12 до 47 л/ч (среднее значение 25 л/ч).

При введении оланзапина 1 раз в день C_ss устанавливается примерно через 1 нед и примерно вдвое превышает концентрацию после однократной дозы. Концентрация в плазме, T_1/2 и клиренс оланзапина могут варьировать в зависимости от статуса курения, пола и возраста.

Оланзапин широко распределяется в организме, V_d составляет примерно 1000 л. Связывание с белками плазмы, в первую очередь с альбумином и α₁-кислым гликопротеином, в диапазоне концентраций от 7 до 1100 нг/мл составляет 93%.

Метаболизм и выведение. Прямая глюкуронизация и окисление, опосредованное цитохромом CYP450, являются основными путями метаболизма оланзапина. Исследования in vitro показывают, что в окислении оланзапина участвуют CYP1A2 и CYP2D6, а также флавинсодержащая монооксигеназная система. Окисление, опосредованное CYP2D6, по-видимому, является второстепенным метаболическим путем in vivo, поскольку клиренс оланзапина не снижается у субъектов с дефицитом этого изофермента. После однократного перорального приема ¹⁴C-меченного оланзапина 7% дозы обнаруживалось в моче в неизмененном виде, что свидетельствует о высокой степени метаболизма оланзапина. Приблизительно 57 и 30% общей дозы обнаруживалось в моче и кале соответственно. После многократного дозирования основными циркулирующими метаболитами были 10-N-глюкуронид (44%) и 4-N-десметилоланзапин (31%), оба метаболита не обладают фармакологической активностью при концентрациях, которые создаются в терапевтическом диапазоне доз оланзапина.

Внутримышечное введение

При в/м введении оланзапин быстро всасывается, T_max составляет от 15 до 45 мин. По данным фармакокинетического исследования с участием здоровых добровольцев, при в/м введении оланзапина в дозе 5 мг C_max в плазме крови в среднем примерно в 5 раз выше, чем при пероральном применении в той же дозе. AUC, полученные после в/м введения и перорального применения, аналогичны. T_1/2, наблюдаемый после в/м введения, аналогичен таковому после перорального приема. Фармакокинетика линейна во всем диапазоне клинических доз. Метаболические профили после в/м введения качественно аналогичны таковым после перорального введения.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Поскольку оланзапин перед экскрецией в значительной степени подвергается метаболизму и только 7% выводится в неизмененном виде, почечная дисфункция сама по себе вряд ли окажет серьезное влияние на фармакокинетику оланзапина. Фармакокинетические характеристики оланзапина были сходными у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что указывает на то, что корректировка дозы в зависимости от степени почечной недостаточности не требуется. Кроме того, оланзапин не удаляется диализом. Влияние нарушения функции почек на выведение метаболитов не изучалось.

Печеночная недостаточность. Хотя можно ожидать, что нарушение функции печени приведет к снижению клиренса оланзапина, исследование, проведенное с участием пациентов (n=6) с клинически значимым циррозом (классы А и В по шкале Чайлд-Пью), не выявило значительного влияния нарушения функции печени на фармакокинетику оланзапина.

Пожилой возраст. В исследовании с участием 24 здоровых добровольцев средний T_1/2 оланзапина был примерно в 1,5 раза больше у пожилых людей (≥65 лет), чем у лиц в возрсте <65 лет. Следует соблюдать осторожность при дозировании пожилым людям, особенно при наличии других дополнительных факторов, которые могут влиять на метаболизм и/или фармакодинамический ответ.

Пол. Клиренс оланзапина у женщин примерно на 30% ниже, чем у мужчин. Однако не выявлено выраженных различий между мужчинами и женщинами в эффективности или побочных эффектах. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Курение. Клиренс оланзапина у курящих примерно на 40% выше, чем у некурящих, хотя корректировка дозы обычно не рекомендуется.

Раса. Исследования in vivo показали аналогичное воздействие оланзапина на представителей азиатской и европеоидной расы, особенно после нормализации различий в массе тела. Поэтому не рекомендуется изменять дозу в зависимости от расы.

Комбинированные эффекты. Совместное воздействие возраста, курения и пола могут привести к существенным фармакокинетическим различиям в популяциях. Например, клиренс у молодых курящих мужчин может быть в 3 раза выше, чем у пожилых некурящих женщин. При комбинации факторов, которые могут привести к более медленному метаболизму оланзапина, может потребоваться корректировка дозы.

Подростки (от 13 до 17 лет). В клинических исследованиях большинство подростков были некурящими, и у этой популяции была более низкая средняя масса тела, что приводило к более высокому среднему воздействию оланзапина по сравнению со взрослыми.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности при пероральном применении были проведены на мышах и крысах. Оланзапин давали мышам в двух 78-недельных исследованиях в дозах 3, 10, 30/20 мг/кг/сут (эквивалентно 0,8–5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела) и 0,25, 2, 8 мг/кг/сут (эквивалентно 0,06–2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Крысам вводили в течение 2 лет в дозах 0,25, 1, 2,5 и 4 мг/кг/сут (самцы) и 0,25, 1, 4 и 8 мг/кг/сут (самки) (эквивалентно 0,13–2 и 0,13–4 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Частота развития гемангиом и гемангиосарком печени была значительно увеличена в первом исследовании на мышах-самках при дозе, эквивалентной 2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела. Частота развития этих опухолей не увеличивалась в другом исследовании на мышах-самках, которым вводили дозу, эквивалентную 2–5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела; в этом исследовании была высокая частота ранней смертности у мышей-самцов в дозовой группе 30/20 мг/кг/сут. Частота развития аденомы и аденокарциномы молочных желез была значительно выше у мышей-самок, получавших дозы ≥2 мг/кг/сут, и у крыс-самок, получавших дозы ≥4 мг/кг/сут (эквивалентно 0,5 и 2 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Было показано, что нейролептики длительно повышают уровень пролактина у грызунов. Уровень сывороточного пролактина не измерялся во время исследований канцерогенности оланзапина, однако измерения во время исследований субхронической токсичности показали, что оланзапин повышал уровни пролактина в сыворотке крови до 4 раз у крыс при тех же дозах, которые использовались в исследовании канцерогенности. Увеличение новообразований молочных желез, обнаруженное у грызунов после длительного введения других нейролептиков, считается опосредованным пролактином.

Не выявлено доказательств генотоксического потенциала оланзапина в тесте Эймса, микроядерном тесте in vivo на мышах, тесте на хромосомные аберрации в клетках яичников китайского хомячка, тесте индукции внепланового синтеза ДНК в гепатоцитах крыс, тесте индукции прямой мутации в клетках лимфомы мыши и в тесте сестринского хроматидного обмена in vivo в костном мозге китайских хомячков.

В исследовании фертильности и репродуктивной способности оланзапина при пероральном введении у крыс способность к спариванию у самцов снижалась при дозе 22,4 мг/кг/сут, а фертильность самок снижалась при дозе 3 мг/кг/сут (эквивалентно 11 и 1,5 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела соответственно). Прекращение введения оланзапина восстановило способность самцов к спариванию. У самок крыс прекоитальный период увеличивался, а индекс спаривания снижался при дозе 5 мг/кг/сут (2,5 суточной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела). Диэструс увеличивался, а эструс задерживался при дозе 1,1 мг/кг/сут (0,6 суточной МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела), следовательно, оланзапин может вызвать задержку овуляции.

Клинические исследования

Шизофрения

Взрослые. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении шизофрении была установлена в двух краткосрочных (6 нед) контролируемых исследованиях с участием взрослых госпитализированных пациентов, которые соответствовали критериям справочника DSM III-R для шизофрении. В одном из этих двух исследований для сравнительного лечения участвовала группа пациентов, получавших монотерапию галоперидолом, однако в этом исследовании не сравнивались оланзапин и галоперидол в полном диапазоне клинически значимых доз. В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в т.ч. краткая психиатрическая рейтинговая шкала (BPRS) — многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Группировка психозов по BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезной для оценки больных шизофренией с активным психозом. Второй традиционный инструмент для оценки, Clinical Global Impression (CGI), отражает впечатление опытного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента. Кроме того, использовались две недавно разработанные шкалы, к ним относятся шкала положительных и отрицательных симптомов из 30 параметров (PANSS), в которую включены 18 параметров шкалы BPRS и шкала оценки негативных симптомов (SANS). Приведенные ниже результаты исследований сфокусированы на следующих исходах: общий балл по PANSS и/или BPRS, кластер психозов по BPRS, отрицательная подшкала PANSS или SANS и тяжесть заболевания по CGI.

1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=149) с применением 2 фиксированных доз оланзапина 1 и 10 мг/сут (в режиме 1 раз в день) оланзапин в дозе 10 мг/сут (но не 1 мг/сут) превосходил плацебо в оценках по общему баллу PANSS (в т.ч. по извлеченым из BPRS параметрам), по кластеру психозов BPRS, по отрицательной подшкале PANSS и по степени тяжести по CGI.

2. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=253) с применением 3 фиксированных диапазонов доз оланзапина (5±2,5), (10±2,5) и (15±2,5) мг/сут в режиме 1 раз в сутки результаты, полученные в двух группах с наивысшими дозами оланзапина (фактические средние дозы 12 и 16 мг/сут соответственно), превосходили плацебо в оценках по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и степени тяжести по CGI, а в группе с самой высокой дозой оланзапина — по SANS. Не выявлено явного преимущества в результатах в группе получавших высокую дозу по сравнению с группой получавших среднюю дозу.

3. В долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты (n=326), которые преимущественно соответствовали критериям шизофрении по DSM-IV и оставались в стабильном состоянии, получая оланзапин в течение открытого лечения в течение не менее 8 нед, были рандомизированы для продолжения применения их текущих доз оланзапина (от 10 до 20 мг/сут) или плацебо. Период последующего наблюдения на предмет развития рецидива, определяемого как увеличение положительных симптомов по BPRS или госпитализация, был запланирован на 12 мес, однако исследование было прекращено досрочно из-за большего количества рецидивов у получающих плацебо по сравнению с получающими оланзапин, и оланзапин превзошел плацебо по времени до рецидива, что являлось основным исходом для этого исследования. Таким образом, оланзапин был более эффективным, чем плацебо, в поддержании эффекта у пациентов, стабилизированных в течение приблизительно 8 нед с последующим наблюдением в период до 8 мес.

Изучение популяционных подмножеств (раса и пол) не выявило каких-либо различий в ответе в этих подгруппах.

Подростки. Эффективность перорального применения оланзапина при кратковременном лечении шизофрении у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) была установлена в ходе 6-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием стационарных и амбулаторных пациентов с шизофренией (n=107), которые отвечали диагностическим критериям DSM-IV-TR и перечню признаков аффективных нарушений и шизофрении для детей (K-SADS-PL). Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки психиатрических признаков и симптомов в этом исследовании, была краткая психиатрическая рейтинговая шкала для детей (BPRS-C). В этом исследовании с гибким подбором доз оланзапин в дозах от 2,5 до 20 мг/сут (средняя модальная доза 12,5 мг/сут, средняя доза 11,1 мг/сут) был более эффективным, чем плацебо, при лечении подростков с диагнозом шизофрения, что подтверждается статистически значительно бóльшим средним снижением общего балла по BPRS-C для пациентов в группе лечения оланзапином, чем в группе плацебо. Отсутствуют доказательства необходимости поддерживающей терапии у подростков после кратковременного лечения оланзапином. На основании данных, полученных у взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров оланзапина у взрослых и подростков, обычно рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение, но с минимальной дозой, необходимой для поддержания ремиссии. Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определять необходимость поддерживающего лечения.

Биполярное расстройство I типа (маниакальные или смешанные эпизоды)

Взрослые, монотерапия. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 2 краткосрочных (одно 3-недельное и одно 4-недельное) плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. В эти исследования были включены пациенты с психотическими особенностями или без них, а также с быстрой цикличностью или без нее. Основным рейтинговым инструментом, использованным для оценки маниакальных симптомов в этих исследованиях, была шкала оценки мании Янга (Y-MRS), состоящая из 11 параметров, которая традиционно используется для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, речь, повышенные активность, сексуальный интерес, расстройство языка/мышления, содержание мыслей, внешний вид и адекватность самооценки) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл). Первичным результатом в этих испытаниях было изменение общего балла по Y-MRS в сравнении с исходным уровнем. Результаты исследований приведены ниже.

1. В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=67) с применением оланзапина в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, оланзапин превосходил плацебо по снижению общего балла Y-MRS. В идентично спланированном исследовании, проведенном одновременно с первым, оланзапин продемонстрировал аналогичную разницу в лечении, но, возможно, из-за размера выборки и вариабельности исследовательских центров не было показано, что он превосходит плацебо по данному исходу.

2. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=115), с применением оланзапина в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 15 мг/сут, оланзапин превосходил плацебо по снижению общего балла Y-MRS.

3. В другом исследовании пациенты (n=361), отвечающие критериям DSM-IV для маниакального или смешанного эпизода биполярного расстройства I типа, которые в начальной фазе открытого исследования в течение примерно 2 нед в среднем ответили на применение оланзапина в дозе 5–20 мг/сут, были рандомизированы либо для продолжения приема оланзапина в той же дозе (n=225), либо плацебо (n=136) с целью наблюдения за наступлением рецидива заболевания. В ходе двойного слепого исследования примерно 50% пациентов, получавших оланзапин, прекратили его прием к 59-му дню и примерно 50% пациентов из группы плацебо прекратили его прием к 23-му дню. Ответ на лечение в начальной фазе определялся снижением общего балла по Y-MRS до ≤12 и по HAM-D 21 до ≤8. Рецидив во время двойной слепой фазы определялся как увеличение общего балла по Y-MRS или HAM-D 21 до ≥15 или госпитализация по поводу мании или депрессии. В рандомизированной фазе время до наступления рецидива у пациентов, продолжавших получать оланзапин, было значительно больше.

Взрослые, дополнение к терапии литием или вальпроатом. Эффективность перорального применения оланзапина в сочетании с литием или вальпроатами в лечении маниакальных или смешанных эпизодов была установлена в 2 контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными или смешанными эпизодами. В эти исследования были включены пациенты с психотическими симптомами или без них, а также с быстрой цикличностью или без нее. Результаты исследований приведены ниже.

1. В одном 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 175 амбулаторных пациентов, получавших терапию литием или вальпроатом, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами (балл по Y-MRS ≥16), были рандомизированы в группы для получения оланзапина или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Оланзапин (в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, в сочетании с литием или вальпроатом (в терапевтическом диапазоне 0,6–1,2 мг-экв/л или 50–125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат в монотерапии по снижению общего балла по Y-MRS.

2. Во втором 6-недельном плацебо-контролируемом комбинированном исследовании 169 амбулаторных пациентов, получавших терапию литием или вальпроатом, с неадекватно контролируемыми маниакальными или смешанными симптомами (балл по Y-MRS ≥16), были рандомизированы в группы для получения оланзапина или плацебо в сочетании с их исходной терапией. Оланзапин (в диапазоне доз 5–20 мг/сут 1 раз в день, начиная с 10 мг/сут, в сочетании с литием или вальпроатом (в терапевтическом диапазоне 0,6–1,2 мг-экв/л или 50–125 мкг/мл соответственно) превосходил литий или вальпроат в монотерапии по снижению общего балла по Y-MRS.

Подростки, кратковременная монотерапия. Эффективность перорального применения оланзапина в лечении острых маниакальных или смешанных эпизодов у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) была установлена в ходе 3-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования с участием госпитализированных и амбулаторных пациентов, соответствующих диагностическим критериям для маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа (с психотическими особенностями или без них) в соответствии с DSM-IV-TR (n=161). Диагноз был подтвержден оценкой по шкале K-SADS-PL. Основным рейтинговым инструментом, использовавшимся для оценки маниакальных симптомов в этом исследовании, была общая оценка по шкале подростковой юношеской мании (Y-MRS). В этом исследовании с гибким подбором доз оланзапин в дозах 2,5–20 мг/сут (средняя модальная доза 10,7 мг/сут, средняя доза 8,9 мг/сут) был более эффективным, чем плацебо, при лечении подростков с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа, что подтверждается статистически значимо бóльшим средним снижением общего балла по Y-MRS для пациентов в группе лечения оланзапином, чем в группе плацебо. Отсутствуют доказательства необходимости поддерживающей терапии у подростков после кратковременного лечения оланзапином. На основании данных, полученных у взрослых, а также сравнения фармакокинетических параметров оланзапина у взрослых и подростков, обычно рекомендуется, чтобы пациенты продолжали лечение, но с минимальной дозой, необходимой для поддержания ремиссии. Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определять необходимость поддерживающего лечения.

Возбуждение, связанное с шизофренией и манией при биполярном расстройстве

Эффективность в/м введения оланзапина при возбуждении была установлена в 3 краткосрочных (24 ч) плацебо-контролируемых исследованиях с участием ажитированных взрослых госпитализированных пациентов из двух диагностических групп — шизофрения и биполярное расстройство I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Каждое исследование включало одну группу с препаратом сравнения в виде инъекции галоперидола (шизофрения) либо лоразепама (мания при биполярном расстройстве I типа). Пациенты, включенные в исследования, оценивались исследователями как имеющие клинические признаки возбуждения, подходящие для лечения путем в/м введения и демонстрирующие уровень возбуждения, который соответствовал или превышал пороговый балл ≥14 по 5 параметрам шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS Excited Component) (плохой контроль импульсов, напряжение, враждебность, нежелание сотрудничать и возбуждение). В этих исследованиях средний исходный балл по PANSS Excited Component составлял 18,4 с оценками от 13 до 32 (максимальный балл 35), что свидетельствует о преимущественно умеренном уровне возбуждения. Первичным показателем эффективности, использовавшимся для оценки признаков и симптомов возбуждения в этих исследованиях, было изменение по сравнению с исходным уровнем по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции. Пациенты могли получить до 3 инъекций в течение 24-часового периода в/м применения, однако вторая инъекция вводилась не ранее чем через 2 ч, необходимых для первичной оценки эффективности. Результаты исследований приведены ниже.

1. В плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствующих критериям DSM-IV для шизофрении (n=270), оценивали 4 фиксированных дозы оланзапина 2,5, 5, 7,5 и 10 мг в/м. Все дозы статистически превосходили плацебо по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции. Однако эффект был сильнее и устойчивее для трех самых высоких доз. Не наблюдалось значительных попарных различий при сравнении доз 7,5 и 10 мг с дозой 5 мг.

2. Во втором плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для шизофрении (n=311), оценивали фиксированную дозу в/м оланзапина 10 мг. Оланзапин, вводимый в/м, статистически превосходил плацебо при оценке по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции.

3. В плацебо-контролируемом исследовании с участием ажитированных госпитализированных пациентов, соответствовавших критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа и демонстрировавших острый маниакальный или смешанный эпизод с психотическими признаками или без них (n=201), оценивали фиксированную дозу оланзапина 10 мг в/м. Оланзапин, вводимый в/м, статистически превосходил плацебо при оценке по шкале PANSS Excited Component через 2 ч после инъекции.

Изучение популяционных подмножеств (раса и пол) не выявило каких-либо различий в ответе в этих подгруппах.

Перорально

Шизофрения; биполярное расстройство I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) (в монотерапии или дополнительно к литийсодержащим ЛС или вальпроатам); депрессивные эпизоды, связанные с биполярным расстройством I типа (только в комбинации с флуоксетином); устойчивая к лечению депрессия (большое депрессивное расстройство у пациентов, которые не реагируют на два отдельных антидепрессанта в адекватной дозе и продолжительности в текущем эпизоде) у взрослых пациентов (только в комбинации с флуоксетином).

В/м

Острое возбуждение, связанное с шизофренией и манией при биполярном расстройстве.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность.

У новорожденных, матери которых получали нейролептики, включая оланзапин в III триместре беременности, возможен риск развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов, включая возбуждение, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторный дистресс и нарушение питания. Эти симптомы могут различаться по степени тяжести. Необходимо наблюдать за состоянием новорожденных на предмет развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов и при их появлении проводить соответствующее симптоматическое лечение. Некоторые новорожденные выздоравливали в течение нескольких часов или дней без специального лечения, другим потребовалась длительная госпитализация.

Данные опубликованных эпидемиологических исследований беременных женщин, подвергшихся воздействию оланзапина, не установили связанный с ним риск серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. Существуют риски для матери, связанные с нелеченой шизофренией или биполярным расстройством I типа, а также с воздействием нейролептиков, включая оланзапин, во время беременности.

Оланзапин не обладал тератогенным действием при пероральном введении беременным крысам и кроликам в дозах, эквивалентных 9 и 30 суточным МРДЧ в расчете на площадь поверхности тела, но при этих дозах наблюдалась некоторая эмбриотоксичность.

При нелеченной шизофрении или биполярном расстройстве I типа у матери повышен риск рецидива, госпитализации и самоубийства. Шизофрения и биполярное расстройство I типа связаны с увеличением неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды. Неизвестно, является ли это прямым результатом болезни или других сопутствующих факторов.

Оланзапин присутствует в материнском молоке. Имеются сообщения о чрезмерном седативном действии, раздражительности, вялом сосании новорожденных и экстрапирамидных симптомах (тремор и аномальные мышечные движения) у младенцев, получивших оланзапин через грудное молоко. Отсутствуют данные о влиянии оланзапина на выработку молока.

Необходимо учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в оланзапине и любые потенциальные побочные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следует контролировать состояние младенца на предмет избыточного седативного эффекта, раздражительности, вялого сосания и развития экстрапирамидных симптомов (тремор и аномальные движения мышц).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдаемой в других клинических исследованиях, и не может отражать или предсказывать реакции, наблюдаемые на практике.

Клинические исследования у взрослых

Приведенные ниже данные получены из информационной базы данных клинических исследований оланзапина с общим участием 10504 взрослых пациентов и продолжительностью воздействия примерно 4765 пациенто-лет плюс 722 пациентов, у которых оланзапин применяли в виде в/м инъекций. Эта база данных включает:

- 2500 пациентов с шизофренией и болезнью Альцгеймера, которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением многократных доз оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 1122 пациенто-лет по состоянию на 14 февраля 1995 г.;

- 182 пациента с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 66 пациенто-лет;

- 191 пациента с различными психическими симптомами, связанными с болезнью Альцгеймера, принимавшего участие в исследовании с пероральным применением оланзапина и общей впродолжительностью воздействия приблизительно 29 пациенто-лет;

- 5788 дополнительных пациентов из 88 клинических исследований с пероральным применением оланзапина по состоянию на 31 декабря 2001 г.;

- 1843 дополнительных пациента из 41 клинического исследования оланзапина по состоянию на 31 октября 2011 г.;

- 722 пациента с возбуждением, связанным с шизофренией, биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или деменцией, которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с применением оланзапина в виде в/м инъекций.

Также представлена ​​информация из базы данных дорегистрационных 6-недельных клинических исследований оланзапина в сочетании с литием или вальпроатом, включающей 224 пациента, которые участвовали в исследованиях биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) с приблизительной общей продолжительностью воздействия 22 пациенто-года.

Условия и продолжительность применения оланзапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований, участие стационарных и амбулаторных пациентов, исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы, а также краткосрочное или долгосрочное воздействие. Побочные реакции оценивались путем сбора данных о нежелательных явлениях, на основе результатов физикального обследования, измерения показателей жизненно важных функций, веса, лабораторных анализов, ЭКГ, рентгеновских снимков грудной клетки и офтальмологических обследований.

Некоторые данные, приведенные ниже, касающиеся объективных или числовых параметров безопасности, а именно дозозависимых побочных реакций, изменений показателей жизненно важных функций, увеличения веса, лабораторных изменений и изменений ЭКГ, взяты из исследований у пациентов с шизофренией и не дублировались для биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или возбуждения. Однако в общем эта информация также применима и к биполярному расстройству I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), и возбуждению.

Данные о побочных реакциях во время воздействия были получены в виде спонтанных сообщений и зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно обеспечить обоснованную оценку доли людей, испытывающих побочные реакции, без предварительной группировки подобных типов реакций в меньшее количество стандартизованных категорий. В приведенных ниже таблицах для классификации побочных реакций использовалась терминология словарей MedDRA и COSTART.

Приведенная частота побочных реакций указывает долю пациентов, которые хотя бы раз испытали возникшую в связи с лечением данную побочную реакцию. Реакция считалась вызванной лечением, если она возникла впервые или усилилась во время лечения после исходной оценки. Не включены реакции, выраженные в терминах, которые были настолько общими, что являлись неинформативными. Реакции, перечисленные в других разделах описания, могут отсутствовать среди перечисленнных ниже. Важно подчеркнуть, что, хотя эти побочные реакции возникали во время применения оланзапина, они не обязательно были вызваны им. Данные в нижеприведенных таблицах не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики, когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех, которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту нельзя сравнивать с полученной в результате других клинических исследований, отличавшихся методами лечения, способом применения и участвующими исследователями. Тем не менее приведенные цифры предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада ЛС и немедикаментозных факторов в частоту побочных реакций в исследуемой популяции.

Частота побочных реакций, наблюдавшихся в краткосрочных плацебо-контролируемых и комбинированных исследованиях. Данные получены в результате дорегистрационных исследований перорального применения оланзапина у пациентов с шизофренией, биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), различными психическими симптомами, связанными с болезнью Альцгеймера и в/м применения оланзапина у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа.

Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. При шизофрении в целом не было различий в частоте прекращения приема оланзапина из-за побочных реакций (5% для оланзапина по сравнению с 6% для плацебо). Однако прекращение приема из-за повышения уровня АЛТ считалось связанным с оланзапином (2% для оланзапина по сравнению с 0% для плацебо). При биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в монотерапии в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (2% для оланзапина по сравнению с 2% для плацебо). У пациентов с возбуждением также в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (0,4% для в/м оланзапина по сравнению с 0% для плацебо).

Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных комбинировнных исследованиях. При применении оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату в исследовании у пациентов, которые уже получали литий или вальпроат в качестве монотерапии при биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 11% для сочетания перорального оланзапина с литием или вальпроатом по сравнению с 2% у пациентов, которые продолжали монотерапию литием или вальпроатом. Причинами прекращения совместного приема оланзапина и лития или вальпроата, которое произошло более чем у 1 пациента, были сонливость (3%), увеличение веса (1%) и периферический отек (1%).

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции, связанные с пероральным применением оланзапина (частота ≥5%) и не отмечавшиеся с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше, чем для плацебо), приведены в таблицах 1 и 2.

Таблица 1

Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 6-недельных исследованиях, у пациентов с шизофренией

¹ Расстройство личности в словаре COSTART означает неагрессивное неприемлемое поведение.

Таблица 2

Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 3- и 4-недельных исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды)

Оланзапин в/м. В ходе плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований наблюдалась 1 побочная реакция (сонливость) с частотой 5% или выше при в/м применении оланзапина, которая не отмечалась с той же частотой у пациентов, получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше, чем для плацебо). Частота развития сонливости в течение 24-часового периода в/м применения у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярной манией I типа, составила 6% для в/м инъекций оланзапина и 3% для плацебо.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших оланзапин перорально в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 3 указана округленная до целого числа частота побочных реакций, возникших после начала лечения у ≥2% пациентов, получавших оланзапин (доза ≥2,5 мг/сут), и чаще, чем в группе плацебо, в ранней фазе плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 3

Побочные реакции, возникшие после начала лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина

Дозозависимость побочных реакций. Различия в дозовых группах наблюдались для таких побочных реакций, как повышенная утомляемость, головокружение, увеличение веса и повышение уровня пролактина. В одноцентровом 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозами при сравнении пероральных доз 10 (n=199), 20 (n=200) и 40 (n=200) мг/сут оланзапина у взрослых пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством частота развития повышенной утомляемости значительно различалась в группах с дозами 10 и 40 и 20 и 40 мг/сут (10 мг/сут — 1,5%; 20 мг/сут — 2,1%и 40 мг/сут — 6,6%). Частота случаев головокружения (10 мг/сут — 2,6%; 20 мг/сут — 1,6% и 40 мг/сут — 6,6%) наблюдалась со значительными различиями в дозовых группах 20 и 40 мг/сут. Также были отмечены различия в дозовых группах для реакций увеличения веса и повышения уровня пролактина (см. «Меры предосторожности»).

В таблице 4 соотносится дозозависимость других побочных реакций, полученная на основе данных исследования шизофрении с фиксированными диапазонами доз перорального оланзапина. Указана доля пациентов с побочными реакциями, возникшими с начала лечения в трех группах фиксированных доз и группе плацебо. Данные были проанализированы с использованием теста Кокрана-Армитиджа, за исключением группы плацебо, и в таблицу включены только те побочные реакции, для которых была установлена связь с назначением оланзапина.

Таблица 4

Доля пациентов в исследовании шизофрении, имевших побочные реакции, возникшие с начала лечения, в трех дозовых группах и группе плацебо

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных исследованиях с применением перорального оланзапина в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наиболее часто отмечались в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), получавших оланзапин в сочетании с литием или вальпроатом (частота ≥5% и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо).

Таблица 5

Частые побочные реакции, возникшие у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) после начала лечения в 6-недельном исследовании с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату

Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших в краткосрочных исследованиях оланзапин перорально в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 6 указана округленная до целого числа частота побочных реакций, возникавших в ранней фазе плацебо-контролируемых исследований после начала лечения у ≥2% пациентов, получавших оланзапин (дозы ≥5 мг/сут) в сочетании с литием или вальпроатом, и чаще, чем при применении только лития или вальпроата.

Таблица 6

Частота побочных реакций в ранней фазе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату

¹ Только для женщин (оланзапин, n=128; плацебо, n= 51).

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% при в/м введении оланзапина у пациентов в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 7 указана округленная до целого числа частота побочных реакций, возникавших после начала лечения у ≥1% пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа, получавших в/м оланзапин (диапазон доз 2,5–10 мг/инъекция), и чаще, чем в группе плацебо, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.

Таблица 7

Частота побочных реакций после начала лечения в краткосрочных (24 ч) плацебо-контролируемых клинических исследованиях в/м введения оланзапина пациентам с возбуждением, связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа

Экстрапирамидные симптомы

В таблице 8 представлены данные по экстрапирамидным симптомам, возникавшим после начала лечения в ранней фазе 6-недельного контролируемого клинического исследования, по сравнению с этими показателями, полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией, полученные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал.

Таблица 8

Экстрапирамидные симптомы после начала лечения, оцененные с помощью рейтинговых шкал в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз по применению перорального оланзапина при шизофрении

¹ Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.

² Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.

В таблице 9 представлены данные по экстрапирамидным симптомам, возникавшим после начала лечения в ранней фазе того же 6-недельного контролируемого клинического исследования, по сравнению с этими показателями, полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией, полученные в результате спонтанных сообщений.

Таблица 9

Экстрапирамидные симптомы после начала лечения, оцененные по частоте побочных реакций в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз перорального оланзапина при шизофрении

¹ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: дистония, генерализованный спазм, ригидность шеи, окулогирный криз, опистотонус, кривошея.

² Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: акинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, экстрапирамидный синдром, гипертония, гипокинезия, маскоподобное лицо, тремор.

³ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: акатизия, гиперкинезия.

⁴ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.

⁵ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.

В таблице 10 представлены данные по экстрапирамидным симптомам, возникавшим после начала лечения у пациентов-подростков с экстрапирамидными симптомами, оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях во время интенсивной терапии (диапазон доз от 2,5 до 20 мг/сут).

Таблица 10

Экстрапирамидные симптомы после начала лечения, оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина при шизофрении и биполярном расстройстве I типа у подростков

¹ Классификация симптомов проведена на основе стандартных запросов в терминах MedDRA, версия 12.0.

В таблице 11 представлены данные по экстрапирамидным симптомам, возникавшим во время контролируемого клинического исследования при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо при возбуждении, оцененные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал. Пациенты в каждой дозовой группе могли получить до 3 инъекций во время исследований. Обследование пациентов проводилось в течение 24 ч после в/м введения начальной дозы оланзапина.

Таблица 11

Экстрапирамидные симптомы после начала лечения, оцененные с помощью рейтинговых шкал в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией

¹ Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.

² Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.

В таблице 12 представлены данные по экстрапирамидным симптомам, возникавшим в том же контролируемом клиническом исследовании, оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо у пациентов при возбуждении, связанном с шизофренией.

Таблица 12

Экстрапирамидные симптомы после начала лечения, оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией

¹ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: дистония, генерализованный спазм, ригидность шеи, окулогирный криз, опистотонус, кривошея.

² Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: акинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, экстрапирамидный синдром, гипертония, гипокинезия, маскоподобное лицо, тремор.

³ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: акатизия, гиперкинезия.

⁴ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.

⁵ Случаи, оцененные в следующих терминах словаря COSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.

Дистония, класс-специфический эффект

Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузию языка. Хотя эти симптомы могут возникать и при низких дозах, их частота и тяжесть выше у наиболее активных нейролептиков первого поколения и при более высоких их дозах. В целом повышенный риск развития острой дистонии может наблюдаться у мужчин, в т.ч. более молодых, получающих нейролептики, однако о случаях дистонии при применении оланзапина сообщалось нечасто (<1%).

Другие побочные реакции

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при пероральном применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин перорально (в многократных дозах ≥1 мг/сут) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции, которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания, реакции с неустановленной причинно-следственной связью, неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми, а также те, которые имели частоту, равную или меньшую, чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100–1/1000); редко (менее чем у 1/1000 пациентов).

Со стороны организма в целом: нечасто — озноб, отек лица, реакция светочувствительности, суицидальная попытка¹; редко — озноб и жар, похмельный эффект, внезапная смерть¹.

Со стороны ССС: нечасто — нарушение мозгового кровообращения, расширение сосудов.

Со стороны ЖКТ: нечасто — вздутие живота, тошнота и рвота, отек языка; редко — илеус, кишечная непроходимость, жировые отложения в печени.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — повышение уровня ЩФ; нечасто — билирубинемия, гипопротеинемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: редко — остеопороз.

Со стороны нервной системы: нечасто — атаксия, дизартрия, снижение либидо, ступор; редко — кома.

Со стороны органов дыхания: нечасто — носовое кровотечение; редко — отек легких.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — алопеция.

Со стороны органов чувств: нечасто — нарушение аккомодации, сухость глаз; редко — мидриаз.

Со стороны мочеполовой системы: нечасто — аменорея², боль в молочной железе, уменьшение менструаций, импотенция², увеличение менструаций², меноррагия², метроррагия², полиурия², учащенное мочеиспускание, задержка мочи, позывы к мочеиспусканию, нарушение мочеиспускания.

¹ Эти термины обозначают серьезные побочные эффекты, но не подпадают под определение побочной реакции на ЛС. Они включены в перечень из-за серьезности их последствий.

² С поправкой на пол.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при в/м применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин в виде в/м инъекций (≥1 доза, ≥2,5 мг/инъекция) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции, которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания, реакции с неустановленной причинно-следственной связью, неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми, а также те, которые имели частоту, равную или меньшую, чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100–1/1000).

Со стороны организма в целом: часто — боль в месте инъекции.

Со стороны ССС: нечасто — обморок.

Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — повышение уровня КФК.

Клинические исследования с участием пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет)

Часто наблюдавшиеся побочные реакции в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с пероральным применением оланзапина. Побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов подросткового возраста, получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг), с частотой ≥5% и как минимум в 2 раза чаще, чем в группе плацебо, перечислены в таблице 13.

Таблица 13

Побочные реакции, наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥5% у подростков (13–17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды)

¹ Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.

² Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота.

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших пероральный оланзапин, в краткосрочных (3–6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. Побочные реакции у пациентов подросткового возраста, получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг), возникавшие с частотой ≥2% и чаще, чем в группе плацебо, перечислены в таблице 14.

Таблица 14

Побочные реакции, наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥2% (общая частота по данным краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований) у подростков (13–17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды)

¹ Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.

² Термины АЛТ, АСТ и печеночные ферменты объединены в группу ферменты печени.

³ Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: инфекция нижних дыхательных путей, инфекция дыхательных путей, вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция верхних дыхательных путей, вирусная инфекция верхних дыхательных путей.

Показатели жизненно важных функций и результаты лабораторных исследований

Изменения показателей жизненно важных функций

В клинических исследованиях пероральное применение оланзапина ассоциировалось с развитием ортостатической гипотензии и тахикардии. В/м введение оланзапина было связано с развитием брадикардии, гипотонии и тахикардии (см. «Меры предосторожности»).

Изменения результатов лабораторных исследований

Монотерапия оланзапином у взрослых. Дорегистрационный опыт исследований выявил связь между применением оланзапина и бессимптомным повышением уровня АЛТ, АСТ и ГГТ. Среди 2400 взрослых пациентов с исходным уровнем АЛТ ≤90 МЕ/л, числящихся в базе данных дорегистрационных исследований, частота повышения уровня АЛТ до >200 МЕ/л составила 2% (50 из 2381). Ни у одного из этих пациентов не было желтухи или других симптомов, связанных с нарушением функции печени, и у большинства из них наблюдались временные изменения, которые имели тенденцию к нормализации при продолжении лечения оланзапином. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у взрослых клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 5% (77 из 1426) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 1% (10 из 1187) пациентов, получавших плацебо. Повышение уровня АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 2% (29 из 1438) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 0,3% (4 из 1196) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни у одного пациента с повышенными значениями АЛТ не было желтухи, печеночной недостаточности или лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая. По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов, получавших пероральный оланзапин, высокие уровни ГГТ были зарегистрированы у ≥1% (88 из 5245) пациентов. Следует проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов с признаками и симптомами печеночной недостаточности, ранее существовавшими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печени, а также у пациентов, получающих потенциально гепатотоксичные ЛС.

Применение оланзапина также было связано с увеличением уровня сывороточного пролактина (см. «Меры предосторожности»), бессимптомным повышением количества эозинофилов у 0,3% пациентов и увеличением уровня КФК.

По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов, получавших пероральный оланзапин, повышенный уровень мочевой кислоты был зарегистрирован у ≥3% (171 из 4641) пациентов.

Монотерапия оланзапином у подростков. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием подростков с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в лабораторных анализах наблюдалась бóльшая частота следующих изменений, связанных с лечением, по сравнению с плацебо: повышенные уровни АЛТ (≥3×ВГН у пациентов с АЛТ на исходном уровне <3×ВГН) (12 против 2%) и АСТ (28 против 4%), низкий общий уровень билирубина (22 против 7%), повышенные уровни ГГТ (10 против 1%) и пролактина (47 против 7%). В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 12% (22 из 192) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 2% (2 из 109) пациентов, получавших плацебо. Повышение АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 4% (8 из 192) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 1% (1 из 109) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились при последнем наблюдении у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни один из пациентов-подростков с повышенным уровнем АЛТ не страдал желтухой, печеночной недостаточностью и не имел лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая.

Изменения ЭКГ

В объединенных исследованиях у взрослых и подростков не было выявлено значительных различий между оланзапином и плацебо в доле пациентов с потенциально важными изменениями параметров ЭКГ, включая QT, QTc (с поправкой на Fridericia) и интервал PR. Применение оланзапина было связано со средним увеличением ЧСС по сравнению с плацебо (у взрослых +2,4 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо, у подростков +6,3 уд./мин против −5,1 уд./мин в группе плацебо). Это увеличение ЧСС может быть связано со способностью оланзапина вызывать ортостатические изменения (см. «Меры предосторожности»).

Пострегистрационный опыт

Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в период применения оланзапина после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, трудно надежно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием оланзапина. Побочные реакции, о которых сообщалось с момента появления на рынке, и которые по времени (но не обязательно по причине) связаны с применением оланзапина, включают аллергические реакции (например, анафилактоидная реакция, ангионевротический отек, зуд или крапивница), холестатическое или смешанное поражение печени, диабетическую кому, диабетический кетоацидоз, реакцию отмены (повышенное потоотделение, тошнота или рвота), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), гепатит, желтуху, нейтропению, панкреатит, приапизм, сыпь, синдром беспокойных ног, рабдомиолиз, заикание и венозные тромбоэмболические осложнения (включая ТЭЛА и ТГВ). Сообщалось о случайных уровнях Хс ≥240 мг/дл и триглицеридов ≥1000 мг/дл.

Отсутствуют данные систематических исследований по оценке взаимодействия оланзапина и других ЛС.

Влияние других ЛС на оланзапин

Диазепам. Совместное применение диазепама и оланзапина усиливало ортостатическую гипотензию, наблюдаемую при применении оланзапина.

Циметидин и антациды. Разовые дозы циметидина (800 мг) или антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияли на пероральную биодоступность оланзапина.

Индукторы CYP1A2. Карбамазепин (200 мг 2 раза в день) вызывает повышение клиренса оланзапина примерно на 50%. Это увеличение, вероятно, связано с тем, что карбамазепин является сильным индуктором CYP1A2. Более высокие суточные дозы карбамазепина могут вызвать еще большее увеличение клиренса оланзапина.

Алкоголь. Этанол (однократно 45 мг/70 кг) не влиял на фармакокинетику оланзапина. Совместное применение алкоголя (т.е. этанола) усиливает ортостатическую гипотензию, наблюдаемую при применении оланзапина.

Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин, ингибитор CYP1A2, при одновременном применении снижает клиренс оланзапина. Это приводит к среднему увеличению C_max оланзапина на 54% у некурящих женщин и 77% у курящих мужчин. Среднее увеличение AUC оланзапина составляет 52 и 108% соответственно. Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы оланзапина у пациентов, одновременно получающих флувоксамин.

Ингибиторы CYP2D6. Совместное применение флуоксетина (разовая доза 60 мг или суточная доза 60 мг в течение 8 дней) вызывает небольшое увеличение C_max (в среднем 16%) и снижение клиренса (в среднем 16%) оланзапина. Степень этого воздействия незначительна по сравнению с общей вариабельностью у людей, поэтому изменение дозы оланзапина обычно не рекомендуется.

Варфарин. Одновременное применение варфарина (разовая доза 20 мг) не влияло на фармакокинетику оланзапина.

Индукторы CYP1A2 или глюкуронилтрансферазы. Омепразол и рифампицин могут вызвать повышение клиренса оланзапина.

Активированный уголь. Введение активированного угля (1 г) снижает C_max и AUC перорального оланзапина примерно на 60%. Поскольку пиковые уровни оланзапина обычно достигаются не ранее чем через 6 ч после приема, активированный уголь может быть полезным средством при передозировке оланзапина.

Влияние оланзапина на другие ЛС

ЛС, действующие на ЦНС. Учитывая преимущественное действие оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при его применении в сочетании с другими ЛС центрального действия, в т.ч. алкоголем.

Антигипертензивные ЛС. Оланзапин, из-за его способности вызывать гипотензию, может усиливать действие некоторых антигипертензивных ЛС при совместном применении.

Леводопа и агонисты дофамина. Оланзапин может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина.

Лоразепам (в/м). В/м введение лоразепама (2 мг) через 1 ч после в/м применения оланзапина (5 мг) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику оланзапина, неконъюгированного лоразепама или общего лоразепама. Однако при совместном применении наблюдалось повышение сонливости, присущей каждому из этих ЛС в монотераппии (см. «Меры предосторожности»).

Литийсодержащие ЛС. Многократные дозы оланзапина (10 мг в течение 8 дней) не влияли на кинетику лития. Поэтому одновременное введение оланзапина не требует корректировки дозы лития.

Вальпроаты. Применение оланзапина (10 мг в день в течение 2 нед) не влияло на C_ss вальпроата в плазме, поэтому одновременное введение оланзапина не требует корректировки дозы вальпроата.

Влияние оланзапина на ферменты, метаболизирующие ЛС. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что оланзапин обладает невысокой способностью ингибировать CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A. Поэтому маловероятны клинически важные взаимодействия оланазапина и ЛС, метаболизирующихся с участием этих ферментов.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапина не влияли на фармакокинетику имипрамина или его активного метаболита дезипрамина при совместном применении.

Варфарин. Разовые дозы оланзапина не влияли на фармакокинетику варфарина.

Диазепам. Оланзапин не влиял на фармакокинетику диазепама или его активного метаболита N-десметилдиазепама. Однако одновременный прием диазепама с оланзапином усиливал ортостатическую гипотензию, наблюдаемую при приеме любого из этих ЛС отдельно.

Алкоголь. Многократные дозы оланзапина не влияли на кинетику этанола.

Бипериден. Многократные дозы оланзапина не влияли на кинетику биперидена.

Теофиллин. Многократные дозы оланзапина не влияли на фармакокинетику теофиллина или его метаболитов.

Злоупотребление и лекарственная зависимость

В проспективных исследованиях по оценке злоупотребления и потенциала зависимости показано, что оланзапин оказывает острое депрессивное воздействие на ЦНС, но обладает небольшим или не обладает потенциалом злоупотребления или физической зависимости у крыс при пероральном введении в дозе, превышающей МРДЧ (20 мг) до 15 раз, и у макак-резус при пероральном введении в дозе, превышающей МРДЧ до 8 раз в пересчете на площадь поверхности тела.

Оланзапин систематически не изучался у людей на способность вызывать злоупотребление, толерантность или физическую зависимость. Поэтому пациенты должны быть тщательно обследованы на предмет наличия в анамнезе злоупотребления ЛС, и имеющих такой анамнез пациентов следует внимательно наблюдать на предмет признаков неправильного использования или злоупотребления оланзапином (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском наркотиков).

Симптомы: в дорегистрационных исследованиях с участием более 3100 пациентов и/или здоровых добровольцев случайная или преднамеренная острая передозировка оланзапина выявлена у 67 пациентов. У пациента, который получил наибольшее установленное количество оланзапина (300 мг), единственными симптомами, о которых сообщалось, были сонливость и невнятная речь. У ограниченного числа пациентов, которые наблюдались в стационарных условиях, включая пациента, получившего оланзапин в дозе 300 мг, не наблюдалось нежелательных изменений в результатах лабораторных анализов или на ЭКГ. После передозировки показатели жизненно важных функций обычно были в пределах нормы.

В пострегистрационных отчетах симптомы передозировки оланзапина при монотерапии отмечались в большинстве случаев. Симптомы с частотой ≥10% включали возбуждение/агрессивность, дизартрию, тахикардию, различные экстрапирамидные симптомы и снижение уровня сознания от седативного действия до комы. Среди менее частых симптомов, о которых сообщалось, были следующие потенциально серьезные с медицинской точки зрения реакции, такие как аспирация, остановка сердца и дыхания, сердечная аритмия (наджелудочковая тахикардия и синусовая пауза со спонтанным возобновлением нормального ритма у одного пациента), делирий, предположительный злокачественный нейролептический синдром, угнетение или остановка дыхания, судороги, гипертензия и гипотензия. Сообщалось о летальных исходах в связи с передозировкой оланзапина.

Лечение: при острой передозировке необходимо обеспечить и поддерживать проходимость дыхательных путей и адекватную оксигенацию и вентиляцию, в т.ч. с помощью интубации. Рекомендуется промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и введение активированного угля вместе со слабительным ЛС. Введение активированного угля (1 г) снижает C_max и AUC оланзапина примерно на 60%. Поскольку C_max оланзапина обычно достигается не ранее чем через 6 ч после приема, активированный уголь может быть полезным средством лечения передозировки оланзапина.

Возможность обтурации, развития судорог или дистонической реакции головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации при индукции рвоты. Необходимо немедленно обеспечить мониторинг сердечно-сосудистой системы, который должен включать постоянный контроль ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Специфического антидота оланзапина не существует. Поэтому следует провести соответствующие поддерживающие меры. Гипотонию и сердечно-сосудистую недостаточность следует лечить в/в введением жидкости и/или применением симпатомиметических ЛС (нельзя применять адреналин, дофамин или другие симпатомиметики с бета-агонистической активностью, т.к. бета-стимуляция может усугубить гипотензию на фоне альфа-блокады, вызванной оланзапином). Тщательное медицинское наблюдение и контроль состояния пациента необходимо проводить до его выздоровления.

Внутрь, в/в, режим дозирования зависит от показания, вида терапии и возраста пациента.

Повышенный риск смерти

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие нейролептики, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ семнадцати плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), в основном с участием пациентов, принимавших атипичные нейролептики, выявил риск смерти у них в 1,6–1,7 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо. В ходе типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, принимавших ЛС, составлял около 4,5% по сравнению примерно с 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство из них имели сердечно-сосудистый (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) либо инфекционный (например, пневмония) характер. Наблюдательные исследования показывают, что применение нейролептиков, как обычных, так и атипичных, может увеличить смертность. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт

Цереброваскулярные нежелательные явления (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, были зарегистрированы в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших оланзапин, была значительно более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Суицид

Возможность попытки суицида присуща шизофрении и биполярному расстройству I типа, и медикаментозная терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами из группы высокого риска. Для снижения риска передозировки рецепты на оланзапин должны выписываться с минимально необходимым количеством таблеток, и необходимо надлежащее ведение пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Имеются сообщения о потенциально смертельном симптоматическом комплексе, называемом иногда ЗНС, ассоциированным с применением нейролептиков, включая оланзапин. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или АД, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом затруднена. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клинические проявления включают как серьезное заболевание (в т.ч. пневмония, системная инфекция), так и нелеченные или неадекватно леченные экстрапирамидные признаки и симптомы. Другие важные соображения для дифференциальной диагностики включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.

Ведение ЗНС должно включать немедленное прекращение приема нейролептиков и других ЛС, не являющихся необходимыми для сопутствующей терапии, интенсивное симптоматическое лечение и врачебное наблюдение и лечение любых сопутствующих серьезных медицинских проблем, для которых доступны специальные методы лечения. Нет единого мнения о конкретных режимах фармакологического лечения ЗНС. Если пациенту требуется лечение нейролептиками после разрешения ЗНС, возможность возобновления медикаментозной терапии требует тщательного рассмотрения. Состояние пациента следует тщательно контролировать, т.к. сообщалось о рецидивах ЗНС.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)

Сообщалось о случаях развития DRESS-синдрома при применении оланзапина. DRESS-синдром может проявляться кожной реакцией (например, сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилией, лихорадкой и/или лимфаденопатией с системными осложнениями, такими как гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и/или перикардит. DRESS-синдром иногда бывает фатальным. При подозрениии на DRESS-синдром необходимо прекратить применение оланзапина.

Метаболические нарушения

Применение атипичных нейролептиков ассоциируется с метаболическими нарушениями, включая гипергликемию, дислипидемию и увеличение веса. Эти нарушения могут привести к развитию повышенного риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Специфический метаболический профиль оланзапина рассматривается ниже.

Гипергликемия и сахарный диабет

Необходимо учитывать риски и преимущества при назначении оланзапина пациентам с установленным диагнозом сахарный диабет или с пограничным повышенным уровнем глюкозы в крови (100–126 мг/дл натощак, 140–200 мг/дл не натощак). Пациенты, принимающие оланзапин, должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения контроля глюкозы. У пациентов, начинающих лечение оланзапином, необходимо определять уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Любой пациент, получающий атипичные нейролептики, должен находиться под наблюдением на предмет развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время лечения атипичными нейролептиками развиваются симптомы гипергликемии, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешилась после прекращения приема нейролептика, однако у других пациентов требовалось продолжение противодиабетической терапии, несмотря на отмену нейролептика.

Гипергликемия, в некоторых случаях сильная и связанная с развитием кетоацидоза или гиперосмолярной комой или смертью, отмечалась у пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая оланзапин. Оценка взаимосвязи между применением атипичных нейролептиков и отклонениями уровня глюкозы от нормы осложняется возможностью повышенного фонового риска наличия сахарного диабета у больных шизофренией и ростом заболеваемости сахарным диабетом среди населения в целом. Эпидемиологические исследования дают основания предположить повышенный риск возникновения побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Хотя оценки относительного риска противоречивы, связь между применением атипичных нейролептиков и повышением уровня глюкозы, по-видимому, существует, и оланзапин, вероятно, в большей степени ассоциируется с развитием этого риска, чем некоторые другие атипичные нейролептики.

В I фазе клинических исследований CATIE у пациентов, получавших оланзапин (медиана воздействия 9,2 мес), наблюдалось умеренное повышение уровня глюкозы в крови. Увеличение уровня глюкозы в сыворотке (образцы натощак и не натощак) от исходного уровня до среднего значения двух самых высоких значений концентрации в сыворотке составило 15 мг/дл. В исследовании с участием здоровых добровольцев у субъектов, получавших оланзапин (n=22) в течение 3 нед, среднее повышение уровня глюкозы в крови натощак по сравнению с исходным уровнем составило 2,3 мг/дл. У субъектов, получавших плацебо (n=19), этот показатель составил 0,34 мг/дл.

Монотерапия оланзапином у взрослых. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии у взрослых со средней продолжительностью лечения около 3 нед применение оланзапина ассоциировалось с высоким средним изменением уровня глюкозы натощак по сравнению с плацебо (2,76 по сравнению с 0,17 мг/дл). Разница в среднем изменении между оланзапином и плацебо была больше у пациентов с признаками нарушения регуляции глюкозы на исходном уровне (пациенты с диагнозом «сахарный диабет» или связанными с ними побочными реакциями, пациенты, получавшие антидиабетические ЛС, пациенты с исходным случайным уровнем глюкозы ≥200 мг/дл и/или базовым уровнем глюкозы натощак ≥126 мг/дл). Пациенты, получавшие оланзапин, имели большее среднее увеличение уровня HbA1_c от исходного в 0,04% (средняя экспозиция 21 день) по сравнению со средним снижением HbA1_c в 0,06% у субъектов, получавших плацебо (средняя экспозиция 17 дней).

В 8 плацебо-контролируемых исследованиях (средняя продолжительность лечения 4–5 нед) 6,1% пациентов, получавших оланзапин (n=855), имели глюкозурию, возникавшую после начала лечения, по сравнению с 2,8% среди субъектов, получавших плацебо (n=599).

Среднее изменение уровня глюкозы натощак у пациентов, получавших оланзапин как минимум 48 нед, составило 4,2 мг/дл (n=487). У пациентов, завершивших 9–12 мес терапии оланзапином, среднее изменение уровня глюкозы натощак и не натощак продолжало увеличиваться с течением времени.

Монотерапия оланзапином у подростков. Безопасность и эффективность применения оланзапина у пациентов в возрасте до 13 лет не установлены. В 3 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков, включая пациентов с шизофренией (6 нед) или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) (3 нед), применение оланзапина ассоциировалось с более высоким средним изменением уровня глюкозы натощак от исходного по сравнению с плацебо (2,68 по сравнению с −2,59 мг/дл). Среднее изменение уровня глюкозы натощак у подростков, получавших оланзапин как минимум 24 нед, составило 3,1 мг/дл (n=121).

Дислипидемия

Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались при применении оланзапина. Рекомендуется клинический мониторинг, включая исходную и периодически в последующем оценку уровня липидов у пациентов, применяющих оланзапин.

Клинически значимое, а иногда и очень высокое (>500 мг/дл) повышение уровня триглицеридов наблюдалось при применении оланзапина. Умеренное среднее увеличение общего Хс также наблюдалось при применении оланзапина.

Монотерапия оланзапином у взрослых. В 5 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином с продолжительностью лечения до 12 нед у пациентов, получавших оланзапин, отмечалось повышение по сравнению с исходным уровнем среднего общего Хс натощак, Хс-ЛПНП и триглицеридов на 5,3, 3 и 20,8 мг/дл соответственно по сравнению со снижением среднего общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов на 6,1, 4,3 и 10,7 мг/дл у пациентов, получавших плацебо. Не наблюдалось клинически значимых различий уровня Хс-ЛПВП натощак у пациентов, получавших оланзапин и плацебо. Среднее увеличение уровня липидов натощак (общий Хс, Хс-ЛПНП и триглицериды) было выше у пациентов без признаков нарушения регуляции липидов на исходном уровне по сравнению с пациентами, имеющими диагноз «дислипидемия» или связанные с ним побочные реакции, получающими гиполипидемические ЛС, или с высоким исходным уровнем липидов.

В долгосрочных исследованиях (как минимум 48 нед) у пациентов наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем среднего общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов на 5,6, 2,5 и 18,7 мг/дл соответственно и снижение уровня Хс-ЛПВП натощак на 0,16 мг/дл. У пациентов, завершивших 12-месячный курс терапии, средний уровень общего Хс натощак не увеличился впоследствии после приблизительно 4–6 мес. Доля пациентов, у которых наблюдались изменения (хотя бы один раз) общего Хс, Хс-ЛПНП или триглицеридов от нормального или пограничного уровня до высокого, или Хс-ЛПВП от нормального или пограничного уровня до низкого, была выше в долгосрочных исследованиях (как минимум 48 нед) по сравнению с краткосрочными.

В I фазе клинических исследований CATIE при медианной экспозиции 9,2 мес среднее увеличение уровня триглицеридов у пациентов, принимавших оланзапин, составило 40,5 мг/дл. Среднее увеличение уровня общего Хс в I фазе исследований CATIE составляло 9,4 мг/дл.

Монотерапия оланзапином у подростков. Безопасность и эффективность оланзапина у пациентов в возрасте до 13 лет не установлены. В 3 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков, в т.ч. с шизофренией (6 нед) или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) (3 нед), у пациентов, получавших оланзапин, наблюдалось повышение среднего уровня общего Хс натощак, Хс-ЛПНП и триглицеридов от исходного на 12,9, 6,5 и 28,4 мг/дл соответственно по сравнению с группой плацебо, в которой повышение среднего уровня общего Хс натощак и Хс-ЛПНП составило 1,3 и 1 мг/дл, а снижение уровня триглицеридов 1,1 мг/дл. Не наблюдалось клинически значимых различий в уровне Хс-ЛПВП натощак у подростков, получавших оланзапин или плацебо.

В долгосрочных исследованиях (как минимум 24 нед) у подростков наблюдалось повышение по сравнению с исходным уровнем средних значений общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов натощак на 5,5, 5,4 и 20,5 мг/дл соответственно и снижение среднего значения Хс-ЛПВП натощак на 4,5 мг/дл.

Увеличение массы тела

До начала применения оланзапина следует учитывать возможные последствия увеличения веса. Пациенты, получающие оланзапин, должны регулярно контролировать массу тела.

Монотерапия оланзапином у взрослых. В 13 плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином со средней продолжительностью применения 6 нед средний прирост массы тела у пациентов, получавших оланзапин, составил 2,6 кг по сравнению со средней потерей веса 0,3 кг у пациентов, получавших плацебо. При средней экспозиции 8 нед у 22,2% пациентов, получавших оланзапин, прибавление в весе составило как минимум 7% по сравнению с 3% у пациентов, получавших плацебо, а при средней экспозиции 12 нед 4,2% пациентов, получавших оланзапин, прибавили в весе не менее 15% от исходного значения по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось во всех категориях ИМТ. Отмена оланзапина из-за прибавления веса отмечалась у 0,2% пациентов, получавших оланзапин, и у 0% пациентов, получавших плацебо.

В долгосрочных исследованиях (как минимум 48 нед) средняя прибавление в весе составило 5,6 кг (медианная экспозиция 573 дня, n=2021). Доля пациентов, прибавивших не менее 7, 15 или 25% от исходного веса при длительном воздействии, составила 64, 32 и 12% соответственно. Отмена оланзапина из-за увеличения веса произошла у 0,4% пациентов, получавших оланзапин, после как минимум 48 нед применения.

Наблюдались различия в дозовых группах в отношении прибавления в весе. В одном 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными пероральными дозами 10 (n=199), 20 (n=200) и 40 (n=200) мг/сут оланзапина у взрослых пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством наблюдалось среднее изменение относительно исходного уровня в 1,9 кг (доза 10 мг/сут), 2,3 кг (доза 20 мг/сут) и 3 кг (доза 40 мг/сут) со значительными различиями между дозами 10 и 40 мг/сут.

Монотерапия оланзапином у подростков. Безопасность и эффективность применения оланзапина у пациентов в возрасте до 13 лет не установлены. Среднее увеличение массы тела у подростков было больше, чем у взрослых. В 4 плацебо-контролируемых исследованиях прекращение приема оланзапина из-за увеличения веса произошло у 1% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 0% пациентов, получавших плацебо.

В долгосрочных исследованиях (не менее 24 нед) среднее прибавление в весе составило 11,2 кг (медианная экспозиция 201 день, n=179). Доля подростков, прибавивших не менее 7, 15 или 25% от исходного веса тела при длительном воздействии, составила 89, 55 и 29% соответственно. У пациентов подросткового возраста среднее прибавление в весе в зависимости от исходной категории ИМТ составило 11,5, 12,1 и 12,7 кг для нормального (n=106), избыточного (n=26) веса и ожирения (n=17). Прекращение приема из-за увеличения массы тела произошло у 2,2% пациентов, получавших оланзапин как минимум 24 нед.

Поздняя дискинезия

У пациентов, применяющих нейролептики, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя распространенность этого синдрома наиболее высока у пожилых людей, особенно женщин, невозможно, полагаясь на оценки распространенности, предсказать в начале лечения нейролептиками, у каких пациентов он может развиться. Неизвестно, различаются ли нейролептики по своей способности вызывать позднюю дискинезию.

Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, возрастают по мере увеличения продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы нейролептиков, вводимых пациенту. Однако этот синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения низкими дозами или даже возникнуть после прекращения лечения.

Поздняя дискинезия может частично ослабиться или полностью прекратиться при отмене лечения нейролептиками. Однако антипсихотическое лечение само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома и, таким образом, возможно, замаскировать основной процесс. Влияние симптоматического подавления на длительное течение синдрома неизвестно.

С учетом этих соображений оланзапин следует назначать таким образом, чтобы с наибольшей вероятностью свести к минимуму возникновение поздней дискинезии. Длительное лечение нейролептиками обычно следует назначать пациентам, которые страдают хроническим заболеванием с известной реакцией на применение нейролпетиков, и пациентам, для которых недоступны или не подходят альтернативные по эффективности, но имеющие потенциально меньшее неблагоприятное влияние методы лечения. Пациентам, которым требуется длительное лечение, необходимо назначать наименьшую дозу и продолжительность лечения, дающие удовлетворительный клинический ответ. Следует периодически пересматривать необходимость продолжения лечения.

При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего оланзапин, следует рассмотреть возможность его отмены. Тем не менее некоторым пациентам может потребоваться продолжение лечения оланзапином, несмотря на наличие синдрома.

Ортостатическая гипотензия

Оланзапин может вызывать ортостатическую гипотензию, связанную с головокружением, тахикардией, брадикардией и у некоторых пациентов обмороком, особенно в период начального титрования дозы, что, вероятно, отражает его антагонизм к α₁-адренорецепторам. По результатам анализа данных о жизненно важных функциях в 41 завершенном клиническом исследовании у взрослых пациентов, получавших оланзапин перорально, ортостатическая гипотензия была зарегистрирована у ≥20% (1277 из 6030) пациентов. Для пероральной терапии оланзапином риск развития ортостатической гипотензии и обморока можно свести к минимуму, начав терапию с 5 мг 1 раз в день. При возникновении артериальной гипотензии следует рассмотреть возможность более постепенного титрования целевой дозы.

Гипотензия, брадикардия с гипотензией или без нее, тахикардия и обмороки также отмечались во время клинических исследований при в/м применении оланзапина. В открытом клиническом фармакологическом исследовании с участием пациентов с шизофренией без возбуждения при оценке безопасности и переносимости в/м введения оланзапина в максимальном режиме дозирования (3 дозы по 10 мг, вводимые с интервалом 4 ч) примерно у одной трети пациентов наблюдалось значительное ортостатическое снижение сАД (≥30 мм рт.ст.). Обморок был зарегистрирован у 0,6% (15 из 2500) пациентов, получавших оланзапин в исследованиях II–III фаз перорально, и у 0,3% (2 из 722) пациентов, получавших оланзапин в/м. У трех здоровых добровольцев, получавших оланзапин в/м в исследованиях I фазы, наблюдалась гипотензия, брадикардия и остановка сунусного узла продолжительностью до 6 с (в 2 случаях реакции возникли на в/м введение оланзапина и в 1 случае на пероральный прием), разрешившиеся спонтанно. Риск такого чередования гипотонии, брадикардии и остановки синусного узла может быть выше у непсихиатрических пациентов по сравнению с психиатрическими, которые, возможно, более адаптированы к определенным эффектам психотропных ЛС. При в/м введении оланзапина пациенты должны оставаться в положении лежа при появлении сонливости или головокружения после инъекции до тех пор, пока обследование не покажет, что у них нет постуральной гипотензии, брадикардии и/или гиповентиляции. Оланзапин следует использовать с особой осторожностью у пациентов с известными сердечно-сосудистыми (инфаркт миокарда или ишемия в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярными заболеваниями и состояниями, которые могут предрасполагать к развитию гипотензии (дегидратация, гиповолемия и применение гипотензивных ЛС) с повышенным риском возникновения обморока или гипотензии и/или брадикардии.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, получающих лечение другими ЛС, которые могут вызывать гипотонию, брадикардию, угнетение дыхательной системы или ЦНС (см. «Взаимодействие»). Одновременное в/м введение оланзапина и парентерального бензодиазепина не рекомендуется из-за возможности чрезмерного седативного эффекта и угнетения ССС.

Падения

Оланзапин может вызвать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или принимающих ЛС, которые могут усугубить эти эффекты, необходимо производить оценку риска падения в начале лечения и регулярно при длительной терапии.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

В клинических исследованиях и при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития лейкопении/нейтропении, по времени связанных с применением нейролептиков, включая оланзапин. Также сообщалось о случаях агранулоцитоза. Возможными факторами риска развития лейкопении/нейтропении являются ранее имевшееся низкое количество лейкоцитов и лейкопения/нейтропения, вызванные применением ЛС. У пациентов с клинически значимым низким уровнем лейкоцитов или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе в течение первых нескольких месяцев терапии следует часто проводить общий анализ крови и при первых признаках клинически значимого снижения числа лейкоцитов при отсутствии других причинных факторов рассмотреть возможность отмены оланзапина.

Пациенты с клинически значимой нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления лихорадки или других симптомов или признаков инфекции, и при появлении таких симптомов или признаков необходимо незамедлительно назначить лечение. У пациентов с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов <1000/мм³) следует отменить прием оланзапина и контролировать уровень лейкоцитов до выздоровления.

Дисфагия

Нарушение моторики пищевода и аспирация ассоциируются с применением нейролептиков. Аспирационная пневмония — частая причина заболеваемости и смертности у пациентов с прогрессирующей болезнью Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Судорожные припадки

Во время дорегистрационного тестирования судорожные припадки возникали у 0,9% (22 из 2500) пациентов, получавших оланзапин. Во многих из этих случаев было влияние вмешивающихся факторов, которые могли способствовать их возникновению. Оланзапин следует с осторожностью применять у пациентов с судорожными припадками в анамнезе или с состояниями, которые потенциально снижают судорожный порог, например, с деменцией при болезни Альцгеймера. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера. Состояния, которые снижают судорожный порог, могут быть более распространены у людей в возрасте 65 лет и старше.

Возможность когнитивных и двигательных нарушений

Сонливость была часто встречающейся побочной реакцией, связанной с лечением оланзапином, и встречалась в 26% случаев у пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 15% у пациентов, получавших плацебо. Эта побочная реакция также была дозозависимой. По данным дорегистрационных исследований, сонливость привела к прекращению приема у 0,4% (9 из 2500) пациентов.

Поскольку оланзапин может ухудшить способность здраво рассуждать, мышление или двигательные навыки, пациент должен быть предупрежден об опасности работы с механическим оборудованием, включая вождение автомобиля, до тех пор, пока он не будет достаточно уверен в том, что терапия оланзапином не оказывает отрицательного воздействия.

Регуляция температуры тела

Применение нейролептиков связывают с нарушением способности организма снижать центральную температуру тела. Рекомендуется особая осторожность при назначении оланзапина пациентам, которые могут иметь состояния, способствующие повышению центральной температуры тела, например при интенсивных физических нагрузках, воздействии сильной жары, приеме сопутствующих ЛС с антихолинергической активностью или обезвоживании.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения оланзапина у пациентов с определенными сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Оланзапин обладает аффиностью к мускариновым рецепторам in vitro. В дорегистрационных клинических исследованиях применение оланзапина было связано с запорами, сухостью во рту и тахикардией, причем все побочные реакции, возможно, были связаны с антихолинергическим действием. Такие побочные реакции нечасто были основанием для прекращения приема оланзапина, но его следует применять с осторожностью у пациентов с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, узкоугольной глаукомой, паралитической кишечной непроходимостью или родственными состояниями в анамнезе.

В 5 плацебо-контролируемых исследованиях с участием пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (n=1184), у пациентов, получавших оланзапин, были зарегистрированы следующие побочные реакции, возникшие в результате лечения, с частотой как минимум 2% и значительно чаще, чем в группе плацебо: падения, сонливость, периферические отеки, аномальная походка, недержание мочи, летаргия, повышенный вес, астения, гипертермия, пневмония, сухость во рту и зрительные галлюцинации. Частота прекращения приема оланзапина из-за побочных реакций была выше, чем в группе плацебо (13 против 7%). Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, получавшие оланзапин, имеют повышенный риск смерти. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Оланзапин не оценивался и не использовался в какой-либо значительной степени у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с этим диагнозом были исключены из дорегистрационных клинических исследований. Из-за риска развития ортостатической гипотензии следует соблюдать осторожность при применении оланзапина у кардиологических пациентов.

Гиперпролактинемия

Как и другие антагонисты дофаминовых D₂-рецепторов, оланзапин повышает уровень пролактина, и это повышение сохраняется при длительном применении. Гиперпролактинемия может подавлять гипоталамический гонадолиберин, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, нарушая стероидогенез в гонадах как у женщин, так и у мужчин. Сообщалось о случаях галактореи, аменореи, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших соединения, повышающие уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, связанная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани как у женщин, так и у мужчин.

Эксперименты в культуре тканей показывают, что примерно одна треть случаев рака молочной железы у человека являются пролактинзависимыми in vitro, что является потенциально важным фактором, если назначение оланзапина предполагается для пациента с выявленным раком молочной железы. Как и в случае с другими соединениями, которые увеличивают высвобождение пролактина, в исследованиях канцерогенности оланзапина, проведенных на мышах и крысах, наблюдалось увеличение неоплазии молочных желез. Ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные до настоящего времени, не показали связи между длительным введением нейролептиков и туморогенезом у людей; имеющиеся доказательства в настоящее время считаются слишком ограниченными, чтобы быть окончательными.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях оланзапина (до 12 нед) изменения концентрации пролактина от нормальных до высоких наблюдались у 30% взрослых, получавших оланзапин, по сравнению с 10,5% взрослых, получавших плацебо. В объединенном анализе клинических исследований с участием 8136 взрослых, получавших оланзапин, потенциально связанные с применением оланзапина клинические проявления включали события, связанные с менструацией (2%, 49 из 3240 женщин), события, связанные с сексуальной функцией (2%, 150 из 8136 женщин и мужчин), а также события, связанных с грудной железой (0,7%, 23 из 3240 женщин и 0,2%, 9 из 4896 мужчин).

В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков (до 6 нед) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) изменения концентрации пролактина от нормальной до высокой наблюдались у 47% пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо. В объединенном анализе клинических исследований с участием 454 подростков, получавших оланзапин, потенциально связанные с применением оланзапина клинические проявления включали события, связанные с менструацией (1%, 2 из 168 женщин), события, связанные с сексуальной функцией (0,7%, 3 из 454 женщин и мужчин), а также события, связанные с грудной железой (2%, 3 из 168 женщин и 2%, 7 из 286 мужчин).

Наблюдались различия между дозовыми группами в отношении повышения уровня пролактина. В одном 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозами перорального оланзапина, составляющими 10 (n=199), 20 (n=200) и 40 (n=200) мг/сут, у взрослых пациентов с шизофренией или шизоаффективными расстройствами частота повышения уровня пролактина >24,2 нг/мл (женщины) или >18,77 нг/мл (мужчины) в любое время в ходе испытания (10 мг/сут — 31,2%, 20 мг/сут — 42,7% и 40 мг/сут — 61,1%) показала значительные различия между дозовыми группами 10 и 40 и 20 и 40 мг/сут.

Использование в сочетании с флуоксетином, литием или вальпроатом

При совместном применении оланзапина с флуоксетином, литийсодержащим ЛС или вальпроатом необходимо соблюдать меры предосторожности, указанные в инструкциях по медицинскому применению этих ЛС.

Лабораторные исследования

Рекомендуется анализировать уровень глюкозы в крови натощак и липидный профиль в начале и периодически во время лечения.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность перорального применения оланзапина при лечении шизофрении и маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа были установлены в краткосрочных исследованиях у подростков (в возрасте от 13 до 17 лет). Возможность применения оланзапина у подростков подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований, в которых 268 подростков получали оланзапин в дозах от 2,5 до 20 мг/сут. Рекомендуемая начальная доза для подростков ниже, чем для взрослых. По сравнению со взрослыми пациентами, участвовавшими в клинических исследованиях, у подростков возможны большее увеличение массы тела, повышенный седативный эффект и большее повышение уровня общегоХс, триглицеридов, Хс-ЛПНП, пролактина и печеночных аминотрансфераз. При выборе альтернативного лечения, доступного для подростков, необходимо учитывать потенциальные долгосрочные риски увеличения веса и дислипидемии.

Безопасность и эффективность применения оланзапина у детей младше 13 лет не установлены.

Безопасность и эффективность комбинации оланзапина и флуоксетина у детей и подростков (от 10 до 17 лет) были установлены для острого лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа.

Безопасность и эффективность сочетанного применения оланзапина и флуоксетина у детей младше 10 лет не установлены.

Пожилой возраст. Из 2500 пациентов, участвовавших в дорегистрационных клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина, 11% (263) были в возрасте 65 лет и старше. У пациентов с шизофренией не выявлено различий в переносимости оланзапина у пожилых людей по сравнению с более молодыми пациентами. Исследования с участием пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, показали, что у этой популяции может быть другой профиль переносимости по сравнению с более молодыми пациентами с шизофренией. Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, получавшие оланзапин, имеют повышенный риск смерти по сравнению с получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией, наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Оланзапин не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией. Кроме того, при наличии факторов, которые могут снизить фармакокинетический клиренс или увеличить фармакодинамический ответ на оланзапин, необходимо рассмотреть применение более низкой начальной дозы у пожилых пациентов.

Клинические исследования сочетанного применения оланзапина и флуоксетина не включали достаточное количество пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить различия в их реакции по сравнению с более молодыми пациентами.