Летрозол (Letrozole)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы (ингибитор синтеза эстрогенов).

Летрозол представляет собой кристаллический порошок от белого до желтоватого цвета, практически без запаха, легкорастворимый в дихлорметане, малорастворимый в этаноле и практически нерастворимый в воде. Диапазон температуры плавления составляет 184–185°C.

Молекулярная масса: 285,31 Да.

Механизм действия

Рост опухолевых тканей некоторых видов рака молочной железы стимулируется или поддерживается эстрогенами. Лечение рака молочной железы, который считается гормонально чувствительным (т.е. при положительном или неизвестном статусе рецепторов к эстрогену и/или прогестерону), включает различные меры по снижению уровня эстрогенов (овариэктомия, адреналэктомия, гипофизэктомия) или подавлению эффектов эстрогенов (антиэстрогенные и прогестагенные ЛС). У некоторых женщин такие меры приводят к уменьшению массы опухоли или замедлению прогрессирования роста опухолевых тканей.

У женщин в постменопаузе эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает андрогены, синтезируемые надпочечниками (в первую очередь андростендион и тестостерон), в эстрон и эстрадиол. Таким образом, подавление биосинтеза эстрогенов в периферических тканях и самих опухолевых тканях может быть достигнуто путем специфического ингибирования фермента ароматазы.

Летрозол является нестероидным конкурентным ингибитором ферментной системы ароматазы; он подавляет превращение андрогенов в эстрогены. У взрослых самок животных, являющихся или не являющихся опухоленосителями, применение летрозола столь же эффективно, как и проведение овариэктомии, снижает массу матки, повышает уровень ЛГ в сыворотке крови и вызывает регрессию эстрогензависимых опухолей. В отличие от овариэктомии, лечение летрозолом не приводит к повышению уровня ФСГ в сыворотке крови. Летрозол селективно ингибирует гонадный стероидогенез, но не оказывает значимого влияния на синтез минералокортикоидов и глюкокортикоидов в надпочечниках.

Летрозол ингибирует фермент ароматазу путем конкурентного связывания с гемом субъединицы фермента цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях. Терапия летрозолом значительно снижает концентрацию эстрона, эстрадиола и эстрона сульфата в сыворотке крови и не оказывает значимого влияния на синтез кортикостероидов надпочечниками, синтез альдостерона или синтез гормонов щитовидной железы.

Фармакодинамика

У пациенток в постменопаузе с распространенным раком молочной железы ежедневный прием летрозола в суточной дозе от 0,1 до 5 мг приводил к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% по сравнению с исходным уровнем, причем показатели максимальной супрессии достигались в течение 2–3 дней. Супрессия является дозозависимой; при применении летрозола в дозе 0,5 мг и выше показатели концентрации эстрона и эстрона сульфата оставались ниже порога обнаружения при использовании большинства методов определения. Супрессия синтеза эстрогенов сохранялась на протяжении всего курса лечения у всех пациенток, получавших летрозол в дозе 0,5 мг и выше.

Летрозол высокоспецифично ингибирует активность ароматазы. Нарушения стероидогенеза в надпочечниках не отмечалось. При применении летрозола у пациенток в постменопаузе в диапазоне суточных доз от 0,1 до 5 мг не наблюдалось клинически значимых изменений показателей концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и АКТГ в плазме крови или активности ренина в плазме крови. Тест стимулирующего действия АКТГ, проведенный через 6 и 12 нед терапии летрозолом в суточной дозе 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 и 5 мг, не выявил какого-либо снижения выработки альдостерона или кортизола. Таким образом, дополнительной терапии ГКС и минералокортикостероидами не требуется.

После однократного приема летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не наблюдалось каких-либо изменений показателей концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона), а также не наблюдалось каких-либо изменений показателей концентрации андростендиона в плазме крови у пациенток в постменопаузе, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1–5 мг. Это свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению предшественников андрогенов. Применение летрозола не оказывало влияния на показатели концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови у пациенток, равно как и на функцию щитовидной железы, оцениваемую по уровням ТТГ, накоплению трийодтиронина (T₃) и уровням тироксина (T₄).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ; прием пищи не оказывает влияния на всасывание летрозола. Он медленно метаболизируется до неактивного метаболита, конъюгат глюкуронида которого выводится почками, являющимися основным путем его выведения. Примерно 90% меченого радиоактивным изотопом летрозола выводится с мочой. Конечный T_1/2 летрозола составляет около 2 дней, а C_ss в плазме крови при ежедневном приеме в суточной дозе 2,5 мг достигается через 2–6 нед. Показатель концентрации в плазме крови в равновесном состоянии в 1,5–2 раза выше по сравнению с таковым, прогнозируемым на основании показателей концентраций, измеренных после однократного приема, что указывает на небольшую нелинейность фармакокинетики летрозола при ежедневном приеме в дозе 2,5 мг. Однако такие C_ss сохраняются в течение длительного периода времени, и непрерывного накопления летрозола не происходит. Связь летрозола с белками плазмы крови слабая; летрозол имеет значительный V_d (приблизительно 1,9 л/кг).

Метаболизм и выведение

Метаболизм до фармакологически неактивного карбинолового метаболита (4,4'-метанол-бисбензонитрила) и почечная экскреция конъюгата глюкуронида этого метаболита являются основным путем выведения летрозола. Из радиоактивной метки, обнаруженной в моче, не менее 75% составлял глюкуронид карбинолового метаболита, около 9% — два неидентифицированных метаболита и 6% — неизмененный летрозол.

В микросомах человека со специфической активностью изоферментов CYP, CYP3A4 принимает участие в метаболизме летрозола и его превращении в карбинол, тогда как CYP2A6 катализирует образование как этого метаболита, так и его кетонового аналога. В микросомах печени человека летрозол ингибировал CYP2A6 и CYP2C19, однако клиническое значение этих результатов неизвестно.

Особые группы пациентов

Дети, пациенты пожилого возраста, расовая принадлежность. В исследуемых популяциях (взрослые пациенты в возрасте от 35 до более 80 лет) каких-либо изменений фармакокинетических параметров с увеличением возраста не наблюдалось.

Различия фармакокинетических параметров летрозола между популяциями взрослых пациентов и детей не изучались.

Различия фармакокинетических параметров летрозола в зависимости от расовой принадлежности не изучались.

Почечная недостаточность.В ходе исследования с участием добровольцев с нарушениями функции почек различной степени тяжести (24-часовой Cl креатинина: от 9 до 116 мл/мин) какого-либо влияния функции почек на фармакокинетические параметры после приема однократной дозы 2,5 мг летрозола не наблюдалось. Кроме того, в ходе исследования (AR/BC2) с участием 347 пациенток с распространенным раком молочной железы, примерно половина из которых получала летрозол в дозе 2,5 мг, а оставшиеся пациентки — летрозол в дозе 0,5 мг, почечная недостаточность (расчетный Cl креатинина: от 20 до 50 мл/мин) не оказывала какого-либо влияния на показатели C_ss летрозола в плазме крови.

Печеночная недостаточность. В ходе исследования с участием пациенток с неметастатической дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести (например, цирроз печени, класс A и B по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC у пациенток с дисфункцией печени средней степени тяжести были на 37% выше по сравнению с таковыми у пациенток с нормальной функцией печени, но все еще находились в пределах диапазона, наблюдаемого у пациенток без нарушений функции печени.

В ходе фармакокинетического исследования среди пациенток с циррозом печени и печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью, при котором уровень билирубина в 2–11 раз превышает ВГН при минимальном или тяжелом асците) наблюдалось 2-кратное увеличение показателя AUC и снижение его системного клиренса на 47%. Таким образом, ожидается, что пациентки с раком молочной железы с печеночной недостаточностью тяжелой степени будут подвергаться воздействию более высоких уровней концентраций летрозола по сравнению с пациентками с нормальной функцией печени, получающими аналогичные дозы данного ЛС.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Стандартное исследование канцерогенного потенциала на мышах при введении летрозола через желудочный зонд в течение 2 лет в дозах от 0,6 до 60 мг/кг/сут (приблизительно в 1–100 раз превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) выявило дозозависимое увеличение частоты возникновения доброкачественных стромальных опухолей яичников. Частота возникновения комбинированной гепатоцеллюлярной аденомы и карциномы имела значимую тенденцию к повышению среди самок, когда группа введения высокой дозы была исключена по причине низкой выживаемости. В отдельном исследовании показатель AUC_0–12 в плазме крови у мышей при дозе 60 мг/кг/сут в 55 раз превышал показатель AUC_0–24 у пациенток с раком молочной железы при рекомендуемой дозе. В исследовании канцерогенного потенциала на крысах пероральное введение летрозола в течение 2 лет в дозах от 0,1 до 10 мг/кг/сут (приблизительно в 0,4–40 раз превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) также привело к увеличению частоты возникновения доброкачественных стромальных опухолей яичников при дозе 10 мг/кг/сут. Гиперплазия яичников наблюдалась у самок при дозах, равных или превышающих 0,1 мг/кг/сут. При дозе 10 мг/кг/сут показатель AUC_0–24 в плазме крови у крыс в 80 раз превышал таковой у пациенток с раком молочной железы при рекомендуемой дозе. Считается, что доброкачественные стромальные опухоли яичников, наблюдавшиеся у мышей и крыс, связаны с фармакологическим ингибированием синтеза эстрогенов и могут быть обусловлены повышением уровня ЛГ в результате снижения уровня циркулирующих эстрогенов.

Летрозол не проявлял каких-либо признаков мутагенного потенциала в тестах in vitro (тест обратных бактериальных мутаций Эймса с использованием бактерий вида E. coli), но был признан потенциально кластогенным в тестах in vitro (на клетках яичников китайского хомячка линии CHO-K1 и CCL-61). Летрозол не проявлял признаков кластогенности in vivo (микроядерный тест на крысах).

В исследовании токсического влияния летрозола на фертильность и раннее эмбриональное развитие на самках крыс, пероральное введение летрозола в дозах ≥0,03 мг/кг/сут (приблизительно в 0,1 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), начиная за 2 нед до спаривания и до 6-го дня беременности, приводило к увеличению числа преимплантационных потерь. В исследованиях токсичности многократных доз летрозола наблюдалась половая пассивность у самок и атрофия репродуктивной системы у самцов и самок при введении летрозола в дозах 0,6, 0,1 и 0,03 мг/кг у мышей, крыс и собак соответственно (приблизительно в 1, 0,4 и 0,4 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м², соответственно).

Клинические исследования

Обновленные данные по адъювантной терапии раннего рака молочной железы

В ходе многоцентрового исследования (BIG 1-98, NCT00004205), включающего более 8000 женщин в постменопаузе с резецированным рецепторположительным ранним раком молочной железы, пациентки были рандомизированы в отношении одной из следующих схем лечения в двойном слепом режиме.

Вариант 1:

- терапия тамоксифеном в течение 5 лет;

- терапия летрозолом в течение 5 лет;

- терапия тамоксифеном в течение 2 лет с последующей терапией летрозолом в течение 3 лет;

- терапия летрозолом в течение 2 лет с последующей терапией тамоксифеном в течение 3 лет.

Вариант 2:

- терапия тамоксифеном в течение 5 лет;

- терапия летрозолом в течение 5 лет.

Дизайн исследования адъювантной терапии BIG 1-98 был разработан с целью получения ответа на два основных вопроса: является ли терапия летрозолом в течение 5 лет более эффективной по сравнению с терапией тамоксифеном в течение 5 лет (первичный основной анализ), и является ли смена эндокринной терапии через 2 года более эффективной по сравнению с продолжением терапии тем же ЛС в течение 5 лет (анализ последовательного лечения). Выборочные исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1.

Первичной конечной точкой данного исследования был показатель выживаемости без признаков заболевания (т.е. период времени с момента рандомизации до наступления самого раннего события — местного, регионального или системного рецидива, или инвазивного контралатерального рака молочной железы, или до наступления смерти по любой причине). Вторичными конечными точками были показатели общей выживаемости, выживаемости пациентов без системных проявлений заболевания, инвазивного контралатерального рака молочной железы, времени до рецидива рака молочной железы и времени до отдаленного метастазирования.

Первичный основной анализ включал всех пациентов и весь период последующего наблюдения в группах монотерапии для обоих вариантов рандомизации, но период последующего наблюдения в двух группах последовательного лечения был сокращен через 30 дней после смены терапии. Первичный основной анализ проводился при медиане продолжительности лечения в 24 мес и медиане продолжительности периода последующего наблюдения в 26 мес. Терапия летрозолом превосходила терапию тамоксифеном по всем показателям конечных точек, кроме показателей общей выживаемости и контралатерального рака молочной железы (например, выживаемость без признаков заболевания: отношение рисков — 0,79; 95% ДИ: 0,68; 0,92; p=0,002; выживаемость пациентов без системных проявлений заболевания: отношение рисков — 0,83; 95% ДИ: 0,70; 0,97; время до отдаленного метастазирования: отношение рисков — 0,73; 95% ДИ: 0,60; 0,88; общая выживаемость: отношение рисков — 0,86; 95% ДИ: 0,70; 1,06).

В 2005 г, на основании рекомендаций независимого Комитета по мониторингу данных, группы лечения тамоксифеном были выведены из слепого режима, и пациенткам было разрешено завершить начальную адъювантную терапию летрозолом (если они получали терапию тамоксифеном в течение по крайней мере 2 лет) или начать длительную адъювантную терапию летрозолом (если они получали терапию тамоксифеном в течение по крайней мере 4,5 года), если они оставались живы и без признаков заболевания. В общей сложности 632 пациентки перешли на терапию летрозолом или другим ингибитором ароматазы. Приблизительно 70% (448) из этих 632 пациенток перешли на терапию летрозолом, чтобы завершить начальную адъювантную терапию, и большинство из них — в период с 3-го по 4-й год. Все эти пациентки получали лечение по схеме варианта 1. В общей сложности 184 пациентки начали длительную адъювантную терапию летрозолом (172 пациентки) или другим ингибитором ароматазы (12 пациенток). Чтобы изучить влияние этого селективного перекрестного перехода, для анализа групп монотерапии были взяты результаты анализов периода последующего наблюдения, в которых рассмотрение результатов проводилось на дату селективного перекрестного перехода (в группе лечения тамоксифеном).

Первичный основной анализ позволил сообщить о результатах применения летрозола в течение 5 лет по сравнению с применением тамоксифена в течение 5 лет в 2005 г. при медиане продолжительности периода последующего наблюдения 26 мес. Дизайн первичного основного анализа не являлся оптимальным для оценки эффективности применения летрозола через более длительный период времени (поскольку период последующего наблюдения в двух группах был сокращен примерно до 25 мес). Анализ групп монотерапии (без учета двух групп последовательного лечения) обеспечивал одинаково длительный период последующего наблюдения для каждой из групп лечения и не акцентировал внимание на ранних рецидивах, как это было при проведении первичного основного анализа. Таким образом, анализ групп монотерапии представлял собой клинически приемлемые обновленные результаты по эффективности применения летрозола в качестве ответа на первый основной вопрос, несмотря на то что селективный перекрестный переход контрольной группы лечения тамоксифеном на терапию летрозолом затруднял интерпретацию данных. Обновленные результаты анализа групп монотерапии представлены в таблице 2. Медиана продолжительности периода наблюдения в данном анализе составляла 73 мес.

Дизайн анализа последовательного лечения был нацелен на получение ответа на второй основной вопрос исследования. Первичный анализ проводился на основании результатов последовательного лечения, полученных с момента перехода (или эквивалентной временной точки в группах монотерапии) + 30 дней, с двусторонним тестом, применяемым к каждому попарному сравнению на уровне 2,5%. Были проведены дополнительные анализы данных, полученных с момента рандомизации, но эти сравнения (добавленные в связи с изменениями медицинской практики) оказались недостаточно надежными для определения эффективности.

Таблица 1

Исследование адъювантной терапии — характеристики пациентов и заболеваний (выборка пациентов по назначенному лечению)

ITT = выборка по назначенному лечению.

¹ Выживаемость без признаков заболевания: период времени с момента рандомизации до наступления самого раннего события — инвазивного местно-регионального рецидива, отдаленного метастазирования, инвазивного контралатерального рака молочной железы или до наступления смерти без предшествующего события.

² Выживаемость пациентов без системных проявлений заболевания: период времени с момента рандомизации до инвазивного регионарного рецидива, отдаленного метастазирования или до наступления смерти без предшествующего онкологического события.

³ Время до отдаленного метастазирования: период времени с момента рандомизации до отдаленного метастазирования.

⁴ Выживаемость без отдаленного метастазирования: период времени с момента рандомизации до наступления более раннего события — либо рецидива в отдаленном очаге, либо наступления смерти по любой причине. В анализе выборки по назначенному лечению (ITT) не учитывался селективный перекрестный переход в группах лечения тамоксифеном.

Учет результатов: анализ периода последующего наблюдения, в котором рассмотрение результатов проводилось на дату селективного перекрестного перехода у 632 пациенток, которые перешли на терапию летрозолом или другим ингибитором ароматазы после того, как в 2005 г гуппы лечения тамоксифеном были выведены из слепого режима наблюдения.

Медианы общей выживаемости для обеих группах в анализе групп монотерапии достигнуты не были. Статистически значимой разницы в показателях общей выживаемости не отмечено. Отношение рисков для показателей выживаемости в группе лечения летрозолом по сравнению с группой лечения тамоксифеном составляло 0,87 при 95% ДИ: 0,75; 1,02 (см. таблицу 2).

В анализе последовательного лечения, на основании данных с момента перехода, не было выявлено значимых различий в показателях выживаемости без признаков заболевания, общей выживаемости, выживаемости пациентов без системных проявлений заболевания и выживаемости без отдаленного метастазирования по сравнению с монотерапией любым ЛС (например, терапия тамоксифеном в течение 2 лет с последующей терапией летрозолом в течение 3 лет по сравнению с терапией тамоксифеном в течение более 2 лет (отношение рисков для показателей выживаемости без признаков заболевания — 0,89; 97,5% ДИ: 0,68; 1,15), и терапия летрозолом в течение 2 лет с последующей терапией тамоксифеном в течение 3 лет по сравнению с терапией летрозолом в течение более 2 лет (отношение рисков для показателей выживаемости без признаков заболевания — 0,93; 97,5% ДИ: 0,71; 1,22).

В анализе последовательного лечения, на основании данных с момента рандомизации, не было выявлено значимых различий в показателях выживаемости без признаков заболевания, общей выживаемости, выживаемости пациентов без системных проявлений заболевания и выживаемости без отдаленного метастазирования.

Длительная адъювантная терапия раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 24 мес)

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании летрозола (MA-17, NCT00003140) принимали участие более 5100 женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы с положительным или неизвестным статусом гормональных рецепторов, у которых отсутствовали признаки заболевания после 5 лет адъювантной терапии тамоксифеном.

Запланированная продолжительность лечения пациенток в исследовании составляла 5 лет, однако исследование было досрочно прекращено в связи с результатами промежуточного анализа, который показал благоприятный эффект терапии летрозолом на показатель периода времени без рецидива или контралатерального рака молочной железы. На момент снятия слепого режима медиана периода наблюдения пациенток составляла 28 мес, 30% пациенток прошли 3-летний или более период последующего наблюдения, и менее 1% пациенток завершили 5-летний период последующего наблюдения.

Выборочные исходные характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 3.

Таблица 3

Выборочные демографические характеристики исследуемой популяции (модифицированная выборка по назначенному лечению)

Таблица 4

Результаты исследования длительной адъювантной терапии

ДИ = доверительный интервал для отношения рисков. Отношение рисков менее 1,0 указывает на разницу в пользу терапии летрозолом (меньший риск рецидива); отношение рисков более 1,0 указывает на разницу в пользу плацебо (больший риск рецидива при применении летрозола).

¹ Первый случай наступления местно-регионального рецидива, отдаленного рецидива, контралатерального рака молочной железы или наступления смерти по любой причине.

² Анализ стратифицирован по статусу гормональных рецепторов, статусу лимфатических узлов и предшествующей адъювантной химиотерапии (факторы стратификации такие же, как при рандомизации). Значение р основано на результатах стратифицированного логарифмического рангового критерия.

Обновленные результаты анализа длительной адъювантной терапии раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 60 мес)

Таблица 5

Обновленные результаты исследования длительной адъювантной терапии

¹ Скорректировано по статусу гормональных рецепторов, статусу лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.

² Стратифицированный логарифмический ранговый критерий; стратифицировано по статусу гормональных рецепторов, статусу лимфатических узлов и предшествующей химиотерапии.

³ События выживаемости без признаков заболевания определялись как наступление самого раннего события — местно-регионарного рецидива, отдаленного метастазирования, контралатерального рака молочной железы или наступления смерти по любой причине, и без учета перехода на терапию летрозолом 60% пациенток в группе плацебо.

⁴ Определение по протоколу не включает случаи наступления смерти по любой причине.

Обновленные результаты анализов были получены при медиане продолжительности периода последующего наблюдения 62 мес. В группе лечения летрозолом 71% пациенток получали лечение в течение по крайней мере 3 лет, а 58% пациенток завершили длительную адъювантную терапию в течение по крайней мере 4,5 года. После снятия слепого режима с исследования при медиане продолжительности периода последующего наблюдения 28 мес приблизительно 60% пациенток, рандомизированных в группу плацебо, предпочли перейти на терапию летрозолом.

Согласно обновленным результатам проведенного анализа, представленным в таблице 5, применение летрозола значительно снизило риск развития рецидива рака молочной железы или контралатерального рака молочной железы по сравнению с плацебо (отношение рисков — 0,75; 95% ДИ: 0,63; 0,89; p=0,001). Однако согласно обновленным результатам проведенного анализа выживаемости без признаков заболевания (период времени с момента рандомизации до наступления самого раннего события — местнорегионального рецидива, отдаленного метастазирования, контралатерального рака молочной железы или до наступления смерти по любой причине), разница в лечении была сильно занижена в связи с переходом на терапию летрозолом 60% пациенток в группе плацебо, и составляла 64% от общего количества пациенто-лет периода последующего наблюдения пациенток, получавших плацебо. Если не принимать во внимание данный переход, риск наступления события выживаемости без признаков заболевания снизился на незначимые 11% (отношение рисков — 0,89; 95% ДИ: 0,77; 1,03). Значимой разницы в показателях выживаемости без отдаленного метастазирования и общей выживаемости выявлено не было.

Терапия первой линии распространенного рака молочной железы

В ходе рандомизированного двойного-слепого многонационального исследования (P025) сравнивали применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг среди 916 пациенток в постменопаузе с местнораспространенным (стадия IIIB или местнорегиональный рецидив, не поддающийся хирургическому лечению или лучевой терапии) или метастатическим раком молочной железы. Время до прогрессирования заболевания являлось первичной конечной точкой исследования. Выборочные исходные характеристики данного исследования представлены в таблице 6.

Таблица 6

Выборочные демографические характеристики исследуемой популяции

Терапия летрозолом превосходила терапию тамоксифеном по показателям времени до прогрессирования заболевания и частоте объективного ответа опухоли (см. таблицу 7).

В таблице 7 представлены обобщенные результаты исследования, в котором медиана общей продолжительности периода последующего наблюдения составляла примерно 32 мес. (Все анализы не скорректированы и используют 2-сторонние значения p).

Таблица 7

Результаты исследования терапии первой линии распространенного рака молочной железы

¹ Отношение рисков.

² Отношение шансов.

³ Общий логарифмический ранговый критерий.

В таблице 8 представлены результаты в подгруппе пациенток, ранее получавших адъювантную терапию антиэстрогенами, в таблице 9 — результаты по очагам локализации заболевания, а в таблице 10 — результаты по статусу гормональных рецепторов.

Таблица 8

Эффективность среди пациенток, получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

Отношение рисков менее 1,0 или отношение шансов более 1,0 указывает на разницу в пользу терапии летрозолом; отношение рисков более 1,0 или отношение шансов менее 1,0 указывает на разницу в пользу тамоксифена.

Таблица 9

Эффективность по очагам локализации заболевания

Таблица 10

Эффективность по статусу гормональных рецепторов

Отношение рисков менее 1,0 или отношение шансов более 1,0 указывает на разницу в пользу терапии летрозолом; отношение рисков более 1,0 или отношение шансов менее 1,0 указывает на разницу в пользу тамоксифена.

Пояснение. Рандомизация в отношении приема летрозола: n=458, событий 57%, медиана общей выживаемости 35 мес (95% ДИ: 32–38 мес); рандомизация в отношении приема тамоксифена: n=458, событий 57%, медиана общей выживаемости 32 мес (95% ДИ: 28–37 мес); общий логарифмический ранговый критерий p=0,5136 (т.е. не наблюдалось значимой разницы между группами лечения по показателям общей выживаемости).

Медиана общей выживаемости составляла 35 мес для группы лечения летрозолом и 32 мес для группы лечения тамоксифеном, значение p — 0,5136. Дизайн исследования позволял пациенткам переходить на другую терапию при прогрессировании заболевания. Примерно 50% пациенток перешли в другую группу лечения, и почти все пациентки, перешедшие на другую терапию, сделали это к 36-му мес. Медиана времени до перехода составляла 17 мес (с летрозола на тамоксифен) и 13 мес (с тамоксифена на летрозол). У пациенток, не перешедших в другую группу лечения, медиана выживаемости составляла 35 мес при приеме летрозола (n=219, 95% ДИ: 29–43 мес) по сравнению с 20 мес при приеме тамоксифена (n=229, 95% ДИ: 16–26 мес).

Терапия второй линии распространенного рака молочной железы

В ходе 6 несравнительных исследований (AR/BC1, P01, AR/ST1, AR/PS1, AR/ES1 и NJO-03) первоначально оценивали применение летрозола в дозах от 0,1 до 5,0 мг/сут среди 181 пациентки в постменопаузе с распространенным раком молочной железы с положительным или неизвестным статусом рецепторов к эстрогену/прогестерону, ранее получавшей, по крайней мере, терапию антиэстрогенами. Пациентки получали другие виды гормональной терапии, а также могли получать терапию цитотоксическими ЛС. 8 (20%) из 40 пациенток, получавших терапию летрозолом в дозе 2,5 мг/сут, достигли объективного ответа опухоли (полного или частичного).

Два крупных рандомизированных контролируемых многонациональных (преимущественно на территории европейских государств) исследования (AR/BC2, AR/BC3) были проведены среди пациенток с распространенным раком молочной железы, который прогрессировал несмотря на проведение терапии антиэстрогенами. Пациентки были рандомизированы в отношении приема летрозола в дозе 0,5 мг/сут, летрозола в дозе 2,5 мг/сут или препарата сравнения (мегестрола ацетат в дозе 160 мг/сут в одном исследовании (AR/BC2); аминоглутетимид в дозе 250 мг 2 раза/сут с добавлением кортикостероидов в другом исследовании (AR/BC3). В ходе каждого исследования более 60% пациенток получали терапию антиэстрогенами, и примерно у 1/5 из этих пациенток наблюдался объективный ответ. Контролируемое исследование мегестрола ацетата проходило в двойном слепом режиме лечения; другое исследование проходило в открытом режиме лечения. Выборочные исходные характеристики каждого исследования представлены в таблице 11.

Таблица 11

Выборочные демографические характеристики исследуемой популяции

Подтвержденный объективный ответ опухоли (полный ответ + частичный ответ) являлся первичной конечной точкой исследований. Ответы оценивались в соответствии с критериями Международного союза по борьбе с онкологическими заболеваниями (Union Internationale Contre le Cancer, UICC) и подтверждались независимой экспертизой в слепом режиме. Все ответы были подтверждены повторной оценкой через 4–12 нед после подтверждения (лабораторно-инструментальными методами) первоначального ответа.

В таблице 12 представлены результаты первого исследования (AR/BC2) с минимальным периодом последующего наблюдения в 15 мес, в котором сравнивали применение летрозола в дозе 0,5 мг/сут, летрозола в дозе 2,5 мг/сут и мегестрола ацетата в дозе 160 мг/сут (все анализы не скорректированы).

Таблица 12

Результаты исследования мегестрола ацетата

¹2-стороннее значение p.

Результаты исследования, в котором сравнивали применение летрозола и аминоглутетимида (AR/BC3), с минимальным периодом последующего наблюдения 9 мес, представлены в таблице 13 (использованы нескорректированные анализы).

Таблица 13

Результаты исследования аминоглутетимида

¹2-стороннее значение p.

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы

Летрозол показан для проведения адъювантной терапии раннего рака молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе.

Длительная адъювантная терапия раннего рака молочной железы

Летрозол показан для проведения длительной адъювантной терапии раннего рака молочной железы у женщин в постменопаузе, которые получали адъювантную терапию тамоксифеном в течение 5 лет. Эффективность летрозола для проведения длительной адъювантной терапии раннего рака молочной железы основана на результатах анализа выживаемости без признаков заболевания у пациенток, получавших летрозол в течение 60 мес (см. Клинические исследования).

Терапия первой и второй линии распространенного рака молочной железы

Летрозол показан для проведения терапии первой линии местнораспространенного или метастатического рака молочной железы с положительным или неизвестным статусом гормональных рецепторов у женщин в постменопаузе. Летрозол также показан для лечения прогрессирующего, после проведения терапии антиэстрогенами, распространенного рака молочной железы у женщин в постменопаузе (см. Клинические исследования).

- период беременности (применение летрозола может нанести вред здоровью плода) (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- диагностированная повышенная чувствительность к летрозолу (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании данных пострегистрационного периода применения, результатов исследований на животных и механизма действия, применение летрозола может нанести вред здоровью плода, и его применение в период беременности противопоказано. Согласно отчетам пострегистрационного периода применения, терапия летрозолом в период беременности приводила к случаям самопроизвольных выкидышей и врожденных пороков развития; однако этих данных недостаточно, чтобы утверждать, что риск связан с приемом летрозола (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности», «Побочные действия» и «Фармакология»).

В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение летрозола беременным животным во время органогенеза в дозах, приблизительно в 0,1 раза превышающих суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), приводило к увеличению числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, уменьшению количества живых плодов и порокам развития плода, влияющим на почечную и скелетную системы у крыс и кроликов (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных.В ходе исследований токсического влияния летрозола на фертильность и раннее эмбриональное развитие на самках крыс пероральное введение летрозола в дозах ≥0,003 мг/кг/сут (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), начиная за 2 нед до спаривания и до 6-го дня беременности, приводило к увеличению числа преимплантационных потерь.

В ходе исследований токсического действия на внутриутробное развитие эмбриона/плода на крысах ежедневное пероральное введение летрозола в период органогенеза в дозах ≥0,003 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) вызывало эмбриофетальную токсичность, включая внутриутробную смертность, увеличение числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, уменьшение количества живых плодов и врожденные пороки развития плода, включая отсутствие и укорочение почечных сосочков, расширение мочеточников, отек и неполное окостенение лобных костей черепа и плюсневых костей. Летрозол оказывал тератогенное действие у крыс при введении в дозе 0,03 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) и приводил к развитию куполообразной головы у плода и сращению шейных/грудных позвонков.

В ходе исследований токсического действия на внутриутробное развитие эмбриона/плода на кроликах ежедневное пероральное введение летрозола в период органогенеза в дозе ≥0,002 мг/кг (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) вызывало эмбриофетальную токсичность, включая внутриутробную смертность, увеличение числа постимплантационных потерь и резорбций беременности, и уменьшение количества живых плодов. Врожденные пороки развития плода включали неполное окостенение костей черепа, грудины, передних и задних конечностей.

Период лактации

Обзор рисков. Неизвестно, присутствует ли летрозол в грудном молоке у женщин. Данные о влиянии летрозола на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствуют. Воздействие летрозола на лактирующих крыс было связано с нарушением репродуктивной функции потомства мужского пола (см. Данные, полученные на животных). Грудное вскармливание не рекомендуется в ходе терапии летрозолом и в течение по крайней мере 3 нед после приема последней дозы, в связи с возможностью возникновения серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании.

Данные, полученные на животных.В ходе исследований токсического действия на постнатальное развитие на лактирующих крысах летрозол вводили перорально в дозах 1, 0,003, 0,03 или 0,3 мг/кг/сут с 0-го по 20-й день лактации. Нарушения репродуктивной функции потомства мужского пола наблюдались при дозе летрозола 0,003 мг/кг/сут (приблизительно в 0,01 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²), о чем свидетельствует снижение коэффициентов спаривания и беременности. Какого-либо влияние на репродуктивную функцию потомства женского пола не наблюдалось.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. Согласно результатам исследований на животных, летрозол может нанести вред здоровью плода при применении у беременных женщин (см. Беременность). До начала терапии летрозолом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины).Согласно результатам исследований на животных, летрозол может нанести вред здоровью плода при применении у беременных женщин (см. Беременность). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии летрозолом и в течение по крайней мере 3 нед после приема последней дозы.

Бесплодие (женщины). Согласно результатам исследований на самках животных, применение летрозола может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие (мужчины).Согласно результатам исследований на самцах животных, применение летрозола может оказывать негативное влияние на фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- влияние на костную ткань;

- влияние на уровень Хс;

- повышенная утомляемость и головокружение.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы

В исследовании BIG 1-98 медиана продолжительности адъювантной терапии составляла 60 мес, а медиана продолжительности периода последующего наблюдения за пациентками, принимавшими летрозол и тамоксифен, в целях безопасности, составляла 96 мес.

Отдельные побочные эффекты были проспективно определены для анализа (см. таблицу 14), на основании известных фармакологических свойств и профилей побочных эффектов двух ЛС.

Анализ побочных эффектов проводился независимо от того, присутствовали или отсутствовали симптомы на исходном уровне. Большинство наблюдавшихся побочных эффектов (о нежелательных явлениях сообщили примерно 75% пациентов) имели 1-ю или 2-ю степень тяжести, в соответствии с Общими критериями токсичности (Common Toxicity Criteria, CTC) версии 2.0/Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версии 3.0. В таблице 14 описаны побочные эффекты (1–4-й и 3–4-й степени тяжести) независимо от связи с проводимым лечением в исследовании адъювантной терапии для анализа групп монотерапии (выборка для оценки безопасности).

Таблица 14

Побочные эффекты (степень тяжести 1–4 по классификации CTC), о которых сообщалось в ходе исследования адъювантной терапии — анализ групп монотерапии (медиана продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес; медиана продолжительности лечения 60 мес)

* Целевые события, предварительно определенные для анализа.

** События, предварительно внесенные в индивидуальную регистрационную карту (субъекта клинического исследования) (Case Report Form, CRF).

¹ При медиане продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес (т.е., в любой момент времени после рандомизации) для летрозола (диапазон: до 144 мес) и 95 мес для тамоксифена (диапазон: до 143 мес).

² При медиане продолжительности лечения 60 мес (т.е., во время лечения + 30 дней после прекращения лечения) для летрозола и тамоксифена (диапазон: до 68 мес).

³ Исключая женщин, перенесших гистерэктомию до включения в исследование.

Примечание: данные о сердечно-сосудистых событиях (включая нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболические события), костных осложнениях и урогенитальной/эндометриальной дисфункции, а также вторых первичных злокачественных новообразованиях собирались на протяжении всей жизни. Предполагалось, что все эти события имеют 3–5-ю степень тяжести по классификации CTC, и не оценивались по отдельности.

При рассмотрении всех степеней тяжести в ходе лечения в рамках исследования, при применении летрозола наблюдалась более высокая частота возникновения осложнений, связанных с переломами костей (10,1% по сравнению с 7,1%), инфарктом миокарда (1,0% по сравнению с 0,5%) и артралгией (25,2% по сравнению с 20,4%) (летрозол по сравнению с тамоксифеном соответственно). Более высокая частота возникновения тромбоэмболических событий (2,1% по сравнению с 3,6%), гиперплазии/рака эндометрия (0,3% по сравнению с 2,9%) и нарушений пролиферации эндометрия (0,3% по сравнению с 1,8%) (летрозол по сравнению с тамоксифеном соответственно) наблюдалась при применении тамоксифена.

При медиане продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес частота возникновения осложнений, связанных с переломами костей, была выше при применении летрозола (14,7%) по сравнению с таковой при применении тамоксифена (11,4%). При применении тамоксифена наблюдалась, по сравнению с летрозолом, более высокая частота возникновения тромбоэмболических событий (4,6% по сравнению с 3,2%), а также гиперплазии или рака эндометрия (2,9% по сравнению с 0,4%) (тамоксифен по сравнению с летрозолом соответственно).

Исследование влияния на костную ткань. Результаты исследования по оценке безопасности в условиях адъювантной терапии среди 263 женщин в постменопаузе с резецированным рецепторположительным ранним раком молочной железы, в ходе которого сравнивали влияние адъювантной терапии летрозолом или тамоксифеном на МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2–L4), через 24 мес показали медиану снижения показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника на 4,1% в группе лечения летрозолом по сравнению с медианой увеличения такового на 0,3% в группе лечения тамоксифеном (разница =4,4%; p<0,0001). Ни у одной пациентки с нормальным показателем МПКТ на исходном уровне не наблюдалось признаков развития остеопороза в течение 2 лет, и только у одной пациентки с остеопенией на исходном уровне (показатель T -1,9) развился остеопороз в течение периода лечения (по данным централизованной оценки). Результаты по показателям МПКТ для тазобедренного сустава были сходными, хотя различия между двумя видами лечения были менее выраженными. В течение 2-летнего периода о переломах костей сообщалось у 4 из 103 пациенток (4%) в группе лечения летрозолом и 6 из 97 пациенток (6%) в группе лечения тамоксифеном.

Исследование влияния на липидный профиль. В ходе исследовании безопасности среди 263 женщин в постменопаузе с резецированным рецепторположительным ранним раком молочной железы, в котором сравнивали влияние адъювантной терапии летрозолом или тамоксифеном на липидный профиль через 24 мес, у 12% пациенток, принимавших летрозол по крайней мере один раз, показатель общего Хс был более высокой степени по классификации CTCAE, чем на исходном уровне, по сравнению с таковым у 4% пациенток, принимавших тамоксифен. В другом рандомизированном многоцентровом открытом пострегистрационном исследовании, в ходе которого в условиях адъювантной терапии сравнивали применение летрозола с анастрозолом у женщин в постменопаузе с раком молочной железы с положительным статусом гормональных рецепторов и лимфатических узлов (FACE, NCT00248170), медиана продолжительности лечения составляла 60 мес для обеих групп терапии. В таблице 15 описаны побочные эффекты (1–4-й и 3–4-й степени тяжести) независимо от связи с проводимым лечением в рамках исследования адъювантной терапии (выборка для оценки безопасности).

Таблица 15

Побочные эффекты (степень тяжести 1–4 по классификации CTC), о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в обеих группах лечения, в соответствии с предпочтительными терминами (выборка для оценки безопасности)

Следующие побочные эффекты, не включенные в таблицу, также наблюдались менее чем у 5% из 2049 пациенток, получавших летрозол: падения, вертиго, гипербилирубинемия, желтуха и боль в области грудной клетки.

Длительная адъювантная терапия раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 24 мес)

В исследовании MA-17 среди пациенток, принимавших летрозол и плацебо, медиана продолжительности длительной адъювантной терапии составляла 24 мес, а медиана продолжительности периода последующего наблюдения в целях безопасности составляла 28 мес.

В таблице 16 описаны побочные эффекты, которые возникали с частотой не менее 5% в любой из групп в ходе лечения. Большинство наблюдаемых побочных эффектов были 1-й и 2-й степени тяжести, согласно классификации CTC версии 2.0. В условиях длительной адъювантной терапии побочные эффекты, связанные с приемом летрозола, которые значительно отличались от таковых при приеме плацебо, включали приливы жара, артралгию/артрит и миалгию.

Таблица 16

Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в обеих группах лечения

Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 28 мес, показатель частоты возникновения переломов костей, связанных с проводимым лечением, по результатам основного рандомизированного исследования среди пациенток, принимавших летрозол, составлял 5,9% (152) и 5,5% (142) — среди пациенток, принимавших плацебо. Показатель частоты развития остеопороза, по собранным со слов пациенток данным, был выше среди пациенток, принимавших летрозол, и составлял 6,9% (176) по сравнению с 5,5% (141) среди пациенток, принимавших плацебо. Бисфосфонаты были назначены 21,1% пациенток, принимавших летрозол, и 18,7% пациенток, принимавших плацебо.

Показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых ишемических осложнений по результатам основного рандомизированного исследования были сопоставимы между пациентками, принимавшими летрозол 6,8% (175) и плацебо 6,5% (167).

Сообщаемый пациентами показатель, отражающий влияние проводимой терапии на важные симптомы, связанные с дефицитом эстрогенов, продемонстрировал разницу в пользу плацебо в отношении вазомоторных и сексуальных симптомов.

Подисследование влияния на костную ткань. См. «Меры предосторожности».

Подисследование влияния на липидный профиль.В исследовании длительной адъювантной терапии, исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес, не было выявлено значимой разницы между летрозолом и плацебо в показателях общего Хс или в какой-либо фракции липидов в любой момент времени в течение 5 лет. Разрешалось применение липидпонижающих ЛС или проведение диетотерапии при повышении уровня липидов (см. «Меры предосторожности»).

Обновленные результаты анализа длительной адъювантной терапии раннего рака молочной железы (медиана продолжительности лечения 60 мес)

Исследование длительной адъювантной терапии (MA-17) было досрочно выведено из слепого режима (см. «Побочные действия»). Согласно обновленным данным (окончательный анализ), наблюдаемые побочные эффекты, в целом соответствовали таковым, которые наблюдались при медиане продолжительности лечения 24 мес.

В ходе лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения (медиана продолжительности лечения 60 мес) наблюдалась более высокая частота возникновения переломов костей при применении летрозола (10,4%) по сравнению с плацебо (5,8%), а также более высокая частота развития остеопороза (12,2% для летрозола по сравнению с 6,4% для плацебо).

Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес, в группе лечения, рандомизированной в отношении приема летрозола, в составе выборки для оценки безопасности, показатель частоты возникновения новых переломов костей в любой момент времени после рандомизации составлял 13,3% для летрозола и 7,8% для плацебо. Показатель частоты развития новых эпизодов остеопороза составлял 14,5% для летрозола и 7,8% для плацебо.

В ходе лечения или в течение 30 дней после прекращения лечения (медиана продолжительности лечения 60 мес) показатель частоты развития сердечно-сосудистых осложнений составлял 9,8% для летрозола и 7,0% для плацебо.

Исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес, в группе лечения, рандомизированной в отношении приема летрозола, в составе выборки для оценки безопасности, показатель частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений в любой момент времени после рандомизации составлял 14,4% для летрозола и 9,8% для плацебо.

Подисследование влияния на липидный профиль. В ходе исследования длительной адъювантной терапии (MA-17), исходя из медианы продолжительности периода последующего наблюдения в 62 мес, не было выявлено значимой разницы между летрозолом и плацебо в показателях общего Хс или в какой-либо фракции липидов в течение 5 лет. Разрешалось применение липидпонижающих ЛС или проведение диетотерапии при повышении уровня липидов (см. «Меры предосторожности»).

Терапия первой линии распространенного рака молочной железы

В ходе исследования P025 в общей сложности 455 пациенток получали лечение с медианой длительности воздействия 11 мес в группе лечения летрозолом (медиана длительности воздействия в группе лечения тамоксифеном составляла 6 мес). Частота возникновения побочных эффектов была сходной для летрозола и тамоксифена. Наиболее часто сообщалось о таких побочных эффекта, как боль в костях, приливы жара, боль в спине, тошнота, артралгия и одышка. Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов, не связанных с прогрессированием опухолевого заболевания, произошло у 10/455 (2%) пациенток, принимавших летрозол, и у 15/455 (3%) пациенток, принимавших тамоксифен.

Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг или тамоксифен в дозе 20 мг в ходе исследования терапии первой линии, представлены в таблице 17.

Таблица 17

Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее, чем у 5% пациенток в обеих группах лечения

Другие менее часто возникающие (с частотой менее или равной 2%) побочные эффекты, которые считались последствием проводимой терапии (имеющими важное значение) для обеих групп лечения, включали периферические тромбоэмболические события, сердечно-сосудистые осложнения и нарушения мозгового кровообращения. Периферические тромбоэмболические события включали тромбоз вен, тромбофлебит, тромбоз воротной вены и легочную эмболию. Сердечно-сосудистые осложнения включали стенокардию, инфаркт миокарда, ишемию миокарда и ИБС. Нарушения мозгового кровообращения включали транзиторные ишемические атаки, тромботические или геморрагические инсульты и развитие гемипареза.

Терапия второй линии распространенного рака молочной железы

В ходе сравнительного исследования применения летрозола или мегестрола ацетата (AR/BC2) прекращение исследования по причине возникновения побочных эффектов, не связанных с прогрессированием опухолевого заболевания, произошло в 5/188 (2,7%) случаях при приеме летрозола в дозе 0,5 мг, в 4/174 (2,3%) случаях при приеме летрозола в дозе 2,5 мг и в 15/190 (7,9%) случаях при приеме мегестрола ацетата. В обеих группах лечения летрозолом наблюдалось меньшее количество случаев тромбоэмболических событий по сравнению с группой лечения мегестрола ацетатом (0,6% по сравнению с 4,7%). Также наблюдалось меньшее количество случаев вагинального кровотечения (0,3% по сравнению с 3,2%) при приеме летрозола по сравнению с приемом мегестрола ацетата. В ходе сравнительного исследования применения летрозола или аминоглутетимида (AR/BC3) прекращение терапии по причинам, отличным от прогрессирования опухолевого заболевания, произошло у 6/193 (3,1%) пациенток, принимавших летрозол в дозе 0,5 мг, 7/185 (3,8%) пациенток, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг, и 7/178 (3,9%) пациенток, принимавших аминоглутетимид.

Сравнение показателей частоты возникновения побочных эффектов не выявило значимых различий между группами лечения высокой и низкой дозой летрозола ни в одном из исследований. Большинство побочных эффектов, наблюдавшихся во всех группах лечения, были легкой или средней степени тяжести, и, как правило, было невозможно отличить побочные эффекты, вызванные лечением, от последствий метастатического рака молочной железы у пациенток, последствий нехватки эстрогенов или сопутствующих заболеваний.

Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток, принимавших летрозол в дозе 0,5 мг, летрозол в дозе 2,5 мг, мегестрола ацетат или аминоглутетимид в ходе двух контролируемых исследований AR/BC2 и AR/BC3, представлены в таблице 18.

Таблица 18

Побочные эффекты, о которых сообщалось не менее чем у 5% пациенток в любой из групп лечения

¹ Включают периферические отеки, отеки ног, ортостатические отеки, отеки.

² Включают костно-мышечную боль, боль в костях, боль в спине, боль в верхних конечностях, боль в нижних конечностях.

³ Включает кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулопапулезную сыпь, псориазоподобную сыпь, везикулезную сыпь.

Другие менее часто возникающие (с частотой менее 5%) побочные эффекты, которые считались последствием проводимой терапии и наблюдались по крайней мере у 3 пациенток в обеих группах лечения летрозолом, включали гиперкальциемию, переломы костей, депрессию, беспокойство, плевральный выпот, алопецию, повышенное потоотделение и вертиго.

Терапия первой и второй линии распространенного рака молочной железы

В ходе анализа объединенных данных исследований терапии первой и второй линии метастатических опухолевых заболеваний и периода пострегистрационного применения были выявлены следующие побочные эффекты: катаракта, раздражение глаз, ощущение сердцебиения, сердечная недостаточность, тахикардия, дизестезия (включая гипестезию/парестезию), тромбоз артерий, ухудшение памяти, раздражительность, повышенная возбудимость, крапивница, учащенное мочеиспускание, лейкопения, стоматит (как осложнение противоопухолевого лечения), пирексия, вагинальные выделения, повышение аппетита, сухость кожи и слизистых оболочек (включая сухость полости рта), нарушение вкуса и жажда.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения летрозола. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием летрозола.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов, гепатит.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: синдром запястного канала, триггерный палец (синдром щелкающего пальца, стенозирующий теносиновит).

Беременность, роды и послеродовой период: спонтанный выкидыш, врожденные пороки развития.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Тамоксифен. Одновременное применение летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводило к снижению концентрации летрозола в плазме крови в среднем на 38% (исследование P015). Клинический опыт применения в ходе исследований терапии второй линии рака молочной железы (AR/BC2 и AR/BC3) показывает, что терапевтический эффект при применении летрозола не снижался, если летрозол принимали сразу же после тамоксифена.

Циметидин. Исследование фармакокинетического взаимодействия с циметидином (исследование P004) не выявило клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры летрозола.

Варфарин. Исследование взаимодействия (P017) с варфарином не выявило клинически значимого влияния летрозола на фармакокинетические параметры варфарина.

Другие противоопухолевые ЛС. На сегодняшний день отсутствует опыт клинического применения летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС.

Сообщалось о единичных случаях передозировки летрозола. В этих случаях наибольшая однократная доза летрозола (в виде таблеток) составляла 62,5 мг (25 таблеток). Хотя в этих случаях не сообщалось о возникновении каких-либо серьезных побочных эффектов, в связи с ограниченностью имеющихся данных не представляется возможным дать четкие рекомендации по лечению. Тем не менее, если пациент находится в сознании, можно индуцировать рвоту. В целом также целесообразны проведение поддерживающая терапия и частый мониторинг показателей жизненно важных функций организма. В исследованиях с приемом однократной дозы наибольшая доза летрозола, которая хорошо переносилась, составляла 30 мг; в исследованиях с приемом многократных доз наибольшая доза летрозола, которая хорошо переносилась, составляла 10 мг.

После перорального введения однократной дозы, равной или превышающей 2000 мг/кг (приблизительно в 4000–8000 раз превышающей суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²) наблюдалась летальность у мышей и крыс; наступление смерти было связано со снижением двигательной активности, атаксией и одышкой. У кошек летальность наблюдалась после в/в введения однократной дозы, равной или превышающей 10 мг/кг (приблизительно в 50 раз превышающей суточную МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м²); наступлению смерти предшествовали снижение АД и аритмии.

Перорально.

Рекомендуемая доза летрозола (в виде таблеток) составляет 2,5 мг (1 таблетка) 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

Влияние на костную ткань

Применение летрозола может привести к снижению показателя МПКТ. Следует рассмотреть вопрос о мониторинге показателей МПКТ. Результаты исследования по оценке безопасности в условиях адъювантной терапии, в котором сравнивали влияние адъювантной терапии летрозолом или тамоксифеном на МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2–L4), через 24 мес показали медиану снижения показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника на 4,1% в группе лечения летрозолом по сравнению с медианой повышения такового на 0,3% в группе лечения тамоксифеном (разница =4,4%; p<0,0001) (см. «Побочные действия»). Обновленные результаты исследования МПКТ (MA-17B) в условиях длительной адъювантной терапии показали, что через 2 года у пациенток, получавших летрозол, медиана снижения показателя МПКТ тазобедренного сустава по сравнению с исходным уровнем составляла 3,8% по сравнению с медианой снижения такового на 2,0% в группе плацебо. Изменения показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника в группах приема летрозола и плацебо значимо не отличались (см. «Побочные действия»).

В ходе исследования адъювантной терапии (BIG 1-98) показатель частоты возникновения переломов костей в любой момент времени после рандомизации составлял 14,7% для летрозола и 11,4% для тамоксифена при медиане продолжительности периода последующего наблюдения 96 мес. Показатель частоты развития остеопороза составлял 5,1% для летрозола и 2,7% для тамоксифена (см. «Побочные действия»). В ходе исследования длительной адъювантной терапии (MA-17) показатель частоты возникновения переломов костей в любой момент времени после рандомизации составлял 13,3% для летрозола и 7,8% для плацебо при медиане продолжительности периода последующего наблюдения 62 мес. Показатель частоты развития новых эпизодов остеопороза составлял 14,5% для летрозола и 7,8% для плацебо (см. «Побочные действия»).

Влияние на уровень Хс

Необходимо рассмотреть вопрос о мониторинге уровня Хс в сыворотке крови. В ходе исследования адъювантной терапии (BIG 1-98)о развитии гиперхолестеринемии сообщалось у 52,3% пациенток, принимавших летрозол, и у 28,6% пациенток, принимавших тамоксифен. О развитии гиперхолестеринемии 3–4-й степени тяжести сообщалось у 0,4% пациенток, принимавших летрозол, и у 0,1% пациенток, принимавших тамоксифен. Также в условиях адъювантной терапии среди пациенток, получавших монотерапию, у которых показатель общего Хс в сыворотке крови на исходном уровне находился в пределах диапазона нормальных значений (т.е. менее чем 1,5×ВГН), наблюдалось повышение показателя общего Хс (как правило, небыстрое), равное или превышающее 1,5×ВГН, у 155/1843 (8,4%) пациенток, принимавших летрозол, по сравнению с 71/1840 (3,9%) пациенток, принимавших тамоксифен. Назначение липидпонижающих ЛС потребовалось 29% пациенток, принимавших летрозол, и 20% пациенток, принимавших тамоксифен (см. «Побочные действия»).

Печеночная недостаточность

У пациенток с циррозом печени и печеночной недостаточностью тяжелой степени, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг, наблюдалось примерно 2-кратное повышение экспозиции летрозола по сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени (см. «Фармакология»). Поэтому для данной категории пациенток рекомендуется снижение дозы. Влияние печеночной недостаточности на экспозицию летрозола у онкологических пациентов с повышенным уровнем билирубина не установлено.

Повышенная утомляемость и головокружение

Поскольку при применении летрозола наблюдались повышенная утомляемость, головокружение и сонливость, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, пока не будет выяснена реакция пациента на применение летрозола.

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Не было выявлено дозозависимого влияния летрозола на какие-либо гематологические или клинико-химические параметры. У некоторых пациенток, принимавших летрозол в дозе 2,5 мг, наблюдалось умеренное снижение количества лимфоцитов, имеющее неопределенную клиническую значимость. Примерно у половины пациенток такое снижение было транзиторным. У 2 пациенток, принимавших летрозол, развилась тромбоцитопения; взаимосвязь с исследуемым ЛС неясна. Исключение пациенток из исследования по причине отклонений от нормы лабораторных показателей, связанных или не связанных с проводимым лечением, происходило нечасто.

Эмбриофетальная токсичность

Согласно данным пострегистрационного периода применения, результатам исследований на животных и механизму действия, применение летрозола может нанести вред здоровью плода, и его применение в период беременности противопоказано. Согласно отчетам пострегистрационного периода применения, терапия летрозолом в период беременности приводила к случаям самопроизвольных выкидышей и врожденных пороков развития. Введение летрозола вызывало эмбриофетальную токсичность у крыс и кроликов при воздействии на самок, которое было ниже МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, мг/м². Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии летрозолом и в течение по крайней мере 3 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения летрозола у детей не установлены.

Введение летрозола через желудочный зонд молодым (7-й день постнатального периода) крысам в течение 12 нед в дозах 0,003, 0,03, 0,3 мг/кг/сут привело к неблагоприятному воздействию на кости скелета/рост (созревание костей, МПКТ), а также нейроэндокринным и репродуктивным нарушениям развития гипоталамо-гипофизарной оси. Введение летрозола в дозе 0,3 мг/кг/сут приводило к значениям AUC, сходным с таковыми у взрослых пациентов, получавших рекомендованную дозу летрозола 2,5 мг/сут. Снижение фертильности сопровождалось гипертрофией гипофиза и изменениями в яичках, которые включали дегенерацию эпителия семенных канальцев и атрофию репродуктивной системы у самок. В ходе этого исследования молодым крысам давали возможность восстановиться в течение 42 дней после прекращения введения летрозола. Гистопатологические изменения являлись необратимыми при клинически значимом воздействии.

Пожилой возраст. Медиана возраста пациенток во всех исследованиях терапии первой и второй линии метастатического рака молочной железы составляла 64–65 лет. Примерно 1/3 пациенток были в возрасте 70 лет или старше. В ходе исследований терапии первой линии у пациенток в возрасте 70 лет или старше наблюдались более длительный период времени до прогрессирования заболевания и более высокий показатель ответа по сравнению с таковыми у пациенток в возрасте менее 70 лет.

В исследовании длительной адъювантной терапии (MA-17) приняли участие более 5100 женщин в постменопаузе. В общей сложности 41% пациенток на момент включения в исследование были в возрасте 65 лет или старше, а 12% пациенток — 75 лет или старше. В условиях длительной адъювантной терапии не было выявлено общих различий в безопасности или эффективности применения между пациентками пожилого возраста и более молодыми пациентками. Согласно другим результатам клинического опыта применения, не было выявлено различий в ответе на лечение между пациентками пожилого возраста и более молодыми пациентками, однако нельзя исключать повышенную восприимчивость среди пациенток пожилого возраста.

В клиническом исследовании адъювантной терапии (BIG 1-98) приняли участие более 8000 женщин в постменопаузе. В общей сложности 36% пациенток на момент включения в исследование были в возрасте 65 лет или старше, а 12% пациенток — 75 лет или старше. У пациенток пожилого возраста, как правило, отмечалось большее количество побочных эффектов, независимо от назначенного в рамках исследования лечения. Однако, по сравнению с терапией тамоксифеном, не было выявлено общих различий в профилях безопасности и эффективности между пациентками пожилого возраста и более молодыми пациентками.