Кетолак^® (Ketolac)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Кеторолак (в виде трометамина) представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета с температурой плавления около 162 °C с разложением. Молекулярная масса 376,41 г/моль. Свободно растворим в воде и метаноле, слабо растворим в тетрагидрофуране, этаноле и практически нерастворим или совсем нерастворим в ацетоне, дихлорметане, толуоле, этилацетате, диоксане, гексане, бутаноле и ацетонитриле. pH 1%-ного раствора в дистиллированной воде варьирует от 5,7 до 6,7.

Механизм действия

Кеторолак — это НПВС, которое проявляет анальгетическую активность, опосредованную периферическими эффектами. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, полностью не изучен, но считается, что он связан с ингибированием простагландинсинтетазы.

Обезболивающий эффект сопоставим после введения кеторолака в/м или перорально. Максимальный анальгетический эффект в рекомендованном диапазоне доз наступает через 2–3 ч после перорального приема. Наибольшая разница между большими и малыми дозами кеторолака, вводимыми любым путем, заключается в продолжительности обезболивания.

Фармакокинетика

Фармакокинетика линейна после однократного и многократного применения. Устойчивые уровни в плазме после применения кеторолака 4 раза в сутки достигаются через один день.

После перорального приема C_max в плазме крови, составляющая от 0,7 до 1,1 мкг/мл, достигается в среднем через 44 мин после однократной дозы 10 мг. Конечный T_1/2 из плазмы колеблется в диапазоне 2,4–9 ч у здоровых взрослых и от 4,3 до 7,6 ч у пожилых людей (средний возраст 72 года). Пища с высоким содержанием жиров снижает скорость, но не степень всасывания пероральной формы кеторолака. Прием антацидов не оказывает влияния на фармакокинетику кеторолака.

У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается снижение клиренса и увеличение конечного T_1/2 кеторолака.

Абсорбция

Кеторолак быстро (T_max колеблется от 0,25 до 1,5 ч) и полностью всасывается после приема внутрь у животных (>87%) и людей (>99%).

Распределение

V_d кеторолака в эксперименте оценивался после в/в введения и находился в диапазоне от 0,09 л/кг у мышей до 0,38 л/кг у крыс; у людей он составлял в среднем 0,15 л/кг. Кеторолак в высокой степени связывается с белками плазмы у человека (99,2%), обезьяны (98,3%) и кролика (98,2%), умеренно связывается с белками плазмы у крыс (92,1%) и плохо связывается с белками плазмы у мышей (72%). Связывание с белками плазмы крови не зависит от концентрации у всех изученных видов.

Распределение кеторолака в тканях изучалось при помощи радиоактивных меток в эксперименте на самцах мышей. Самые высокие уровни кеторолака были обнаружены в почках, которые были единственным органом, в котором уровень накопления превышал плазменный во все моменты времени эксперимента (примерно на 50%). Самые низкие уровни концентрации кеторолака выявлены в головном мозге. Однако элиминация активного вещества из тканей оказалась довольно быстрой, T_1/2 составил меньше 3,6 ч.

Изучение распределения меченного кеторолака у беременных кроликов и крыс показало, что активное вещество находится в организме плода в низких, но измеряемых количествах — менее 15% у кроликов и 6% у крыс, исходя из соотношения концентрации в плазме или в крови у плода и матери. Следы меченного кеторолака также обнаружены в молоке кормящих животных. У крыс концентрация кеторолака в молоке превышала концентрацию в плазме крови во все временные точки эксперимента в 4 раза. Однако у кроликов концентрация в молоке составляла всего около 12% от концентрации в плазме крови.

Клиренс и T_1/2

Фармакокинетика кеторолака у человека после однократного или многократного в/м введения является линейной. Равновесный уровень в плазме достигается после применения каждые 6 ч в течение одного дня. При постоянном дозировании изменений клиренса не наблюдается. T_1/2 кеторолака из плазмы колеблется от 2,1 ч у кроликов до 6,6 ч у макак-резусов и 7,7 ч у мышей. У людей T_1/2 в плазме составлял в среднем 6 ч. Общий плазменный клиренс варьировал от 0,44 мл/мин/кг у мышей до 2,44 мл/мин/кг у крыс и в среднем составлял 0,35 мл/мин/кг у людей.

Метаболизм

Кеторолак в значительной степени метаболизируется в печени. Основным метаболическим путем кеторолака у человека является конъюгация с глюкуроновой кислотой. P-гидроксилирование — дополнительный путь метаболизма.

Исследования in vitro и in vivo показали, что кеторолак не индуцирует и не ингибирует собственный метаболизм или пути метаболизма других ЛС, таких как анилин, этилморфин и гексобарбитал, при многократном приеме.

У людей при первом прохождении через печень уровень метаболизма составил около 20%, в то время как кролики продемонстрировали ускоренный метаболизм первого прохождения (около 50%) после перорального приема.

Элиминация

Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов (конъюгатов и P-гидроксиметаболита) — с мочой (91,4%), а оставшаяся часть (6,1%) выводится с калом.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). Конечный T_1/2 кеторолака из плазмы удлиняется по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей в среднем до 7 ч (от 4,3 до 8,6 ч). Общий плазменный клиренс может быть снижен в среднем до 0,019 л/ч/кг.

Печеночная недостаточность. Пациенты с нарушением функции печени не имеют клинически значимых изменений фармакокинетики кеторолака, хотя наблюдается статистически значимое удлинение T_max и T_1/2 в терминальной фазе печеночной недостаточности по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей.

Почечная недостаточность. Элиминация кеторолака снижается у пациентов с почечной недостаточностью, что отражается в увеличении T_1/2 из плазмы и снижении общего плазменного клиренса по сравнению с этими показателями у молодых здоровых людей. Скорость выведения снижается пропорционально степени почечной недостаточности, за исключением пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у которых плазменный клиренс кеторолака выше.

Токсикология

Острая токсичность

Введение кеторолака в дозе 200 мг/кг перорально 1 самцу и 1 самке яванских макак вызвало рвоту у обеих обезьян сразу после приема дозы. Другие изменения, наблюдаемые у самки, включали диарею и анорексию, начинающиеся через 5 дней после приема кеторолака. Самец обезьяны набрал вес, а самка похудела. У обоих животных снизились уровень Hb и гематокрит, и они пережили 2-недельный период после введения дозы. В другом исследовании идентичная доза кеторолака вызвала рвоту у самки. Никаких других клинических проявлений у этого животного не зарегистрировано. Самец обезьяны выглядел нормальным на протяжении всего исследования.

Cубхроническая токсичность

Кеторолак перорально вводили группам самцов и самок мышей в дозах 0 (контроль — раствор без активной субстанции), 0,25, 1, 4 или 16 мг/кг/сут в течение 4 нед. У мышей, получавших 0,25 мг/кг/сут, изменений, связанных с ЛС, не наблюдалось. У мышей, получавших более высокие дозы, дозозависимые изменения характеризовались снижением активности, бледностью, неопрятным внешним видом, истощением и грубой шерстью. Смерть, связанная с лечением, произошла только в группе, получавшей высокие дозы (16 мг/кг/сут) (4 из 6 самцов и 5 из 6 самок). Потребление пищи самками мышей в группах, получавших 1 или 4 мг/кг/сут, было значительно ниже контрольных значений. В обработанных группах самцов потребление пищи было сопоставимо с контрольными значениями на протяжении всего исследования.

Измеренные гематологические параметры выявили снижение уровня Hb и гематокрита в группах, получавших 4 или 16 мг/кг/сут, повышенное общее количество лейкоцитов и нейтрофилов у животных из группы высоких доз. Не было обнаружено никаких биологически значимых изменений ни в одном из параметров биохимии плазмы или анализа мочи. Воспаление ЖКТ, эрозии и/или язвы присутствовали только у животных, получавших высокие дозы. У мышей из других по дозе групп патологических изменений, связанных с приемом кеторолака, не наблюдалось.

Ежедневное пероральное введение кеторолака обезьянам в дозах 0 (контроль — раствор без активной субстанции), 0,5, 2, 8 или 32 мг/кг/сут в течение 4 нед приводило к развитию клинических признаков токсичности, а также к гематологическим и патологическим эффектам при всех дозах. Наблюдались несколько отдельных случаев темной мочи, рвоты и темных фекалий (фекальная кровь) во всех группах дозирования, но не в группе контроля. Наблюдалось небольшое снижение уровня Hb и гематокрита, главным образом у животных группы высоких доз. Другие параметры, такие как масса тела, офтальмоскопия, биохимический анализ и анализ мочи, были сопоставимы с контрольными значениями. Эрозия желудка наблюдалась у некоторых животных при всех дозах, в то время как язвы желудка и кровотечения наблюдались у некоторых животных, получавших 8 или 32 мг/кг/сут. Хронический колит наблюдался у 3 из 4 обезьян, получавших самую высокую дозу.

Хроническая токсичность

Мышам (30 самцов и 30 самок в группе) давали либо плацебо, либо смеси ЛС и диеты, эквивалентные расчетной суточной дозе 0 (плацебо), 3,3, 10 или 30 мг/кг/сут кеторолака в течение 6 мес.

Связанные с лечением клинические изменения наблюдались у животных в группах средней и высокой дозы и характеризовались бледностью, грубой шерстью, неопрятным внешним видом, истощением, увеличением живота, снижением активности, затрудненным дыханием и снижением температуры тела. В целом, у самцов и самок при введении кеторолака наблюдались тенденции к снижению массы тела и уменьшению потребления корма по сравнению с контрольной группой. У животных не наблюдалось поражений глаз, связанных с приемом кеторолака.

До прекращения исследования 3 из 6 животных в группе с низкой дозой, 9 из 60 животных в группе со средней дозой и 52 из 60 животных в группе с высокой дозой либо умерли, либо были умерщвлены из-за плохого клинического состояния. Причина истощения или смерти большинства животных, получавших среднюю и высокую дозу, была связана с эрозиями и язвами в желудке и толстом и/или тонком кишечнике. Многие из этих животных страдали анемией. При всех дозах обнаруживались воспалительные поражения почек, особенно у самок. Гистологически было отмечено явное прерывание циклической активности яичников. Сообщалось, что ингибиторы простагландинсинтетазы блокируют овуляцию за счет центральной активности.

Яванским макакам (4 самца и 4 самки в группе) вводили кеторолак перорально 2 раза в день в течение 6 мес в дозах 0 (контроль — раствор без активной субстанции), 0,75, 2,95 или 11,75 мг/кг/сут.

Клинических изменений, связанных с лечением, или изменений в лабораторных тестах не было выявлено, за исключением повышенного уровня азота мочевины крови у животных, получавших кеторолак. Основным макроскопическим патологическим признаком была бледность почечного сосочка и коры как у самцов, так и у самок, получавших тестируемое соединение. Грубые изменения коррелировали микроскопически с минимальным или умеренным увеличением интерстициального матрикса в почечном сосочке только у животных в группах, получавших среднюю и высокую дозы. В коре почек не наблюдалось специфических микроскопических изменений, коррелирующих с корковой бледностью.

Были исследованы две группы по 5 самцов и 5 самок яванских макак, которым вводили кеторолак перорально 1 раз в день по 0,75 или 2,62 мг/кг в течение 12 мес. Две дополнительные группы (по 8 самцов и 8 самок в каждой) получали только носитель или 9 мг/кг кеторолака в течение 12 мес. Во всех группах макаки получали 1,5 мл/кг/сут лекарственной формы, вводимой в желудок через назальный катетер. У 3 самцов и 3 самок обезьян из групп, получавших высокие дозы и носитель, период восстановления после введения составлял несколько месяцев, а затем им был проведен клинический лабораторный анализ и патологоанатомическое исследование в конце 12-месячного периода дозирования.

Две самки (одна в контрольной группе и одна в группе средней дозы с диагнозом гастроэнтеропатия и энтеропатия соответственно) были умерщвлены (в умирающем состоянии) на 11-й нед, в то время как одна самка с диагнозом пневмония была умерщвлена на 31-й нед исследования. Причины смерти были различными и не считались связанными с тестируемым кеторолаком.

Фертильность и размножение

Введение с пищей кеторолака самкам крыс до и во время спаривания, беременности, родов и лактации привело к увеличению смертности среди животных F0 и уменьшению размера помета у животных F1 при дозе 16 мг/кг/сут и удлинению периода беременности, и снижению выживаемости новорожденных при дозе 4 и 16 мг/кг/сут.

Исследование перинатальной и постнатальной репродукции

Кеторолак в дозе 9 мг/кг/сут увеличивал продолжительность беременности, количество детенышей, найденных мертвыми или умерщвленных  по причине дистоции, количество детенышей, найденных мертвыми при первом наблюдении, и количество умерших детенышей в течение первых семи дней послеродового периода.

Вес самцов и самок также уменьшился на 4-й и 7-й дни после родов по сравнению с контрольной группой.

Краткосрочное лечение (не более 5 дней для послеоперационных пациентов или 7 дней для пациентов со скелетно-мышечной болью) умеренной и умеренно сильной острой боли, включая послеоперационную (например, общую, ортопедическую и стоматологическую); острой боли при скелетно-мышечных травмах; послеродовых маточных спастических болей.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность к кеторолаку или другим НПВС; периоперационный период при аортокоронарном шунтировани (хотя кеторолак не исследовался в этой популяции пациентов, применение селективного ингибитора ЦОГ-2 привело к увеличению частоты сердечно-сосудистых/тромбоэмболических событий, тяжелых хирургических инфекций и осложнений после стернотомии); в момент родов или родоразрешения, поскольку благодаря ингибирующему эффекту на синтез ПГ кеторолак может отрицательно повлиять на кровообращение плода и подавить сократительную активность матки, что увеличивает риск развития маточного кровотечения; тяжелая неконтролируемая сердечная недостаточность; бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции в анамнезе после приема ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других НПВС (полный или частичный синдром непереносимости АСК — риносинусит, крапивница/ангионевротический отек, полипы носа, астма) — возможны фатальные анафилактические реакции; язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, активное желудочно-кишечное кровотечение, воспалительное заболевание кишечника в стадии обострения; цереброваскулярное кровотечение; нарушения свертываемости крови, у послеоперационных пациентов с высоким риском развития кровотечения или нарушениями гемостаза у пациентов с подозрением или подтвержденным цереброваскулярным кровотечением; непосредственно перед любой серьезной операцией и во время операции, когда гемостаз является критическим из-за повышенного риска развития кровотечения; тяжелое поражение или активное заболевание печени; умеренная или тяжелая почечная недостаточность (креатинин сыворотки >442 мкмоль/л) и/или Cl креатинина <30 мл/мин или 0,5 мл/с), прогрессирование почечной недостаточности (у людей с меньшей степенью почечной недостаточности применение кеторолака необходимо проводить под наблюдением в связи риском ухудшения функции почек); установленная гиперкалиемия; одновременное применение других НПВС из-за отсутствия доказательств синергетического эффекта и возможности развития дополнительных побочных эффектов; одновременное применении с пробенецидом, пентоксифиллином; III триместр беременности из-за риска преждевременного закрытия артериального протока и увеличение продолжительности родов; кормление грудью (из-за возможности развития серьезных побочных реакций у грудных детей; детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Кеторолак противопоказан для применения в III триместре беременности из-за риска преждевременного закрытия артериального протока и увеличения продолжительности родов.

Следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака в I и II триместрах беременности.

Подавление синтеза ПГ может оказывать отрицательное воздействие на течение беременности и/или эмбриофетальное развитие. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша и развитии порока сердца после применения ингибитора синтеза ПГ на ранних сроках беременности. Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза ПГ приводит к увеличению пре- и постимплантационной потери и гибели эмбриона и плода. Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза ПГ в период органогенеза, сообщалось об увеличении случаев различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые.

Кеторолак не рекомендуется применять во время схваток и родоразрешения, поскольку в результате ингибирования синтеза ПГ он может отрицательно влиять на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, тем самым повышая риск развития маточного кровотечения.

Кеторолак противопоказан в период кормления грудью.

Наиболее часто при применении НПВС отмечаются побочные реакции со стороны ЖКТ, из которых наиболее тяжелой является язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки с развитием кровотечения или без него. Отмечены случаи со смертельным исходом, особенно среди пожилых людей.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в исследования, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и не должна сравниваться с частотой в других клинических исследованиях. Информация о нежелательных побочных реакциях на ЛС, полученная в ходе клинических исследований, используется для выявления нежелательных явлений, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.

Результаты краткосрочных исследований. Частота возникновения побочных реакций у 371 пациента, которые получали кеторолак многократно в дозе 10 мг от боли, возникшей в результате хирургического вмешательства или удаления зубов в послеоперационный период (менее 2 нед), приведена ниже. Эти побочные реакции могут быть связаны или не связаны с приемом ЛС.

Таблица 1

Наиболее частые побочные реакции (частота 4–9 и 2–3%) в краткосрочных исследованиях

Таблица 2

Менее распространенные побочные реакции (≤1%) в краткосрочных исследованиях

Результаты долгосрочных исследований. Перечисленные ниже побочные реакции, вероятно, были связаны с применением ЛС в исследовании с участием 553 пациентов, получавших длительную пероральную терапию (приблизительно 1 год) кеторолаком.

Таблица 3

Наиболее частые побочные реакции (10–12, 4–9 и 2–3%) в долгосрочных исследованиях

Таблица 4

Менее распространенные побочные реакции (≤1%) в долгосрочных исследованиях

В ходе клинических исследований кеторолака также сообщалось о случаях повышения уровня азота мочевины в крови и креатинина.

Опыт пострегистрационного применения

Дополнительные сообщения о случаях побочных реакций, связанных с применением кеторолака в пострегистрационном периоде, перечислены ниже. Поскольку эти сообщения поступали в добровольном порядке от популяции неустановленого размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или четко установить причинно-следственную связь с действием кеторолака.

Сообщения о следующих постмаркетинговых побочных реакциях поступали от пациентов, получавших кеторолак в любой лекарственной форме.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность, боль в боку с гематурией и/или азотемией или без них, нефрит, гипонатриемия, гиперкалиемия, гемолитико-уремический синдром, задержка мочи.

Реакции гиперчувствительности: бронхоспазм, отек гортани, бронхиальная  астма, гипотензия, гиперемия, сыпь, анафилаксия, ангионевротический отек и анафилактические реакции. Такие реакции наблюдались у пациентов без гиперчувствительности в анамнезе.

Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечное кровотечение, язвенная болезнь, перфорация ЖКТ, панкреатит, мелена, эзофагит, гематемезис.

Со стороны крови: послеоперационное раневое кровотечение, редко требующее переливания крови, тромбоцитопения, носовое кровотечение, лейкопения, гематомы, увеличение времени свертывания крови.

Со стороны ЦНС: судороги, нарушение сна, галлюцинации, гиперкинезы, потеря слуха, асептический менингит, экстрапирамидные расстройства, психотические реакции.

Со стороны печени: гепатит, печеночная недостаточность, холестатическая желтуха.

Со стороны ССС: отек легких, гипотензия, гиперемия, брадикардия.

Со стороны репродуктивной системы: бесплодие.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, крапивница.

Со стороны организма в целом: инфекционные осложнения.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, нефротический синдром, повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке.

АСК или другие НПВС. Одновременное применение кеторолака и большинства НПВС, включая безрецептурные (например, ибупрофен), для усиления обезболивающего и/или противовоспалительного эффекта обычно противопоказано из-за отсутствия каких-либо доказательств, демонстрирующих синергетический эффект, и возможности развития дополнительных побочных реакций. Исключением является использование низких доз АСК для защиты ССС, когда другой НПВС добавляется для получения анальгетического/противовоспалительного эффекта, при этом следует учитывать возможность развития дополнительных побочных реакций.

Некоторые НПВС (например, ибупрофен) могут влиять на антитромбоцитарные эффекты низких доз АСК, возможно, конкурируя с АСК за связывание с  активным центром ЦОГ-1.

Исследования in vitro показали, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось приблизительно с 99,2 до 97,5%, что означает возможное двукратное увеличение уровня несвязанного кеторолака в плазме крови.

Антациды. Отсутствуют доказательства того, что одновременное применение H₂-антигистаминных ЛС и/или антацидов может предотвратить возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ или позволить продолжить терапию кеторолаком при развитии этих побочных реакций.

Антигипертензивные ЛС. НПВС могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Сочетание ингибиторов АПФ, АРА II или диуретиков с НПВС может повышать риск развития острой почечной недостаточности и гиперкалиемии. В таких случаях следует более тщательно контролировать АД и функцию почек (включая электролиты), поскольку иногда может наблюдаться значительное повышение АД.

Антиагреганты (включая АСК). Существует повышенный риск развития кровотечения при сочетании антитромбоцитарных ЛС с НПВС, такими как кеторолак, из-за ингибирования функции тромбоцитов.

Циклоспорин. Применение НПВС, таких как кеторолак, может увеличить риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию циклоспорином. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов (см. «Меры предосторожности»).

Дигоксин. Одновременное применение НПВС с дигоксином может привести к увеличению концентрации и усилению побочного действия дигоксина. Во время и после одновременного применения НПВС может потребоваться усиленный мониторинг и корректировка дозы гликозидов наперстянки. Кеторолак не влияет на связывание дигоксина с белками плазмы.

Диуретики. Клинические исследования, а также пострегистрационные наблюдения показали, что НПВС могут снижать действие диуретиков.

Кеторолак снижает диуретический эффект фуросемида примерно на 20% у нормоволемических пациентов, поэтому следует соблюдать особую осторожность при их одновременном применении у пациентов с сердечной декомпенсацией.

ГКС. Некоторые исследования показали, что одновременное применение НПВС и пероральных ГКС увеличивают риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как изъязвление и кровотечение. Это особенно характерно для пожилых людей (>65 лет).

Литийсодержащие ЛС. При прекращении или в начале применения НПВС рекомендуется мониторинг концентрации лития в плазме крови, поскольку может произойти повышение концентрации лития в плазме крови. Сообщалось, что некоторые НПВС ингибируют почечный клиренс лития, что приводит к увеличению концентрации лития в плазме крови и потенциальной токсичности лития. Влияние кеторолака на уровень лития в плазме крови не изучалось. Сообщалось о случаях повышения концентрации лития в плазме крови во время терапии кеторолаком.

Метотрексат. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении метотрексата и НПВС, поскольку сообщалось, что они снижают клиренс метотрексата, тем самым повышая его токсичность. Если необходимо комбинированное лечение метотрексатом и НПВС, следует контролировать показатели клеточного состава крови и функцию почек. Одновременное применение НПВС с потенциально миелотоксическим ЛС, таким как метотрексат, по-видимому, является предрасполагающим фактором к возникновению цитопении.

Пентоксифиллин. При одновременном применении кеторолака с пентоксифиллином наблюдается повышенная склонность к развитию кровотечения. Одновременное применение кеторолака и пентоксифиллина противопоказано.

Пробенецид. Одновременное применение кеторолака и пробенацида приводит к уменьшению клиренса и V_d кеторолака и значительному увеличению уровня кеторолака в плазме крови (примерно в 3 раза) и конечного T_1/2 (примерно в 2 раза). Одновременное применение кеторолака и пробенецида противопоказано.

СИОЗС. Одновременное применение НПВС и СИОЗС может увеличить риск развития язвы ЖКТ и кровотечения.

Взаимодействие с пищей. Пероральное введение кеторолака после приема пищи с высоким содержанием жиров может привести к снижению C_max кеторолака и задержке T_max примерно на 1 ч.

Взаимодействие  с растительными ЛС. Не установлено.

Влияние на результаты лабораторных исследований. Не установлено.

Симптомы: признаки и симптомы передозировки кеторолака различным образом связаны с абдоминальной болью, тошнотой, рвотой, гипервентиляцией, пептическими язвами и/или эрозивным гастритом, желудочно-кишечным кровотечением и нарушением функции почек, которые обычно проходят после прекращения применения. Сообщалось о развитии метаболического ацидоза после преднамеренной передозировки. Достаточно редко, после значительной передозировки НПВС, сообщалось о развитии гипертонии, острой почечной недостаточности, угнетении дыхания, коме и случаях смерти. Сообщалось об анафилактических реакциях при приеме внутрь в терапевтических целях НПВС, которые могут возникать также после передозировки.

У здоровых добровольцев, получавших кеторолак ежедневно в дозе 360 мг с интервалом 8 ч интервалом в каждый из пяти последовательных дней (в 3 раза выше МРДЧ), отмечалось появление боли в животе, а также пептических язв, подтвержденных при гастроскопическом исследовании, которые исчезли после прекращения приема.

Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфических антидотов нет. Диализ не приводит к значительному удалению кеторолака из кровотока.

Внутрь, применение кеторолака должно быть ограничено наименьшей эффективной дозой при максимально короткой продолжительности лечения.

Общие меры предосторожности

Длительное применение кеторолака не рекомендуется, поскольку частота побочных эффектов увеличивается с продолжительностью лечения.

Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже переносить побочные эффекты, поэтому следует проявлять особую осторожность.

Чтобы свести к минимуму потенциальный риск развития нежелательных реакций, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Как и в случае с другими НПВС, следует с осторожностью применять кеторолак при лечении пожилых пациентов, которые чаще страдают нарушениями функции почек, печени или сердца. Для пациентов с высоким уровнем риска следует рассмотреть альтернативные методы лечения, которые не включают НПВС.

Кеторолак не рекомендуется применять в сочетании с другими НПВС (за исключением низких доз АСК для профилактики сердечно-сосудистых осложнений) из-за отсутствия доказательств синергетического эффекта и возможности развития дополнительных побочных реакций.

Следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака пациентам с ИБС (включая острый инфаркт миокарда, инфаркт миокарда и/или стенокардию в анамнезе), цереброваскулярными заболеваниями (включая инсульт, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические атаки и/или переходящую слепоту) и/или ХСН (классы II–IV по NYHA).

Использование НПВС, таких как кеторолак, может вызвать удерживание натрия и привести к повышению АД и/или обострению ХСН.

Отсутствуют результаты рандомизированных клинических исследований по длительному применению кеторолака у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Следует с осторожностью назначать кеторолак пациентам с такими факторами риска сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний или заболеваний почек, как гипертоническая болезнь, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, ХСН (класс I по NYHA), заболевания коронарных артерий (атеросклероз), заболевания периферических артерий, курение, Cl креатинина <60 мл/мин или 1 мл/с.

Применение кеторолака может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшить течение уже существующей, что, в свою очередь, может увеличить риск развития сердечно-сосудистых событий.

Необходимо регулярно контролировать АД. Следует рассмотреть возможность прекращения приема кеторолака в случае развития или ухудшения артериальной гипертензии при его применении.

Для пациентов с высоким риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в первую очередь следует рассмотреть другую стратегию лечения, невключающую применение НПВС. Для минимизации рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий следует назначать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени.

ЖКТ

Применение НПВС, таких как кеторолак, связано с увеличением частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, перфорация, кишечная непроходимость и желудочно-кишечное кровотечение.

Серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ (иногда со смертельным исходом), такие как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, воспаление, перфорация, непроходимость и желудочно-кишечное кровотечение, могут возникать в любое время с предупреждающими симптомами или без них у пациентов, получающих НПВС, такие как кеторолак. Легкие нарушения со стороны верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, могут также возникать в любое время терапии. Следует установить внимательное наблюдение за появлением язв и кровотечений у пациентов, получавших кеторолак, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Большинство осложнений со стороны ЖКТ возникает у пожилых или ослабленных пациентов, поэтому у этой группы пациентов следует проявлять особую осторожность. Частота случаев осложнений со стороны ЖКТ повышается с увеличением дозы. Для минимизации нежелательные явлений со стороны ЖКТ следует применять кеторолак в минимальной эффективной дозе и в течение как можно более короткого периода времени. Для пациентов с высоким уровнем риска следует рассмотреть альтернативные методы лечения, невключающие применение НПВС.

Пациент должен быть проинформирован о признаках и/или симптомах нежелательных явлений со стороны ЖКТ и необходимости прекратить применение кеторолака и обратиться за неотложной медицинской помощью, если у него наблюдается какой-то из этих симптомов. Целесообразность периодического лабораторного мониторинга не установлена и не имеет адекватной оценки. Большинство пациентов, у которых на фоне терапии НПВС развиваются серьезные нежелательные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, не имеют симптомов. Язвы верхних отделов ЖКТ, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВС, возникают примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3–6 мес, и примерно у 2–4% пациентов, пролеченных в течение одного года.

Следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака пациентам с предшествующим анамнезом язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или имеющим в анамнезе эпизоды желудочно-кишечного кровотечения, поскольку у этих лиц риск развития желудочно-кишечного кровотечения при приеме НПВС более чем в 10 раз выше, чем у пациентов, не имеющих ни одного из этих факторов риска.

Другие факторы риска изъязвления ЖКТ и развития кровотечения включают Helicobacter pylori-ассоциированную инфекцию, пожилой возраст, длительный прием НПВС, чрезмерное употребление алкоголя, курение, плохое общее состояние здоровья или сопутствующую терапию такими ЛС, как антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, АСК, клопидогрел), пероральные ГКС (например, преднизон), СИОЗС (например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин).

Пациентам, склонным к раздражению ЖКТ, рекомендуется тщательное медицинское наблюдение. В таких случаях необходима врачебная оценка соотношения польза-риск.

Отсутствуют доказательства того, что одновременное введение Н₂-антигистаминных ЛС и/или антацидов предотвратит возникновение побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Эндокринная система и обмен веществ

Кеторолак не является заменой ГКС и не лечит кортикостероидную недостаточность. Резкое прекращение приема ГКС может привести к обострению кортикостероидзависимого заболевания. Пациентам, получающим длительную кортикостероидную терапию, следует постепенно снижать дозу, если принято решение о прекращении приема ГКС (см. «Взаимодействие»).

Мочеполовая система

Применение некоторых НПВС связано со стойкими симптомами со стороны мочеполовой системы (боль в мочевом пузыре, дизурия, частое мочеиспускание), гематурией или циститом. Эти симптомы могут появиться в любое время после начала терапии НПВС. В некоторых случаях возможны серьезные осложнения при продолжении лечения. При появлении указанных симптомов в отсутствие альтернативных объяснений прием кеторолака необходимо немедленно прекратить до нормализации состояния. Это должно быть сделано до тех пор, пока не будет проведено урологическое обследование или назначено соответствующее лечение.

Гематологические эффекты

НПВС, ингибирующие биосинтез ПГ, в разной степени влияют на функцию тромбоцитов. При применении кеторолака следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов, на которых такое действие может отрицательно сказаться, например при сопутствующем применении антикоагулянтов, наличии гемофилии или нарушений функции тромбоцитов.

Кеторолак подавляет функцию тромбоцитов и может увеличивать время кровотечения. Он не влияет на количество тромбоцитов, ПВ или частичное тромбопластиновое время.

Одновременное применение НПВС и антикоагулянтов увеличивают риск развития кровотечения. Совместное применение кеторолака с варфарином требует тщательного мониторинга МНО.

Даже при терапевтическом контроле МНО может развиться кровотечение. Следует с осторожностью применять кеторолак у пациентов, получающих ЛС, влияющие на гемостаз, включая даже тех пациентов, у кого проводится тщательный мониторинг его показателей. Одновременное применение кеторолака и гепарина в профилактических низких дозах (от 2500 до 5000 ЕД каждые 12 ч), варфарина и декстранов также может быть связано с повышенным риском развития кровотечения.

ПВ следует тщательно контролировать у всех пациентов, получающих пероральную антикоагулянтную терапию одновременно с кеторолаком.

In vitro cвязывание варфарина с белками плазмы лишь незначительно снижается кеторолаком (99,5% контроль по сравнению с 99,3%) при концентрации в плазме крови от 5 до 10 мкг/мл.

Антиагрегантное действие. НПВС ингибируют агрегацию тромбоцитов и продлевают время кровотечения у некоторых пациентов. В отличие от АСК, их влияние на функцию тромбоцитов в количественном отношении меньше или короче по продолжительности и оно обратимо. Подавление функции тромбоцитов кеторолаком нормализуется в течение 24–48 ч после его отмены.

Кеторолак и другие НПВС не обладают доказанной эффективностью в качестве антиагрегантов и не должны использоваться в качестве замены АСК или других антиагрегантов для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических осложнений. Имеются свидетельства того, что использование НПВС с АСК может заметно ослабить кардиопротективные эффекты АСК.

Одновременное применение кеторолака с низкой дозой АСК увеличивает риск изъязвления ЖКТ и связанных с этим осложнений.

Дискразия крови. Изменение показателей клеточного состава крови, такие как нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия и агранулоцитоз, связанные с применением НПВС, встречаются редко, но могут иметь серьезные последствия.

Анемия иногда наблюдается у пациентов, получающих НПВС, включая кеторолак. Это может быть связано с задержкой жидкости, кровотечением со стороны ЖКТ или не до конца изученным влиянием на эритропоэз. У пациентов, длительно получающих НПВС, включая кеторолак, следует контролировать уровень Hb или гематокрита, если у них проявляются какие-либо признаки или симптомы анемии или кровопотери.

Гепатопанкреатобилиарная система

Как и в случае применения других НПВС, пограничное повышение активности ферментов печени (АСТ, АЛТ, ЩФ) может наблюдаться почти у 15% пациентов, получающих кеторолак. Эти нарушения могут прогрессировать, оставаться практически неизменными или носить временный характер при продолжающейся терапии.

Значительное повышение (более чем в 3 раза) уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ) наблюдалось в клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов.

Пациент с симптомами и/или признаками, указывающими на дисфункцию печени, или отклонениями в функциональных пробах печени, должен быть обследован на предмет доказательства развития более тяжелой реакции со стороны печени во время терапии кеторолаком. Сообщалось о тяжелых побочных эффектах со стороны печени, включая желтуху, гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, некоторые из которых были со смертельным исходом, при применении НПВС.

Хотя такие реакции встречаются редко, при наличии отклонений или ухудшении показателей функциональных проб печени с развитием клинических признаков и симптомов, соответствующих заболеванию печени (например, желтуха), или возникновением системных проявлений (например, эозинофилия, связанная с сыпью), применение кеторолака следует прекратить.

Кеторолак противопоказан пациентам с тяжелым поражением или активным заболеванием печени. При необходимости назначения при нарушении функции печени необходимо применять его под тщательным врачебным наблюдением. Следует соблюдать осторожность при применении кеторолака у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе. У пациентов с нарушением функции печени из-за цирроза отсутствуют клинически значимые изменения клиренса кеторолака.

Исследования у пациентов с активным гепатитом или холестазом не проводились.

Реакции гиперчувствительности

Анафилактические реакции. Применение кеторолака может сопровождаться развитием анафилактических реакций без его известного предшествующего воздействия. В пострегистрационных наблюдениях сообщалось о редких случаях анафилактических реакций и ангионевротического отека у пациентов, получавших кеторолак. Кеторолак не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Этот комплекс симптомов обычно возникает у пациентов с бронхиальной астмой, у которых наблюдается ринит с назальными полипами или без них или тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм после приема АСК или других НПВС.

Непереносимость АСК. Кеторолак не следует назначать пациентам с полным или частичным синдромом непереносимости АСК (риносинусит, крапивница/ангионевротический отек, носовые полипы, аспириновая астма), у которых бронхиальная астма, анафилаксия, крапивница/ангионевротический отек, ринит или другие аллергические проявления спровоцированы применением АСК или других НПВС. У таких пациентов возникали фатальные анафилактические реакции. Кроме того, такие пациенты подвержены риску развития серьезных побочных реакций, даже если они получали НПВС в прошлом (без каких-либо побочных реакций).

Перекрестная чувствительность. Пациенты, чувствительные к действию одного НПВС, могут быть чувствительны и к любому другому НПВС.

Инфекционные заболевания

Кеторолак, как и другие НПВС, может маскировать признаки и симптомы основного инфекционного заболевания.

Асептический менингит. В редких случаях при приеме некоторых НПВС могут возникать симптомы асептического менингита (ригидность шеи, сильные головные боли, тошнота и рвота, повышение температуры тела или помутнение сознания). Пациенты с аутоиммунными заболеваниями (в т.ч. СКВ, смешанные заболевания соединительной ткани) наиболее предрасположены к этим проявлениям. Поэтому у таких пациентов необходимо внимательное наблюдение за развитием этого осложнения.

Неврологические эффекты

Некоторые пациенты могут испытывать сонливость, головокружение, нечеткость зрения, головокружение, шум в ушах, потерю слуха, бессонницу или депрессию при применении НПВС, таких как кеторолак. Если у пациента наблюдаются такие побочные реакции, следует проявлять осторожность при выполнении действий, требующих внимания.

Офтальмологические эффекты

Имеются сообщения о нечеткости и/или ухудшении зрения при применении НПВС. Если такие симптомы развиваются, прием кеторолака следует прекратить и провести офтальмологическое обследование. Каждому пациенту, получающему кеторолак в течение длительного периода времени, следует периодически проводить офтальмологическое обследование.

Влияние на почки

Длительное введение НПВС животным приводило к почечному папиллярному некрозу и развитию других заболеваний почек. Имеются сообщения о развитии острой почечной недостаточности, острого интерстициального нефрита, папиллярного некроза почек, гематурии, протеинурии низкой степени и иногда нефротического синдрома у людей.

Почечная недостаточность, развивающаяся в результате применения НПВС, наблюдается у пациентов с преренальными состояниями, приводящими к уменьшение почечного кровотока или ОЦК. В этих условиях ПГ помогают поддерживать почечную перфузию и СКФ. У этих пациентов применение НПВС может вызвать снижение синтеза ПГ, что приведет к нарушению функции почек. В группу наибольшего риска развития такой реакции входят пациенты с ранее отмеченной СКФ <60 мл/мин или 1 мл/с, с обезвоживанием, пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления соли, пациенты с ХСН, циррозом, нарушением функции печени, получающие ингибиторы АПФ, АРА II, циклоспорин, диуретики, пациенты с сепсисом и люди пожилого возраста. Сообщалось о тяжелой или опасной для жизни почечной недостаточности у пациентов с нормальной или нарушенной функцией почек после краткосрочной терапии НПВС. Даже пациенты из группы риска, которые демонстрируют способность переносить НПВС в стабильном состоянии, могут испытать декомпенсацию в периоды дополнительного стресса (например, обезвоживание в результате гастроэнтерита). Отмена НПВС обычно сопровождается восстановлением до состояния, предшествовавшего лечению.

Следует соблюдать осторожность в начале терапии НПВС, такими как кеторолак, у пациентов со значительным обезвоживанием. Таким пациентам следует провести регидратацию до начала терапии. Осторожность также рекомендуется соблюдать у пациентов с уже существующим заболеванием почек.

В клинических исследованиях с применением кеторолака сообщалось о повышении уровня азота мочевины в крови и креатинина. Кеторолак противопоказан пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Водный и электролитный баланс. Некоторые НПВС, такие как кеторолак, могут способствовать задержке натрия в зависимости от дозы, что может привести к задержке жидкости и развитию отеков и последующему повышению АД, появлению отеков и обострению ХСН. Задержка NaCl, олигурия, повышение уровня азота мочевины в сыворотке и креатинина также наблюдались у пациентов, получавших кеторолак. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении кеторолака пациентам с ХСН, нарушением сердечной функции, декомпенсацией сердечно-сосудистых заболеваний, гипертонией, пожилым людям или пациентам с  другими состояниями, предрасполагающими к задержке жидкости.

Применение НПВС, таких как кеторолак, может увеличить риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью, пожилого возраста или получающих сопутствующую терапию адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, АРА II, циклоспорином или некоторыми диуретиками. У таких пациентов необходимо периодически контролировать уровень электролитов.

Респираторные эффекты

Астма, вызванная АСК, является нечастым, но очень важным индикатором чувствительности к АСК и НПВС. Чаще она возникает у пациентов с астмой, имеющих назальные полипы.

Влияние на сексуальную функцию, репродуктивность и фертильность

Использование кеторолака, как и любого другого ЛС, ингибирующего синтез ЦОГ/ПГ, может снизить фертильность и не рекомендуется к применению женщинам, планирующим беременность. У женщин, которые испытывают трудности с зачатием или проходят обследование на бесплодие, следует рассмотреть возможность отмены кеторолака.

Кожные реакции

В редких случаях с применением некоторых НПВС были связаны серьезные кожные реакции, некоторые из которых заканчивались летальным исходом, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит и мультиформная эритема. Поскольку частота этих реакций невысока, они обычно отмечаются во время пострегистрационного наблюдения у пациентов, получающих другие ЛС, также ассоциируемые с возможным развитием этих тяжелых кожных реакций. Таким образом, причинно-следственная связь не до конца ясна. Эти реакции несут потенциальную угрозу для жизни, но могут быть обратимыми, если прекратить применение этих ЛС и назначить соответствующее лечение. Пациент должен быть проинформирован, что при появлении кожной сыпи следует прекратить применение НПВС и обратиться к лечащему врачу для проведения обследования и получения рекомендаций, в т.ч. о том, какие дополнительные методы лечения следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Пациенты старше 65 лет, а также ослабленные или истощенные пациенты более восприимчивы к различным побочным реакциям при применении НПВС. Частота этих побочных реакций увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Кроме того, эти пациенты менее устойчивы к развитию изъязвлений и кровотечения. Большинство сообщений о смертельных случаях со стороны ЖКТ приходится на эту группу пациентов. Пожилые пациенты также подвержены риску повреждения нижних отделов пищевода, включая изъязвление и кровотечение. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность введения более низкой начальной дозы, чем обычно рекомендуется, при необходимости с индивидуальной корректировкой и под тщательным наблюдением врача.

Пострегистрационные наблюдения применения кеторолака позволяют предположить, что у пожилых людей существует более высокий риск развития желудочно-кишечных язв, кровотечений и перфорации, и что большинство сообщений о фатальных осложнениях со стороны ЖКТ приходится на эту группу населения. Это наиболее достоверно для пожилых пациентов, которые получают среднюю суточную дозу кеторолака более 60 мг. Поскольку кеторолак несколько медленнее выводится у пожилых людей, следует соблюдать особую осторожность и назначать наиболее низкую эффективную дозу.

Дети. Безопасность и эффективность применения кеторолака в педиатрической популяции не установлены.

Мониторинг и лабораторные исследования

Следующие исследования или мониторинг показателей рекомендуется для различных групп пациентов, получающих кеторолак.

Параметры функции почек, такие как уровень креатинина и мочевины в сыворотке крови (в случае одновременного применения антигипертензивных ЛС, метотрексата, циклоспорина, адреноблокаторов и у пациентов, восприимчивых в отношении почечных эффектов НПВС, например с нарушением функции почек или дегидратацией).

Контроль АД (при одновременном назначении антигипертензивных ЛС и у чувствительных пациентов с задержкой жидкости).

Контроль МНО/эффекты антикоагулянтов (при одновременном назначении пероральных антикоагулянтов).

Концентрация лития в плазме крови (при одновременном назначении).

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Некоторые пациенты могут испытывать сонливость, головокружение, бессонницу или депрессию при применении кеторолака. Таким пациентам следует проявлять осторожность при выполнении потенциально опасных действий, требующих повышенного внимания.