Депакин^® энтерик 300 (Depakine^® enteric 300)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Вальпроевая кислота (pKa 4,8) представляет собой бесцветную жидкость с характерным запахом.

Вальпроевая кислота слабо растворима в воде (1,3 мг/мл) и хорошо растворима в органических растворителях.

Молекулярная масса: 144 Да.

Механизм действия

В ЖКТ вальпроевая кислота диссоциирует до вальпроат-иона. Механизмы, посредством которых вальпроат оказывает свое терапевтическое действие, до конца не установлены. Предполагается, что активность вальпроата при эпилепсии связана с повышением концентрации ГАМК в головном мозге.

Фармакодинамика

Данных, подтверждающих взаимосвязь между концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови и клиническим ответом, недостаточно. Одним из обусловливающих факторов является нелинейное, зависящее от концентрации связывание вальпроата с белками плазмы крови, которое влияет на клиренс ДВ. Таким образом, мониторинг общей концентрации вальпроата (свободной + связанной с белками плазмы крови фракций) в сыворотке крови не может обеспечить надежный показатель биологически активных форм вальпроата.

Например, поскольку связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Более высокие, чем ожидалось, показатели свободной фракции наблюдаются у пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиперлипидемией, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Эпилепсия

Терапевтическим диапазоном при эпилепсии принято считать общую концентрацию вальпроата в плазме крови 50–100 мкг/мл, хотя у некоторых пациентов контроль достигается при более низких или более высоких концентрациях.

Мания

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях острой мании пациенты получали дозы вальпроата до достижения клинического ответа с C_min в плазме крови от 50 до 125 мкг/мл.

Фармакокинетика

Всасывание/биодоступность

В рандомизированном перекрестном исследовании с приемом однократной дозы сравнивали применение вальпроевой кислоты в виде капсул с активностью 500 мг и дивалпрекса натрия¹в виде таблеток с отсроченным высвобождением с активностью 500 мг. Результаты данного исследования показали, что оба вещества имели сходные профили зависимости концентрации в плазме крови от времени в условиях приема натощак по показателям вальпроевой кислоты, хотя показатель медианы T_max был ниже для вальпроевой кислоты в виде капсул (2,0 ч по сравнению с 3,5 ч). Одновременное применение с приемом пищи приводило к увеличению показателя T_max для вальпроевой кислоты в виде капсул (с 2,0 ч при приеме натощак до приблизительно 4,8 ч при приеме с пищей) и снижению показателя C_max вальпроевой кислоты на 23%, хотя изменений системной экспозиции (AUC) не наблюдалось.

¹Divalproex sodium, комплексное соединение вальпроевой кислоты и вальпроата натрия в молярном соотношении 1:1.

Хотя скорость всасывания вальпроат-иона может варьировать в зависимости от условий применения (например, натощак или после приема пищи), данные различия должны иметь незначительное клиническое значение в условиях равновесного состояния, достигаемого при длительном применении при лечении эпилепсии. Тем не менее, возможно, что различия в показателях T_max и C_max для различных вальпроатов (ЛС, содержащих в качестве ДВ вальпроевую кислоту) могут иметь важное значение в начале лечения. Например, в исследованиях с приемом однократной дозы прием пищи оказывал влияние на скорость всасывания капсулы (увеличение показателя T_max с 2,3 до 6,1 ч).

Хотя скорость всасывания из ЖКТ и колебания концентрации вальпроата в плазме крови зависят от режима дозирования, маловероятно, что это повлияет на эффективность вальпроата как противосудорожного средства при длительном применении. Опыт применения в режимах дозирования от 1 раза/сут до 4 раз/сут, а также результаты исследований моделей эпилепсии на приматах с использованием инфузий с постоянной скоростью показывают, что показатель общей суточной системной биодоступности является определяющим фактором контроля эпилептических припадков и различия в соотношениях C_max к C_min в плазме крови не имеют существенного значения с точки зрения практического клинического применения. Влияет ли скорость всасывания на эффективность вальпроата в качестве средства лечения мании или приступов мигрени, неизвестно. Одновременное применение вальпроатов для перорального приема с пищей не должно вызывать клинических проблем при лечении пациентов с эпилепсией.

Исследование in vitro по оценке растворимости вальпроевой кислоты показало более высокую скорость растворения в присутствии этанола, чем в отсутствие этанола. Применительно к человеку исследования данного факта не проводились. Однако существует вероятность более короткого T_max и, следовательно, более высокого показателя C_max при приеме вальпроевой кислоты с алкоголем.

Какие-либо изменения в режиме дозирования, добавление или отмена сопутствующих ЛС, как правило, должны сопровождаться тщательным мониторингом клинического состояния и концентрации вальпроата в плазме крови.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови. Связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, и свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Связывание вальпроата с белками плазмы крови снижается у пациентов пожилого возраста, у пациентов с хроническими заболеваниями печени, у пациентов с почечной недостаточностью и при одновременном применении с другими ЛС (например, ацетилсалициловая кислота). И наоборот, вальпроат может вытеснять некоторые связанные с белками ЛС (например, фенитоин, карбамазепин, варфарин и толбутамид) (более подробная информация о фармакокинетических взаимодействиях вальпроата с другими ЛС приведена в разделе «Взаимодействие»).

Распределение в ЦНС. Концентрация вальпроата в спинномозговой жидкости (Cerebrospinal Fluid, CSF) приблизительно соответствует концентрации свободной фракции в плазме крови (около 10% от общей концентрации).

Метаболизм

Вальпроат практически полностью метаболизируется в печени. У взрослых пациентов, получающих монотерапию, от 30 до 50% введенной дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного конъюгата. Другим основным путем метаболизма является митохондриальное β-окисление, на которое обычно приходится более 40% дозы. Обычно менее 15–20% дозы выводится путем других механизмов окисления. Менее 3% принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой.

Зависимость между дозой и общей концентрацией вальпроата нелинейна; концентрация не возрастает пропорционально дозе, а, скорее, возрастает в меньшей степени за счет насыщаемого связывания с белками плазмы крови. Кинетика свободной фракции ДВ линейна.

Выведение

Средние значения плазменного клиренса и V_d общего вальпроата составляют 0,56 л/ч/1,73 м² и 11 л/1,73 м² соответственно. Средние значения плазменного клиренса и V_d свободной фракции вальпроата составляют 4,6 л/ч/1,73 м² и 92 л/1,73 м². Среднее значение терминального T_1/2 при монотерапии вальпроатом составляет от 9 до 16 ч при пероральном приеме в дозе от 250 до 1000 мг.

Приведенные оценки применимы в первую очередь к пациентам, не принимающим ЛС, влияющие на метаболизирующие ферментные системы печени. Например, у пациентов, принимающих противоэпилептические ЛС, индуцирующие ферменты печени (карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал), плазменный клиренс вальпроата увеличивается (T_1/2 вальпроата уменьшается). С учетом таких изменений в клиренсе вальпроата следует проводить более тщательный мониторинг концентрации противоэпилептических ЛС при добавлении или отмене терапии сопутствующими противоэпилептическими ЛС.

Особые группы пациентов

Новорожденные. У детей первых 2 месяцев жизни отмечается заметно сниженная способность выведения вальпроата по сравнению с детьми более старшего возраста и взрослыми пациентами. Это является результатом снижения клиренса (возможно, в связи с задержкой развития глюкуронозилтрансферазы и других ферментных систем, участвующих в выведении вальпроата), а также увеличения V_d (отчасти вследствие снижения связывания с белками плазмы крови). Например, в одном из исследований T_1/2 у детей в возрасте младше 10 дней варьировал от 10 до 67 ч по сравнению с диапазоном от 7 до 13 ч у детей в возрасте старше 2 месяцев.

Дети. У детей (т.е. в возрасте от 3 мес до 10 лет) показатель клиренса, рассчитанного по отношению к массе тела (т.е. мл/мин/кг), был на 50% выше по сравнению с таковым у взрослых пациентов. В возрасте старше 10 лет фармакокинетические параметры у детей приближаются к таковым у взрослых.

Пожилой возраст. Было показано, что у пациентов пожилого возраста (возрастной диапазон от 68 до 89 лет) способность выводить вальпроат из организма снижена по сравнению с молодыми взрослыми пациентами (возрастной диапазон от 22 до 26 лет). Системный клиренс снижался на 39%; свободная фракция повышалась на 44%; поэтому у пациентов пожилого возраста начальная доза должна быть снижена.

Пол. Каких-либо различий в клиренсе свободной фракции ДВ, по отношению к площади поверхности тела, между пациентами мужского и женского пола не наблюдалось (4,8±0,17) и (4,7±0,07) л/ч/1,73 м² соответственно).

Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на кинетику вальпроата не изучалось.

Заболевания печени. На фоне заболеваний печени способность к выведению вальпроата снижается. В одном из исследований клиренс свободной фракции вальпроата был снижен на 50% у 7 пациентов с циррозом печени и на 16% у 4 пациентов с острым гепатитом по сравнению с показателями у 6 здоровых добровольцев. В этом исследовании T_1/2 вальпроата увеличивался с 12 до 18 ч. Заболевания печени также связаны со снижением концентрации альбумина и увеличением свободных фракций вальпроата (увеличение в 2–2,6 раза). Таким образом, мониторинг показателей общей концентрации может вводить в заблуждение, поскольку концентрации свободных фракций могут быть значительно повышены у пациентов с печеночной недостаточностью, в то время как показатели общей концентрации могут, по-видимому, находиться в диапазоне нормальных значений (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Заболевания почек. Сообщалось о незначительном снижении (27%) клиренса свободной фракции вальпроата у пациентов с почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин); однако гемодиализ обычно снижает концентрацию вальпроата примерно на 20%. Таким образом, коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Степень связывания с белками плазмы крови у таких пациентов значительно снижена, поэтому мониторинг показателей общей концентрации может вводить в заблуждение.

Концентрация в плазме крови и клинический эффект

Данных, подтверждающих взаимосвязь между концентрацией вальпроевой кислоты в плазме крови и клиническим ответом, недостаточно. Одним из обусловливающих факторов является нелинейное, зависящее от концентрации связывание вальпроата с белками плазмы крови, которое влияет на клиренс вещества. Таким образом, мониторинг показателей общей концентрации вальпроата в сыворотке крови не может обеспечить надежный показатель биологически активных форм вальпроата.

Например, поскольку связывание вальпроата с белками плазмы крови зависит от концентрации, свободная фракция увеличивается примерно с 10% при концентрации 40 мкг/мл до 18,5% при концентрации 130 мкг/мл. Более высокие, чем ожидалось, показатели свободной фракции наблюдаются у пациентов пожилого возраста, у пациентов с гиперлипидемией, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек.

Эпилепсия. Терапевтическим диапазоном при эпилепсии принято считать общую концентрацию вальпроата в 50–100 мкг/мл, хотя у некоторых пациентов контроль достигается при более низких или более высоких концентрациях в плазме крови.

Мания. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях острой мании пациенты получали дозы вальпроата до достижения клинического ответа с C_min в плазме крови от 50 до 125 мкг/мл.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Вальпроат перорально вводили крысам и мышам в дозах 80 и 170 мг/кг/сут (ниже МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) в течение 2 лет. Основными результатами исследования стали увеличение частоты возникновения подкожных фибросарком у самцов крыс, получавших вальпроат в высоких дозах, и дозозависимая тенденция к развитию доброкачественных аденом легких у самцов мышей, получавших вальпроат. Значимость данных результатов для человека неизвестна.

Мутагенность. Вальпроат не проявлял признаков мутагенности в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) in vitro, не вызывал доминантных летальных мутаций у мышей и не увеличивал частоту хромосомных аберраций в цитогенетическом исследовании in vivo на крысах. В ходе исследования среди детей с эпилепсией, принимавших вальпроат, сообщалось об увеличении частоты сестринского хроматидного обмена, однако в другом исследовании, проведенном среди взрослых, такой связи не наблюдалось. Существуют некоторые доказательства того, что повышенная частота сестринского хроматидного обмена может быть связана с эпилепсией. Биологическая значимость повышения частоты сестринского хроматидного обмена неизвестна.

Нарушение фертильности. Исследования хронической токсичности вальпроата у ювенильных и взрослых крыс и собак показали снижение сперматогенеза и атрофию яичек при пероральных дозах 400 мг/кг/сут или выше у крыс (приблизительно равных или превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) и 150 мг/кг/сут или выше у собак (приблизительно в 1,4 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²). Исследования фертильности у крыс показали отсутствие влияния на фертильность при пероральном применении вальпроата в дозах до 350 мг/кг/сут (приблизительно равных МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) в течение 60 дней. Влияние вальпроата на развитие яичек, образование сперматозоидов и фертильность у человека неизвестно.

Клинические исследования

Мания

Эффективность применения вальпроата при лечении острой мании была продемонстрирована в ходе двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследований с параллельными группами.

Исследование 1

В исследование 1 были включены взрослые пациенты, которые соответствовали критериям биполярного расстройства DSM-III-R (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) и были госпитализированы в связи с эпизодом острой мании. Кроме того, в анамнезе этих пациентов были отсутствие ответа или непереносимость предыдущей терапии карбонатом лития. Терапию вальпроатом начинали с дозы 250 мг 3 раза/сут и корректировали до достижения концентрации вальпроата в сыворотке крови в диапазоне от 50 до 100 мкг/мл к 7-му дню. Средняя доза вальпроата для пациентов, завершивших исследование, составляла 1118, 1525 и 2402 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Пациентов оценивали по шкале Янга для оценки выраженности маниакальной симптоматики (Young Mania Rating Scale, YMRS; диапазон баллов от 0 до 60), расширенной краткой оценочной шкале психического состояния (Augmented Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS-A) и шкале оценки функционального статуса (Global Assessment Scale, GAS). Ниже приведены исходные показатели и изменения по сравнению с исходным уровнем в анализе конечной точки на 3-й нед (использование последнего документированного значения) (Last Observation Carried Forward, LOCF).

Таблица 1

Исследование 1

¹ Средний балл на исходном уровне.

² Изменение по сравнению с исходным уровнем на 3-й нед (LOCF).

³ Разница в изменении от исходного уровня до конечной точки на 3-й нед (LOCF) между вальпроатом и плацебо.

Вальпроат статистически значимо превосходил плацебо по всем трем показателям исхода.

Исследование 2

В исследовании 2 были включены взрослые пациенты, которые соответствовали исследовательским диагностическим критериям маниакального расстройства (Research Diagnostic Criteria, RDC) и были госпитализированы в связи с эпизодом острой мании. Терапию вальпроатом начинали с дозы 250 мг 3 раза/сут и корректировали в диапазоне доз от 750 до 2500 мг/сут до достижения концентрации вальпроата в сыворотке крови в диапазоне от 40 до 150 мкг/мл. Средняя доза вальпроата для пациентов, завершивших исследование, составляла 1116, 1683 и 2006 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Исследование 2 также включало группу лечения литием, в которой доза лития для пациентов, завершивших исследование, составляла 1312, 1869 и 1984 мг/сут на 7, 14 и 21-й день соответственно. Пациентов оценивали по шкале оценки выраженности маниакальной симптоматики (Manic Rating Scale, MRS; диапазон баллов от 11 до 63), и первичными критериями эффективности были общий балл по MRS и баллы по двум подшкалам MRS, т.е. по шкале маниакального синдрома (Manic Syndrome Scale, MSS) и шкале поведения и образа мышления (Behavior and Ideation Scale, BIS). Ниже приведены исходные показатели и изменения по сравнению с исходным уровнем в анализе конечной точки на 3-й нед (LOCF).

Таблица 2

Исследование 2

¹ Средний балл на исходном уровне.

² Изменение по сравнению с исходным уровнем на 21-й день (LOCF).

³ Разница в изменении от исходного уровня до конечной точки на 21-й день (LOCF) между вальпроатом и плацебо и литием и плацебо.

Вальпроат статистически значимо превосходил плацебо по всем трем показателям исхода. Предварительный анализ влияния возраста и пола на исход не выявил какой-либо различной чувствительности к вальпроату в зависимости от возраста или пола.

Эпилепсия

Эффективность вальпроата в снижении частоты сложных парциальных припадков (Complex Partial Seizures, CPS), возникающих изолированно или в сочетании с другими типами припадков, была установлена в ходе двух контролируемых исследований.

В первом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с добавлением исследуемого вещества к зарегистрированной комбинации ЛС (дополнительная терапия), принимали участие 144 пациента, у которых наблюдалось 8 или более сложных парциальных припадков за 8 нед в течение 8-недельного периода монотерапии дозами карбамазепина или фенитоина, достаточными для обеспечения концентрации ДВ в плазме крови в пределах терапевтического диапазона, были рандомизированы в отношении приема либо вальпроата, либо плацебо, в дополнение к своему первоначальному противоэпилептическому ЛС. Рандомизированные пациенты должны были находиться под наблюдением в течение 16 нед. Результаты исследования представлены в таблице 3.

Таблица 3

Медиана частоты возникновения сложных парциальных припадков за 8 нед в исследовании дополнительной терапии

¹Снижение по сравнению с исходным уровнем статистически значимо выше (больше) для вальпроата, чем для плацебо, при уровне ph 0,05.

При графическом отображении статистических данных, доля пациентов (ось X), у которых процентное снижение частоты сложных парциальных припадков по сравнению с исходным уровнем было по крайней мере таким же значительным, как и показатели по оси Y, в исследовании дополнительной терапии. Положительное процентное снижение указывает на улучшение (т.е. на снижение частоты припадков), в то время как отрицательное процентное снижение указывает на ухудшение. Таким образом, при таком отображении кривая эффективного лечения смещается влево по сравнению с кривой плацебо. Доля пациентов, достигших определенного уровня улучшения, была значительно выше при приеме вальпроата, чем при приеме плацебо. Например, у 45% пациентов, принимавших вальпроат, частота сложных парциальных припадков снизилась на ≥50% по сравнению с 23% пациентов, принимавших плацебо.

Во втором исследовании оценивали способность вальпроата снижать частоту сложных парциальных припадков при проведении монотерапии вальпроатом. В исследовании сравнивали частоту возникновения сложных парциальных припадков у пациентов, рандомизированных в группу лечения высокими или низкими дозами. Пациенты удовлетворяли критериям включения в рандомизированную сравнительную фазу этого исследования только в том случае, если 1) у них в течение 4 нед наблюдались 2 или более эпизодов сложных парциальных припадков в ходе 8–12-недельного периода монотерапии адекватными дозами противоэпилептических ЛС (т.е. фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или примидона) и 2) они в течение 2-недельного интервала успешно перешли на вальпроат. Пациентов, включенных в рандомизированную фазу, затем доводили до назначенной им целевой дозы, постепенно отменяли сопутствующие противоэпилептические ЛС и наблюдали в течение периода продолжительностью до 22 нед. Однако исследование завершили менее 50% рандомизированных пациентов. У пациентов, переведенных на монотерапию вальпроатом, среднее значение концентрации общего вальпроата во время монотерапии составляло 71 и 123 мкг/мл в группах с низкой и высокой дозой соответственно.

В таблице 4 представлены данные по всем рандомизированным пациентам, которые прошли хотя бы одно пострандомизационное обследование.

Таблица 4

Медиана частоты возникновения сложных парциальных припадков при монотерапии в течение 8 нед

¹Снижение по сравнению с исходным уровнем статистически значимо выше для высокой дозы, чем для низкой дозы, при уровне p≤0,05.

При графическом отображении статистических данных, доля пациентов (ось X), у которых процентное снижение частоты сложных парциальных припадков по сравнению с исходным уровнем было по крайней мере таким же значительным, как и показатели по оси Y, при монотерапии. Положительное процентное снижение указывает на улучшение (т.е. на снижение частоты припадков), в то время как отрицательное процентное снижение указывает на ухудшение. Таким образом, при таком отображении кривая более эффективного лечения смещается влево по сравнению с кривой менее эффективного лечения. Доля пациентов, достигших определенного уровня улучшения, была значительно выше при приеме вальпроата в высокой дозе, чем при приеме вальпроата в низкой дозе. Например, при переходе с монотерапии карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или примидоном на монотерапию высокой дозой вальпроата у 63% пациентов не наблюдалось изменений или наблюдалось снижение частоты сложных парциальных припадков по сравнению с 54% пациентов, получавших низкую дозу вальпроата.

Мигрень

Результаты двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований подтвердили эффективность вальпроата для профилактического лечения приступов мигренозной головной боли.

Оба исследования проводились по фактически идентичным дизайнам и включали пациентов с мигренью в анамнезе с аурой или без нее (продолжительностью не менее 6 мес), которые испытывали по крайней мере 2 приступа мигренозных головных болей в месяц в течение 3 мес, предшествовавших включению в исследование. Пациенты с приступами кластерной головной боли были исключены из исследования. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом были полностью исключены из одного исследования, но допускались к участию в другом исследовании, если считалось, что они используют надежные методы контрацепции.

В каждом исследовании после 4-недельного простого слепого базового периода лечения плацебо пациенты были рандомизированы в отношении приема вальпроата или плацебо в течение 12 нед в двойном слепом режиме лечения, состоящем из 4-недельного периода титрования дозы с последующим 8-недельным периодом поддерживающей терапии. Результаты лечения оценивали по показателю частоты приступов мигренозных головных болей в течение 4 нед на этапе лечения.

В первом исследовании в общей сложности 107 пациентов (24 пациента мужского пола, 83 пациента женского пола) в возрасте от 26 до 73 лет были рандомизированы в соотношении 2:1 в отношении приема вальпроата или плацебо. 90 пациентов завершили 8-недельный период поддерживающей терапии. Титрование дозы ЛС, в виде таблеток дозировкой 250 мг, проводилось индивидуально по усмотрению исследователя. Коррекция дозировки проводилась на основании показателя фактической/симуляционной C_min общего вальпроата в сыворотке крови для поддержания слепого режима исследования. У пациентов, принимающих вальпроат, дозы варьировали от 500 до 2500 мг/сут. Дозы свыше 500 мг назначались в 3 разделенных приема (3 раза/сут). Средняя доза в течение периода лечения составляла 1087 мг/сут, что приводило к среднему значению C_min общего вальпроата в крови 72,5 мкг/мл, с диапазоном от 31 до 133 мкг/мл.

Показатель средней частоты приступов мигренозных головных болей в течение 4-недельного периода лечения составлял 5,7 в группе лечения плацебо по сравнению с показателем 3,5 в группе лечения вальпроатом. Эти показатели значимо различались.

Во втором исследовании в общей сложности 176 пациентов (19 пациентов мужского пола и 157 пациентов женского пола) в возрасте от 17 до 76 лет были рандомизированы в равном соотношении в одну из трех дозовых групп в отношении приема вальпроата (500, 1000 или 1500 мг/сут) или плацебо. Лечение проводилось по схеме с приемом доз в 2 разделенных приема (2 раза/сут). 137 пациентов завершили 8-недельный период поддерживающей терапии. Эффективность определяли путем сравнения показателей частоты приступов мигренозных головных болей за 4 нед в объединенной группе лечения вальпроатом в дозах 1000/1500 мг/сут и группе плацебо.

Начальная доза составляла 250 мг/сут. По схеме лечения доза повышалась на 250 мг каждые 4 дня (8 дней для группы лечения в дозе 500 мг/сут) до достижения целевой дозы при рандомизации. Среднее значение C_min общего вальпроата в сыворотке крови в течение периода лечения составляло 39,6, 62,5 и 72,5 мкг/мл в группах лечения вальпроатом в дозах 500, 1000 и 1500 мг/сут соответственно.

Показатель средней частоты приступов мигренозных головных болей в течение 4-недельного периода лечения, с поправкой на различия в исходных показателях, составлял 4,5 в группе плацебо по сравнению с показателем 3,3, 3,0 и 3,3 в группах лечения вальпроатом в дозах 500, 1000 и 1500 мг/сут соответственно, на основании результатов в зависимости от назначенного лечения. Показатель частоты приступов мигренозных головных болей в комбинированной группе лечения вальпроатом в дозах 1000/1500 мг был значительно ниже, чем в группе лечения плацебо.

Мания

Вальпроевая кислота показана для лечения маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством.

Маниакальный эпизод — отчетливый период аномально и устойчиво повышенного, экспансивного или раздражительного настроения. Типичные симптомы мании включают речевой напор, двигательную гиперактивность, снижение потребности во сне, «полет» идей, грандиозность, неспособность здраво рассуждать, агрессивность и возможное проявление враждебности.

Эффективность применения вальпроата была установлена в ходе 3-недельных исследований с участием пациентов, которые соответствовали критериям биполярного расстройства DSM-III-R и были госпитализированы в связи с эпизодом острой мании (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность длительного применения вальпроата при мании, т.е. более 3 нед, в ходе контролируемых клинических исследований целенаправленно не оценивалась. Поэтому, при принятии решения о применении вальпроевой кислоты в течение длительного времени, врачам следует постоянно пересматривать долгосрочную целесообразность применения ЛС для каждого конкретного пациента.

Эпилепсия

Вальпроевая кислота показана в качестве монотерапии и дополнительной терапии при лечении взрослых пациентов и детей в возрасте до 10 лет со сложными парциальными припадками, возникающими изолированно или в сочетании с другими типами припадков.

Вальпроевая кислота также показана в качестве монотерапии и дополнительной терапии при лечении простых и сложных малых эпилептических припадков (абсансов), а также в качестве дополнительного ЛС у пациентов с несколькими типами припадков, включающими малые эпилептические припадки.

Простые малые эпилептические припадки определяются как внезапное очень кратковременное отключение сознания, сопровождающееся определенными генерализованными эпилептическими разрядами без проявления других клинических признаков. Термин «сложные малые эпилептические припадки» используется, когда присутствуют и другие признаки.

Мигрень

Вальпроевая кислота показана для профилактики приступов мигренозных головных болей. Какие-либо доказательства эффективности вальпроевой кислоты для купирования приступов мигренозных головных болей отсутствуют.

Важные ограничения

В связи с риском снижения показателя умственного развития (коэффициент интеллектуальности) (Intelligence Quotient, IQ), нарушения нейроонтогенеза, пороков развития нервной трубки и других серьезных врожденных пороков развития у плода, которые могут возникнуть на ранних сроках беременности, вальпроат не следует применять для лечения женщин с эпилепсией или биполярным расстройством, которые беременны или планируют беременность, за исключением случаев, когда применение других ЛС не смогло обеспечить адекватный контроль симптомов или является неприемлемым по другим причинам. Вальпроат не следует назначать женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда применение других ЛС не смогло обеспечить адекватный контроль симптомов или является неприемлемым по другим причинам (см. «Меры предосторожности», «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Вальпроевая кислота противопоказана для профилактики приступов мигренозных головных болей у беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции (см. «Противопоказания»).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Вальпроевую кислоту не следует назначать пациентам с заболеваниями печени или значительной печеночной дисфункцией (см. «Меры предосторожности»).

Применение вальпроевой кислоты противопоказано:

- пациентам с диагностированными митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями в митохондриальной ДНК-полимеразе (POLG; например, синдром Альперса-Хуттенлохера), и детям в возрасте младше 2 лет с подозрением на наличие нарушений, обусловленных мутацией гена γ-полимеразы (см. «Меры предосторожности»);

- пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к вальпроевой кислоте (см. «Меры предосторожности»);

- пациентам с диагностированными нарушениями цикла мочевины (см. «Меры предосторожности»).

В целях профилактики приступов мигренозных головных болей применение вальпроевой кислоты противопоказано беременным женщинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Беременность

Обзор рисков

Применение вальпроата противопоказано беременным женщинам и женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующим надежные методы контрацепции, для профилактики приступов мигренозных головных болей (см. «Противопоказания»).

При эпилепсии или биполярном расстройстве вальпроат не следует применять для лечения беременных или планирующих беременность женщин, за исключением случаев, когда применение других ЛС оказалось неэффективным для обеспечения адекватного контроля симптомов или является неприемлемым по другим причинам (см. «Меры предосторожности»). Женщинам с эпилепсией, забеременевшим во время приема вальпроата, не следует резко прекращать прием вальпроата, так как это может спровоцировать эпилептический статус с последующей гипоксией матери и плода и угрозой для жизни.

Применение вальпроата у женщин во время беременности по любым показаниям повышает риск врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки, включая расщепление позвоночника, а также пороков развития, затрагивающих другие системы организма (например, черепно-лицевые деформации, включая расщелины губы и неба, гипоспадия, пороки развития ССС и конечностей). Данный риск является дозозависимым, однако пороговая доза, ниже которой риск отсутствует, не установлена. Внутриутробное воздействие вальпроата также может привести к нарушению слуха или его потере. Политерапия вальпроатом с другими противоэпилептическими ЛС ассоциируется с повышенной частотой врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией противоэпилептическими ЛС. Риск развития серьезных структурных аномалий наиболее высок в I триместре беременности; однако при применении вальпроатов на протяжении всей беременности могут возникать и другие серьезные последствия для развития. Было доказано, что частота врожденных пороков развития среди детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроат во время беременности, примерно в 4 раза выше по сравнению с таковой среди детей, родившихся у матерей с эпилепсией, получавших монотерапию другими противосудорожными ЛС (см. Данные, полученные у человека и «Меры предосторожности»).

Эпидемиологические исследования показали, что дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более низкие показатели умственного развития (IQ) и более высокий риск нарушения нервно-психического развития по сравнению с детьми, либо подвергавшимися внутриутробному воздействию другого противоэпилептического ЛС, либо не подвергавшимися такому воздействию (см. Данные, полученные у человека и «Меры предосторожности»).

На основании данных обсервационного исследовании можно предположить, что воздействие ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности повышает риск развития расстройств аутистического спектра (см. Данные, полученные у человека).

В исследованиях на животных применение вальпроата во время беременности в клинически значимых дозах приводило к структурным порокам развития плода, аналогичным таковым у человека, и нейроповеденческим нарушениям у потомства (см. Данные, полученные на животных).

Сообщалось о случаях развития гипогликемии у новорожденных и печеночной недостаточности с летальным исходом среди детей первого года жизни, родившихся у матерей, принимавших вальпроат во время беременности.

У беременных женщин, принимающих вальпроат, может развиться печеночная недостаточность или нарушения свертываемости крови, включая тромбоцитопению, гипофибриногенемию и/или снижение других факторов свертывания крови, что может привести к геморрагическим осложнениям у новорожденного, включая смерть (см. «Меры предосторожности).

Беременным женщинам, принимающим вальпроаты, следует проводить регулярную специальную пренатальную диагностику для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты до зачатия и в течение I триместра беременности снижает риск врожденных пороков развития нервной трубки в общей популяции. Неизвестно, снижается ли риск врожденных пороков развития нервной трубки или показатель IQ у детей, родившихся у женщин, принимавших во время беременности вальпроат, на фоне приема фолиевой кислоты. Пациенткам, принимающим вальпроаты, следует рекомендовать повседневный прием фолиевой кислоты как до зачатия, так и во время беременности (см. «Меры предосторожности»).

Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Рассмотрение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Для предотвращения сильных припадков женщинам с эпилепсией не следует резко прекращать прием вальпроата, так как это может спровоцировать эпилептический статус с последующей гипоксией матери и плода и угрозой для жизни. Даже слабые припадки могут представлять определенную опасность для развивающегося эмбриона или плода (см. «Меры предосторожности»). Однако в отдельных случаях можно рассмотреть возможность отмены приема вальпроевой кислоты до и во время беременности, если тяжесть и частота эпилептических припадков не представляют серьезной угрозы для пациентки.

Побочные эффекты у матери. У беременных женщин, принимающих вальпроат, могут развиться нарушения свертываемости крови, включая тромбоцитопению, гипофибриногенемию и/или снижение других факторов свертывания крови, что может привести к геморрагическим осложнениям у новорожденного, включая смерть (см. «Меры предосторожности). При применении вальпроата во время беременности следует тщательно контролировать показатели свертывания крови у матери. Если данные показатели имеют отклонения от нормы у матери, то их также следует контролировать у новорожденного.

У пациенток, принимающих вальпроат, может развиться печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»). Также сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом среди детей первого года жизни, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.

Сообщалось о случаях развития гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время беременности.

Данные, полученные у человека

Пороки развития нервной трубки и другие структурные аномалии. Существует обширная база данных, свидетельствующих о том, что воздействие вальпроата внутриутробно повышает риск пороков развития нервной трубки и других структурных аномалий. Согласно опубликованным данным Национальной сети профилактики врожденных пороков развития (National Birth Defects Prevention Network, NBDPN) Центра по контролю (и профилактике) заболеваний США (Center for Disease Control (and Prevention), CDC), риск развития расщепления позвоночника в общей популяции составляет 0,06–0,07% (6–7 случаев на 10000 родов) по сравнению с данным риском вследствие внутриутробного воздействия вальпроата, который, по оценкам, составляет примерно в 1–2% (100–200 случаев на 10000 родов).

Согласно данным Регистра беременных Североамериканского реестра противоэпилептических препаратов (North American Antiepileptic Drug, NAAED), частота серьезных врожденных пороков развития составляет 9–11% у потомства женщин, получавших во время беременности монотерапию вальпроатом в средней дозе 1000 мг/сут. Эти данные свидетельствуют о 5-кратном увеличении риска возникновения каких-либо серьезных врожденных пороков развития после внутриутробного воздействия вальпроата по сравнению таковым после внутриутробного воздействия других противоэпилептических ЛС, принимаемых в качестве монотерапии. Серьезные врожденные пороки развития включают в себя дефект нервной трубки, пороки развития ССС, черепно-лицевые деформации (например, расщелина губы и/или неба, краниосиностоз), гипоспадию, пороки развития конечностей (например, косолапость, полидактилия) и другие пороки развития различной степени тяжести, затрагивающие другие системы организма (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные у человека

Влияние на показатель умственного развития (IQ) и нарушения нервно-психического развития. Опубликованные данные эпидемиологических исследований показали, что дети, подвергавшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют более низкие показатели умственного развития (IQ), по сравнению с детьми, либо подвергавшимися внутриутробному воздействию другого противоэпилептического ЛС, либо не подвергавшимися такому воздействию. Результаты крупнейшего из проведенных исследований¹ — проспективного когортного исследования, проведенного на территории США и Великобритании, показали, что дети, подвергавшиеся пренатальному воздействию вальпроата (n=62), имели более низкие показатели IQ в возрасте 6 лет (97 [95% ДИ: 94–101]) по сравнению с таковыми у детей, подвергавшихся пренатальному воздействию других оцениваемых противоэпилептических ЛС для монотерапии: ламотриджина (108 [95% ДИ: 105–110]), карбамазепина (105 [95% ДИ: 102–108]) и фенитоина (108 [95% ДИ: 104–112]). Неизвестно, на каком сроке беременности возникают когнитивные эффекты у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата. Поскольку женщины в этом исследовании получали противоэпилептические ЛС на протяжении всего срока беременности, невозможно определить, связан ли риск снижения показателя IQ с каким-либо конкретным периодом беременности (см. «Меры предосторожности»).

¹ MeadorK.J., Baker G.A., Browning N., et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244–252 [Мидор К.Дж., Бейкер Г.А., Браунинг Н. и др. Воздействие противоэпилептических препаратов на плод и когнитивные последствия в возрасте 6 лет (исследование NEAD): проспективное наблюдательное исследование. Ланцет Неврологии 2013; 12 (3): 244–252].

Несмотря на то что все проведенные исследования имеют методологические ограничения, совокупность доказательств подтверждает причинно-следственную связь между внутриутробным воздействием вальпроатов и последующими негативными последствиями для нервно-психического развития, включая увеличение числа расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности (Attention Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD). На основании данных наблюдательного исследования, можно предположить, что воздействие ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности повышает риск развития расстройств аутистического спектра. В этом исследовании риск развития расстройств аутистического спектра у детей, родившихся у матерей, которые принимали ЛС, содержащие вальпроат, во время беременности, был в 2,9 раза выше (95% ДИ: 1,7–4,9) по сравнению с таковым у детей, родившихся у матерей, не принимавших ЛС, содержащих вальпроат, во время беременности. Абсолютный риск развития расстройств аутистического спектра составлял 4,4% (95% ДИ: 2,6%–7,5%) у детей, подвергавшихся воздействию вальпроатов, и 1,5% (95% ДИ: 1,5%–1,6%) у детей, не подвергавшихся такому воздействию. Согласно данным еще одного наблюдательного исследования у детей, которые подвергались воздействию вальпроата внутриутробно, был повышен риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности (скорректированное отношение рисков 1,48; 95% ДИ: 1,09–2,00) по сравнению с таковым у детей, не подвергавшихся воздействию. Поскольку эти исследования носили наблюдательный характер, выводы относительно причинно-следственной связи между внутриутробным воздействием вальпроата и повышенным риском развития расстройств аутистического спектра и синдрома дефицита внимания и гиперактивности нельзя считать окончательными.

Прочие. Имеются опубликованные данные о случаях развития печеночной недостаточности с летальным исходом у потомства женщин, принимавших вальпроат во время беременности.

Данные, полученные на животных

В исследованиях неблагоприятного воздействия на внутриутробное развитие, проведенных на мышах, крысах, кроликах и обезьянах, после введения вальпроата беременным самкам в период органогенеза в клинически значимых дозах (рассчитанных на основе площади поверхности тела (мг/м²) наблюдалось увеличение частоты возникновения структурных аномалий плода, внутриутробная задержка развития плода и гибель эмбриона/плода. Вальпроат вызывал пороки развития многих систем органов, включая деформации скелета, пороки развития сердечно-сосудистой и мочеполовой системы. У мышей, помимо других пороков развития, наблюдалось развитие дефектов нервной трубки плода после введения вальпроата в критические периоды органогенеза, причем тератогенный ответ коррелировал с C_max вещества в организме самки. Поведенческие нарушения (включая когнитивные, локомоторные нарушения и дефицит социального взаимодействия) и гистопатологические изменения головного мозга также наблюдались у потомства мышей и крыс, подвергавшегося пренатальному воздействию клинически значимых доз вальпроата.

Период лактации

Обзор рисков

Вальпроат выделяется в грудное молоко у женщин. В опубликованных литературных данных описано присутствие вальпроата в грудном молоке у женщин (диапазон: от 0,4 до 3,9 мкг/мл), что соответствует 1–10% от концентрации в сыворотке крови матери. Концентрация вальпроата в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в возрасте от 3 дней до 12 нед после рождения, варьировала от 0,7 до 4 мкг/мл, что составляло от 1 до 6% от концентрации вальпроата в сыворотке крови матери. Согласно опубликованным результатам исследования, проведенного среди детей в возрасте до 6 лет, не сообщалось о неблагоприятном влиянии на развитие или когнитивные функции после воздействия вальпроата через грудное молоко (см. Данные, полученные у человека).

Данные о влиянии вальпроевой кислоты на выработку молока или выведение отсутствуют.

Рассмотрение клинической значимости

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в вальпроевой кислоте и любыми потенциальными побочными эффектами воздействия вальпроевой кислоты или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следует наблюдать детей, находящихся на грудном вскармливании, на предмет признаков поражения печени, включая желтуху и необычные кровоподтеки или кровотечения. Имеются сообщения о случаях развития печеночной недостаточности и нарушениях свертываемости крови у потомства женщин, принимавших вальпроат во время беременности.

Данные, полученные у человека

Согласно опубликованным результатам исследования, забор образцов грудного молока и материнской крови был произведен у 11 пациенток с эпилепсией, принимавших вальпроат в дозах от 300 до 2400 мг/сут, в дни с 3-го по 6-й постнатального периода. У 4 пациенток, получавших монотерапию вальпроатом, средняя концентрация вальпроата в грудном молоке составляла 1,8 мкг/мл (диапазон: от 1,1 до 2,2 мкг/мл), что соответствовало 4,8% от концентрации в плазме крови матери (диапазон: от 2,7% до 7,4%). У всех пациенток (7 из которых одновременно принимали другие противоэпилептические ЛС) были получены сходные результаты для концентрации вальпроевой кислоты в грудном молоке (1,8 мкг/мл, диапазон: от 0,4 до 3,9 мкг/мл) и плазме крови матери (5,1%, диапазон: от 1,3% до 9,6%).

Согласно опубликованным результатам исследования у 6 пар «кормящая мать–ребенок» измеряли концентрацию вальпроата в сыворотке крови во время лечения матери от биполярного расстройства (в дозах 750 или 1000 мг/сут). Ни одна из матерей не принимала вальпроат во время беременности, а возраст детей на момент исследования составлял от 4 до 19 нед. Показатель концентрации в сыворотке крови младенцев варьировал от 0,7 до 1,5 мкг/мл. При показателях концентрации вальпроата в сыворотке крови матери, близких к терапевтическим или находящихся в пределах терапевтического диапазона, воздействие на младенцев составляло от 0,9 до 2,3% от материнского уровня. Аналогичным образом, в двух опубликованных отчетах о случаях применения вальпроевой кислоты у матерей в дозах 500 или 750 мг/сут во время грудного вскармливания младенцев в возрасте 3 и 1 мес, воздействие на младенцев составляло 1,5% и 6% от материнского уровня соответственно.

В проспективном наблюдательном многоцентровом исследовании оценивали долгосрочные последствия применения противоэпилептических ЛС на нервно-психическое развитие у детей. В исследование были включены беременные женщины, получавшие монотерапию эпилепсии, а оценку состояния детей проводили в возрасте 3 и 6 лет. Матери продолжали терапию противоэпилептическими ЛС в период грудного вскармливания. Скорректированный показатель IQ, измеренный через 3 года у детей, находившихся и не находившихся на грудном вскармливании, составлял 93 (n=11) и 90 (n=24) соответственно. В 6 лет показатели для детей, находившихся и не находившихся на грудном вскармливании, составляли 106 (n=11) и 94 (n=25) соответственно (p=0,04).

Что касается других когнитивных функций, оцениваемых в 6 лет, каких-либо негативных когнитивных эффектов от продолжающегося воздействия противоэпилептических ЛС (включая вальпроат) через грудное молоко не наблюдалось.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время приема вальпроата (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»). Это особенно важно, когда рассматривается возможность применения вальпроата для лечения состояний, обычно не связанных с невозместимым ущербом для здоровья или смертью, например для профилактики приступов мигренозных головных болей (см. «Противопоказания).

Бесплодие. Имеются сообщения о мужском бесплодии, по времени совпадающим с терапией вальпроатом (см. «Побочные действия»).

В исследованиях на животных пероральное применение вальпроата в клинически значимых дозах приводило к неблагоприятным последствиям для репродуктивной функции у самцов (см. «Фармакология», Доклиническая токсикология).

Следующие серьезные побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- печеночная недостаточность;

- врожденные пороки развития;

- снижения показателя умственного развития (IQ) (коэффициент интеллектуальности) вследствие внутриутробного воздействия;

- панкреатит;

- гипераммониемическая энцефалопатия;

- суицидальное поведение и мысли;

- кровотечения и другие нарушения со стороны системы кроветворения;

- гипотермия;

- лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)/реакции гиперчувствительности с полиорганной недостаточностью;

- сонливость у пациентов пожилого возраста.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Данные клинических исследований

Мания

Частота возникновения побочных эффектов оценивалась на основании объединенных данных двух плацебо-контролируемых клинических исследований вальпроата при лечении маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством. Побочные эффекты обычно были легкой или средней степени тяжести, но иногда были достаточно серьезными и являлись причиной прекращения терапии. В клинических исследованиях частота досрочного прекращения лечения вследствие непереносимости статистически не различалась между группами лечения плацебо, вальпроатом и карбонатом лития. В общей сложности 4%, 8% и 11% пациентов прекратили лечение вследствие непереносимости в группах лечения плацебо, вальпроатом и карбонатом лития соответственно.

В таблице 5 представлены объединенные данные по побочным эффектам, которые наблюдались у пациентов в ходе этих исследований, когда показатель частоты развития побочных эффектов группе лечения вальпроатом составлял более 5% и превышал таковой в группе лечения плацебо или показатель частоты развития побочных эффектов группе лечения вальпроатом был статистически значимо выше по сравнению с таковым в группе лечения плацебо. Рвота являлась единственным побочным эффектом, о котором сообщило значительно (p≤0,05) большее количество пациентов, получавших вальпроат, по сравнению с плацебо.

Таблица 5

Побочные эффекты, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемых исследований острой мании¹у >5% пациентов, получавших вальпроат

¹Следующие побочные эффекты возникали с равной или большей частотой при приеме плацебо по сравнению с приемом вальпроата: боль в спине, головная боль, запор, диарея, тремор и фарингит.

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались более чем у 1%, но не более чем у 5% из 89 пациентов, получавших вальпроат в ходе контролируемых клинических исследований.

Организм в целом: боль в области грудной клетки, озноб, озноб и лихорадка, лихорадка, боль в шее, ригидность мышц шеи.

Со стороны ССС: АГ, артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения, постуральная гипотензия, тахикардия, вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, недержание кала, метеоризм, гастроэнтерит, глоссит, периодонтальный абсцесс.

Со стороны лимфатической системы и органов кроветворения: экхимоз.

Со стороны обмена веществ и питания: отеки, периферические отеки.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, артроз, судороги икроножных мышц, подергивания.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушения походки, ажитация, атаксия, кататонические реакции, спутанность сознания, депрессия, диплопия, дизартрия, галлюцинации, гипертонус, гипокинезия, бессонница, парестезия, повышение рефлексов, поздняя дискинезия, нарушения мышления, головокружение.

Со стороны дыхательной системы: одышка, ринит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, дискоидная красная волчанка, сухость кожи, фурункулез, макулопапулезная сыпь, себорея.

Со стороны органов чувств: амблиопия, конъюнктивит, глухота, сухость глаз, боль в ушах, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея, дизурия, недержание мочи.

Эпилепсия

На основании результатов плацебо-контролируемого исследования дополнительной терапии для лечения сложных парциальных припадков вальпроат в целом хорошо переносился, большинство побочных эффектов оценивались как легкой или средней степени тяжести. Непереносимость была основной причиной прекращения лечения у пациентов, получавших вальпроат (6%), по сравнению с 1% пациентов, получавших плацебо.

В таблице 6 перечислены побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования дополнительной терапии для лечения сложных парциальных припадков у ≥5% пациентов, получавших вальпроат, и показатель частоты которых был выше по сравнению с таковым в группе лечения плацебо. Поскольку пациенты также получали другие противоэпилептические ЛС, в большинстве случаев невозможно определить, относятся ли следующие побочные эффекты только к вальпроату или к комбинации вальпроата с другими противоэпилептическими ЛС.

Таблица 6

Побочные эффекты, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемого исследования дополнительной терапии для лечения сложных парциальных припадков у ≥5% пациентов, получавших вальпроат

В таблице 7 перечислены побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, которые наблюдались в ходе контролируемого исследования монотерапии вальпроатом сложных парциальных припадков у ≥5% пациентов в группе лечения высокими дозами вальпроата, и показатель частоты которых был выше по сравнению с таковым в группе лечения низкими дозами. Поскольку в ходе первой части исследования пациенты получали лечение другими противоэпилептическими ЛС, в большинстве случаев невозможно определить, относятся ли следующие побочные эффекты только к вальпроату или к комбинации вальпроата с другими противоэпилептическими ЛС.

Таблица 7

Побочные эффекты, которые наблюдались в ходе контролируемого исследования монотерапии вальпроатом сложных парциальных припадков¹ у ≥5% пациентов в группе лечения высокими дозами вальпроата

¹Головная боль являлась единственным побочным эффектом, который наблюдался у 5% пациентов в группе лечения высокими дозами с равной или большей частотой по сравнению с таковой в группе лечения низкими дозами вальпроата.

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались более чем у 1%, но менее чем у 5% из 358 пациентов, получавших вальпроат в ходе контролируемых клинических исследований комплексных парциальных припадков.

Организм в целом: боль в спине, боль в области грудной клетки, чувство общего недомогания.

Со стороны ССС: тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения.

Со стороны пищеварительной системы: повышенный аппетит, метеоризм, гематемезис, отрыжка, панкреатит, периодонтальный абсцесс.

Со стороны крови лимфатической системы: петехия.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ.

Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, подергивания, артралгия, судороги икроножных мышц, миастения.

Со стороны нервной системы: беспокойство, спутанность сознания, нарушения походки, парестезия, гипертонус, нарушение координации, необычные сновидения, расстройство личности.

Со стороны дыхательной системы: синусит, усиление кашля, пневмония, носовое кровотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: кожная сыпь, зуд, сухость кожи.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса, нарушение зрения, глухота, средний отит.

Со стороны мочеполовой системы: недержание мочи, вагинит, дисменорея, аменорея, частое мочеиспускание.

Мигрень

На основании результатов двух плацебо-контролируемых клинических исследований и их долгосрочного дополнительного исследования вальпроат в целом хорошо переносился, большинство побочных эффектов оценивались как легкой или средней степени тяжести. Из 202 пациентов, принимавших вальпроат в плацебо-контролируемых исследованиях, 17% прекратили лечение в связи с непереносимостью, по сравнению с показателем в 5% для 81 пациента, принимавшего плацебо. Включая результаты долгосрочного дополнительного исследования, побочные эффекты, о которых сообщалось как о первичной причине прекращения терапии у ≥1% из 248 пациентов, получавших вальпроат, включали алопецию (6%), тошноту и/или рвоту (5%), увеличение массы тела (2%), тремор (2%), сонливость (1%), повышение уровня АСТ и/или АЛТ (1%) и депрессию (1%).

В таблице 8 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемых исследований, когда показатель частоты развития побочных эффектов в группе лечения вальпроатом составлял более 5% и превышал таковой в группе лечения плацебо.

Таблица 8

Побочные эффекты, которые наблюдались в ходе плацебо-контролируемых исследований мигрени у >5% пациентов в группе лечения вальпроатом, и с большей частотой по сравнению с группой лечения плацебо

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались более чем у 1%, но не более чем у 5% из 202 пациентов, получавших вальпроат в ходе контролируемых клинических исследований.

Организм в целом: боль в области грудной клетки, озноб, отек лица, повышенная температура тела и чувство общего недомогания.

Со стороны ССС: вазодилатация.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, запор, сухость во рту, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства (неуточненной этиологии) и стоматит.

Со стороны крови лимфатической системы: экхимоз.

Со стороны обмена веществ и питания: периферические отеки, повышение уровня АСТ и АЛТ.

Со стороны скелетно-мышечной системы: судороги икроножных мышц и миалгия.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, амнезия, спутанность сознания, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, повышенная возбудимость, парестезия, расстройство речи, нарушения мышления и головокружение.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля, одышка, ринит и синусит.

Со стороны кожи и кожных придатков: зуд и кожная сыпь.

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, нарушение слуха, извращение вкуса и шум в ушах.

Со стороны мочеполовой системы: цистит, метроррагия и вагинальные кровотечения.

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты были выявлены в пострегистрационный период применения вальпроевой кислоты или дивалпрекса натрия. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием вальпроевой кислоты.

Со стороны кожи: изменение структуры волос, изменение цвета волос, фоточувствительность, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, поражения ногтей и ногтевого ложа, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны психики: эмоциональное расстройство, психозы, агрессия, психомоторная гиперактивность, проявление враждебности, нарушение внимания, нарушение способности к обучению и ухудшение поведения.

Со стороны нервной системы: парадоксальные судороги, паркинсонизм.

Имеются сообщения об остром или подостром снижении когнитивных функций и поведенческих изменениях (апатия или раздражительность) с церебральной псевдоатрофией при визуализации, связанных с терапией вальпроатом; как когнитивные/поведенческие изменения, так и церебральная псевдоатрофия частично или полностью исчезали после отмены вальпроата.

Имеются сообщения об острой или подострой энцефалопатии в отсутствие повышенного уровня аммиака, повышенного уровня вальпроата или нейровизуализационных изменений. Энцефалопатия частично или полностью исчезала после отмены вальпроата.

Со стороны скелетно-мышечной системы: переломы, снижение МПКТ, остеопения, остеопороз и слабость.

Со стороны системы кроветворения: относительный лимфоцитоз, макроцитоз, гипофибриногенемия, лейкопения, эозинофилия, анемия, в том числе макроцитарная с дефицитом фолиевой кислоты или без него, подавление функции костного мозга, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз и острая перемежающаяся порфирия.

Со стороны эндокринной системы: нерегулярные менструации, вторичная аменорея, гиперандрогения, гирсутизм, повышение уровня тестостерона, увеличение молочных желез, галакторея, поликистоз яичников, отечность околоушных слюнных желез, снижение концентрации карнитина, гипонатриемия, гипергликемия и синдром неадекватной секреции АДГ.

Имеются редкие сообщения о синдроме Фанкони, возникающем преимущественно у детей.

Со стороны метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Со стороны репродуктивной функции: аспермия, азооспермия, снижение количества сперматозоидов, снижение подвижности сперматозоидов, мужское бесплодие и патологические изменения морфологии сперматозоидов.

Со стороны мочеполовой системы: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит и инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны органов чувств: потеря слуха.

Прочие: аллергические реакции, анафилаксия, отставание в развитии, боль в костях, брадикардия и кожный васкулит.

Влияние других ЛС на вальпроат

Влияние одновременно принимаемых ЛС на клиренс вальпроата

ЛС, влияющие на уровень экспрессии печеночных ферментов, особенно такие, которые повышают уровень глюкуронозилтрансферазы (например, ритонавир), могут повышать клиренс вальпроата. Например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал могут удвоить клиренс вальпроата. Таким образом, у пациентов, получающих монотерапию, как правило, более длительный T_1/2 и более высокие концентрации по сравнению с пациентами, получающими политерапию противоэпилептическими ЛС.

Напротив, ЛС, являющиеся ингибиторами изоферментов цитохрома P450, например антидепрессанты, могут оказывать незначительное влияние на клиренс вальпроата, поскольку микросомально-опосредованное окисление цитохрома P450 является относительно незначительным вторичным метаболическим путем по сравнению с глюкуронированием и бета-окислением.

По причине таких изменений в клиренсе вальпроата следует усиливать мониторинг концентрации вальпроата и сопутствующих ЛС каждый раз при применении или прекращении применения ферментиндуцирующих ЛС.

В приведенном ниже списке представлена информация о возможном влиянии ряда часто назначаемых ЛС на фармакокинетику вальпроата. Список не является исчерпывающим и не может быть таковым, поскольку постоянно поступают сообщения о новых взаимодействиях.

ЛС, для которых наблюдалось потенциально значимое взаимодействие

Ацетилсалициловая кислота. Исследование, включавшее совместное применение ацетилсалициловой кислоты в жаропонижающих дозах (от 11 до 16 мг/кг) с вальпроатом у детей (n=6), выявило снижение связывания с белками плазмы крови и ингибирование метаболизма вальпроата. Свободная фракция вальпроата увеличивалась в 4 раза при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой по сравнению с монотерапией вальпроатом. Путь β-окисления, включающий 2-Е-вальпроевую кислоту, 3-OH-вальпроевую кислоту и 3-кето-вальпроевую кислоту, снижался с 25% от общего количества метаболитов, выделяемых при монотерапии вальпроатом, до 8,3% при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вальпроата и ацетилсалициловой кислоты.

Антибиотики класса карбапенемов. У пациентов, получающих антибиотики класса карбапенемов (например, эртапенем, имипенем, меропенем; это не полный список), отмечалось клинически значимое снижение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови, что может привести к потере контроля над эпилептическими припадками. Механизм такого взаимодействия изучен недостаточно хорошо. После начала терапии карбапенемами следует тщательно контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При значительном снижении концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови или ухудшении контроля над эпилептическими припадками следует рассмотреть возможность назначения альтернативной антибактериальной или противосудорожной терапии (см. «Меры предосторожности»).

Эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению его концентрации в сыворотке крови и потенциальному увеличению частоты эпилептических припадков. Необходимо контролировать концентрацию вальпроата в сыворотке крови и клиническую эффективность при применении или отмене приема эстрогенсодержащих ЛС.

Фелбамат. Исследование, включавшее одновременное применение фелбамата в дозе 1200 мг/сут с вальпроатом у пациентов с эпилепсией (n=10), выявило увеличение среднего значения C_max на 35% (с 86 до 115 мкг/мл) по сравнению с монотерапией вальпроатом. Увеличение дозы фелбамата до 2400 мг/сут увеличивало среднее значение C_max вальпроата до 133 мкг/мл (еще на 16%). При необходимости проведения терапии фелбаматом может потребоваться снижение дозы вальпроата.

Рифампин. Исследование, включавшее введение однократной дозы вальпроата (7 мг/кг) через 36 ч после ежедневного приема рифампина (в дозе 600 мг) в течение 5 суток, выявило увеличение расчетного клиренса вальпроата на 40%. При одновременном применении с рифампином может потребоваться коррекция дозы вальпроата.

Алкоголь. Исследование in vitro по оценке растворимости вальпроевой кислоты показало более высокую скорость растворения в присутствии этанола, чем в отсутствие этанола. Применительно к человеку исследования данного факта не проводились. Однако существует вероятность более короткого T_max и, следовательно, более высокого показателя C_max при приеме вальпроевой кислоты с алкоголем. Рекомендуется соблюдать осторожность при приеме вальпроевой кислоты с алкоголем.

ЛС, для которых взаимодействие либо не наблюдалось, либо наблюдалось, вероятно, клинически незначимое взаимодействие

Антациды. Исследование, включавшее одновременное применение вальпроата в дозе 500 мг с часто назначаемыми антацидами (Маалокс, Трисогель и Титралак в дозах 160 мЭкв), не выявило какого-либо влияния на степень всасывания вальпроата.

Хлорпромазин. Исследование, включавшее введение хлорпромазина в дозах от 100 до 300 мг/сут пациентам с шизофренией, уже получающим вальпроат (в дозе 200 мг 2 раза/сут), выявило повышение C_min вальпроата в плазме крови на 15%.

Галоперидол. Исследование, включавшее введение галоперидола в дозах 6–10 мг/сут пациентам с шизофренией, уже получающим вальпроат (в дозе 200 мг 2 раза/сут), не выявило каких-либо значительных изменений показателя C_min вальпроата в плазме крови.

Циметидин и ранитидин. Циметидин и ранитидин не оказывают влияния на клиренс вальпроата.

Влияние вальпроата на другие ЛС

Было обнаружено, что вальпроат является слабым ингибитором некоторых изоферментов P450, эпоксидгидразы и глюкуронозилтрансферазы.

В приведенном ниже списке представлена информация о возможном влиянии одновременно применяемого вальпроата на фармакокинетику или фармакодинамику ряда часто назначаемых ЛС. Список не является исчерпывающим, поскольку постоянно поступают сообщения о новых взаимодействиях.

ЛС, для которых наблюдалось потенциально значимое взаимодействие с вальпроатом

Амитриптилин/нортриптилин. Однократный прием амитриптилина в дозе 50 мг, перорально, у 15 здоровых добровольцев (10 пациентов мужского пола и 5 пациентов женского пола), принимавших вальпроат (в дозе 500 мг 2 раза/сут), привел к снижению плазменного клиренса амитриптилина на 21% и общего клиренса нортриптилина на 34%. В период пострегистрационного применения редко сообщалось о случаях одновременного применения вальпроата и амитриптилина, которые приводили к повышению концентрации амитриптилина в плазме крови. Одновременное применение вальпроата и амитриптилина редко ассоциировалось с токсичностью. У пациентов, одновременно принимающих вальпроат с амитриптилином, следует контролировать концентрацию амитриптилина в плазме крови. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы амитриптилина/нортриптилина при одновременном применении с вальпроатом.

Карбамазепин/карбамазепин-10,11-эпоксид. При одновременном применении вальпроата и карбамазепина пациентам с эпилепсией концентрация карбамазепина в сыворотке крови снижалась на 17%, тогда как концентрация карбамазепина-10,11-эпоксида повышалась на 45%.

Клоназепам. Одновременное применение вальпроевой кислоты и клоназепама может индуцировать статус абсансов (малых эпилептических припадков) у пациентов с приступами типа абсансов в анамнезе.

Диазепам. Вальпроат вытесняет диазепам из мест связывания с альбумином плазмы крови и ингибирует его метаболизм. Одновременное применение с вальпроатом (в дозе 1500 мг/сут) увеличивало свободную фракцию диазепама (10 мг) на 90% у здоровых добровольцев (n=6). Показатели плазменного клиренса и V_d свободного диазепама при одновременном применении с вальпроатом снижались на 25 и 20% соответственно. T_1/2 диазепама при добавлении вальпроата не изменялся.

Этосуксимид. Вальпроат ингибирует метаболизм этосуксимида. Назначение здоровым добровольцам (n=6) однократной дозы этосуксимида 500 мг с вальпроатом (в дозах от 800 до 1600 мг/сут) сопровождалось увеличением T_1/2 этосуксимида на 25% и снижением его общего клиренса на 15% по сравнению с показателями при монотерапии этосуксимидом. Пациенты, получающие вальпроат и этосуксимид, особенно одновременно с другими противосудорожными ЛС, должны находиться под наблюдением на предмет изменения концентраций обоих веществ в плазме крови.

Ламотриджин. В исследовании равновесного состояния с участием 10 здоровых добровольцев T_1/2 ламотриджина увеличивался с 26 до 70 ч при одновременном применении с вальпроатом (увеличение на 165%). При одновременном применении с вальпроатом следует проводить коррекцию дозы ламотриджина. Сообщалось о тяжелых кожных реакциях (таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) при одновременном применении ламотриджина и вальпроата. Подробные сведения о дозировке ламотриджина при одновременном применении с вальпроатом см. в инструкции по медицинскому применению ламотриджина.

Фенобарбитал. Было обнаружено, что вальпроат ингибирует метаболизм фенобарбитала. Одновременное применение вальпроата (в дозе 250 мг 2 раза/сут в течение 14 дней) с фенобарбиталом у здоровых добровольцев (n=6) приводило к увеличению T_1/2 на 50% и снижению плазменного клиренса фенобарбитала на 30% (однократная доза 60 мг). Доля выводимой в неизмененном виде дозы фенобарбитала увеличивалась на 50% при одновременном применении с вальпроатом.

Имеются данные о случаях тяжелого угнетения ЦНС со значительным повышением концентрации барбитуратов или вальпроатов в сыворотке крови или без него. Все пациенты, получающие сопутствующую терапию барбитуратами, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков неврологической токсичности. По возможности следует определять концентрацию барбитуратов в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы барбитуратов.

Примидон, метаболизирующийся до барбитурата, может быть вовлечен в аналогичное взаимодействие с вальпроатом.

Фенитоин. Вальпроат вытесняет фенитоин из мест связывания с альбумином плазмы крови и ингибирует его печеночный метаболизм. Одновременное применение вальпроата (в дозе 400 мг 3 раза/сут) с фенитоином (в дозе 250 мг) у здоровых добровольцев (n=7) было связано с увеличением свободной фракции фенитоина на 60%. Общий плазменный клиренс и кажущийся V_d фенитоина увеличивались на 30% при одновременном применении с вальпроатом. Как клиренс, так и кажущийся V_d свободного фенитоина снижались на 25%.

Имеются сообщения о возникновении эпилептических припадков (на фоне применения противосудорожных ЛС) у пациентов с эпилепсией, при одновременном применении вальпроата и фенитоина. Следует проводить коррекцию дозы фенитоина в зависимости от клинической ситуации.

Пропофол. Одновременное применение вальпроата и пропофола может привести к повышению концентрации пропофола в плазме крови. Следует проводить коррекцию дозы пропофола при одновременном применении с вальпроатом. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет признаков повышения уровня седации или угнетения ССС.

Руфинамид. По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс руфинамида при взаимодействии с вальпроатом снижался. Концентрация руфинамида повышалась от <16% до 70% в зависимости от концентрации вальпроата (более значимое повышение наблюдалось у детей при применении высоких доз вальпроата). У пациентов, стабилизированных на приеме руфинамида, до назначения вальпроата, следует начинать терапию вальпроатом с низкой дозы и титровать до достижения клинически эффективной дозы. Аналогичным образом, у пациентов, принимающих вальпроат, следует начинать терапию руфинамидом с дозы ниже 10 мг/кг/сут (у детей) или 400 мг/сут (у взрослых пациентов).

Толбутамид. По данным экспериментов in vitro, свободная фракция толбутамида увеличивалась с 20 до 50% при добавлении к образцам плазмы крови, полученным у пациентов, принимающих вальпроат. Клиническая значимость такой конкуренции за связывание неизвестна.

Варфарин. В исследовании in vitro вальпроат увеличивал свободную фракцию варфарина на 32,6%. Терапевтическая значимость этого явления неизвестна; однако при назначении терапии вальпроевой кислотой пациентам, принимающим антикоагулянты, необходимо проводить мониторинг показателей коагуляционных тестов.

Зидовудин. У 6 пациентов, серопозитивных по ВИЧ, клиренс зидовудина (в дозе 100 мг каждые 8 ч) снижался на 38% после приема вальпроата (в дозах 250 или 500 мг каждые 8 ч); T_1/2 зидовудина не изменялся.

ЛС, для которых взаимодействие либо не наблюдалось, либо наблюдалось, вероятно, клинически незначимое взаимодействие

Ацетаминофен. Вальпроат не оказывал какого-либо влияния ни на один из фармакокинетических параметров ацетаминофена при одновременном применении у 3 пациентов с эпилепсией.

Клозапин. При одновременном применении вальпроата с клозапином у пациентов с психозами (n=11) какого-либо взаимодействия не наблюдалось.

Литий. Одновременное применение вальпроата (в дозе 500 мг 2 раза/сут) и карбоната лития (в дозе 300 мг 3 раза/сут) у здоровых добровольцев мужского пола (n=16) не оказывало влияния на параметры кинетики лития в равновесном состоянии.

Лоразепам. Одновременное применение вальпроата (в дозе 500 мг 2 раза/сут) и лоразепама (в дозе 1 мг 2 раза/сут) у здоровых добровольцев мужского пола (n=9) сопровождалось снижением плазменного клиренса лоразепама на 17%.

Оланзапин. При одновременном применении оланзапина с вальпроатом коррекции дозы оланзапина не требуется. Одновременное применение вальпроата (в дозе 500 мг 2 раза/сут) и оланзапина (в дозе 5 мг) у здоровых взрослых пациентов (n=10) вызвало снижение C_max оланзапина на 15% и AUC на 35%.

Стероидные противозачаточные средства для перорального приема. При однократном приеме этинилэстрадиола (в дозе 50 мкг)/левоноргестрела (в дозе 250 мкг) у 6 женщин, получавших терапию вальпроатом (в дозе 200 мг 2 раза/сут) в течение 2 мес, какого-либо фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Топирамат. Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата было связано с развитием гипераммониемии с энцефалопатией и без нее (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Одновременное применение топирамата с вальпроевой кислотой также было связано с развитием гипотермии у пациентов, которые хорошо переносили применение обоих ЛС в качестве монотерапии. Возможно, будет целесообразно проверить концентрацию аммиака в крови у пациентов, у которых сообщалось о появлении признаков гипотермии (см. «Меры предосторожности).

Симптомы: передозировка вальпроата может привести к сонливости, блокаде сердца, глубокой коме и гипернатриемии. Сообщалось о летальных исходах; однако пациенты выздоравливали при концентрациях вальпроата до 2120 мкг/мл.

Лечение: при передозировке фракция несвязанного с белком вещества высока, и гемодиализ или последовательное проведение гемодиализа в сочетании с гемоперфузией могут привести к значительному удалению ДВ. Эффективность промывания желудка или индукция рвоты зависит от времени, прошедшего с момента приема. Следует проводить общие поддерживающие меры, уделяя особое внимание поддержанию адекватного уровня диуреза.

Сообщалось, что налоксон устраняет угнетающее действие на ЦНС при передозировке вальпроата. Поскольку налоксон теоретически может также устранить противоэпилептическое действие вальпроата, его следует применять с осторожностью у пациентов с эпилепсией.

Перорально.

Вальпроевую кислоту (в виде капсул с отсроченным высвобождением) принимают перорально, капсулы следует проглатывать целиком.

Гепатотоксичность

Общая информация. У пациентов, принимавших вальпроат, наблюдалась печеночная недостаточность, приводившая к летальному исходу. Обычно такие случаи происходили в течение первых 6 мес лечения. Развитию гепатотоксичности тяжелой степени или способной привести к летальному исходу могут предшествовать такие неспецифические симптомы, как чувство общего недомогания, слабость, выраженная вялость, отек лица, анорексия и рвота. У пациентов с эпилепсией также может наблюдаться потеря контроля над эпилептическими припадками. Пациентов следует тщательно контролировать на предмет появления этих симптомов. Перед началом терапии и достаточно часто в дальнейшем необходимо контролировать биохимические показатели функционального состояния печени в сыворотке крови, особенно в течение первых 6 мес терапии вальпроатом. Однако врачам не следует полностью полагаться на биохимические показатели сыворотки крови, поскольку не во всех случаях данные показатели могут иметь отклонения от нормы, но также следует учитывать результаты тщательно собранного промежуточного анамнеза и физикального обследования.

Следует соблюдать осторожность при назначении ЛС, содержащих вальпроат, пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени. Особому риску могут подвергаться пациенты, получающие комбинированную терапию несколькими противосудорожными ЛС, дети с врожденными нарушениями обмена веществ, тяжелыми судорожными расстройствами, сопровождающимися задержкой в умственном развитии, и органическими заболеваниями головного мозга (см. Пациенты с подтвержденными митохондриальными заболеваниями или с подозрением на наличие таковых).

Клинический опыт показывает, что у детей в возрасте до 2 лет значительно повышен риск развития приводящей к летальному исходу гепатотоксичности, особенно у детей с вышеперечисленными заболеваниями. Вальпроевую кислоту у этой группы пациентов следует применять с особой осторожностью и только в качестве монотерапии. Необходима тщательная оценка соотношения польза/риск. Опыт лечения эпилепсии в группах пациентов старшего возраста показал, что частота развития приводящей к летальному исходу гепатотоксичности значительно снижается с возрастом.

Пациенты с подтвержденными митохондриальными заболеваниями или с подозрением на наличие таковых. Острая печеночная недостаточность, связанная с применением вальпроата, и летальные исходы, связанные с поражением печени, наблюдались у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене митохондриальной ДНК-полимеразы γ (например, синдром Альперса-Хуттенлохера), с большей частотой по сравнению с пациентами без этих синдромов. Большинство зарегистрированных случаев печеночной недостаточности у пациентов с этими синдромами были выявлены среди детей и подростков.

Применение вальпроевой кислоты противопоказано у пациентов с митохондриальными нарушениями, вызванными мутациями гена γ-полимеразы, а также у детей в возрасте младше 2 лет с клинически ожидаемыми митохондриальными нарушениями (см. «Противопоказания»).

Заболевания, обусловленные мутациями гена γ-полимеразы, следует подозревать у пациентов с семейным анамнезом или симптомами, позволяющими предположить заболевание, обусловленное мутациями гена γ-полимеразы, включая, но не ограничиваясь, необъяснимую энцефалопатию, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус при постановке диагноза, задержку развития, психомоторную регрессию, моторно-сенсорную аксональную невропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложненную мигрень (окципитальную, с аурой). Тестирование на выявление мутации гена γ-полимеразы должно проводиться в соответствии с современной клинической практикой для диагностической оценки таких расстройств. Мутации A467T и W748S присутствуют примерно у 2/3 пациентов с аутосомно-рецессивными расстройствами, обусловленными мутациями гена γ-полимеразы.

У пациентов в возрасте старше 2 лет с клинически ожидаемыми наследственными митохондриальными нарушениями, вальпроевую кислоту следует применять только после подтверждения неэффективности терапии другими противосудорожными ЛС. При проведении терапии вальпроевой кислотой дети этой возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития острого поражения печени с регулярным клиническим обследованием и контролем биохимических показателей функционального состояния печени в сыворотке крови.

Прием вальпроевой кислоты следует немедленно отменить при наличии значительных нарушений функции печени, предполагаемых или выраженных. В некоторых случаях печеночная дисфункция прогрессировала, несмотря на прекращение приема вальпроевой кислоты (см. «Противопоказания»).

Врожденные пороки развития

Вальпроат может оказывать негативное влияние на плод при применении у беременных женщин. Согласно данным Реестра беременных, применение вальпроата у беременных женщин может привести к пороку развития нервной трубки и другим структурным аномалиям (например, черепно-лицевые деформации, пороки развития ССС и конечностей, гипоспадия). Частота возникновения врожденных пороков развития среди детей, родившихся у женщин с эпилепсией, принимавших во время беременности вальпроат, примерно в 4 раза выше по сравнению с таковой среди детей, родившихся у женщин, страдающих эпилепсией и получающих монотерапию другими противоэпилептическими ЛС. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты до зачатия и в течение I триместра беременности снижает риск врожденных пороков развития нервной трубки в общей популяции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Снижения показателя умственного развития (IQ) вследствие внутриутробного воздействия

Внутриутробное воздействие вальпроата может вызывать снижение показателя IQ. Согласно опубликованным данным эпидемиологических исследований, дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроата, имеют более низкие показатели когнитивных тестов по сравнению с таковыми у детей, либо подвергавшихся внутриутробному воздействию другого противоэпилептического ЛС, либо не подвергавшихся такому воздействию. Результаты крупнейшего из проведенных исследований¹ — проспективного когортного исследования, проведенного на территории США и Великобритании, показали, что дети, подвергавшиеся пренатальному воздействию вальпроата (n=62), имели более низкие показатели IQ в возрасте 6 лет (97 [95% ДИ: 94–101]) по сравнению с таковым у детей, подвергавшихся пренатальному воздействию других оцениваемых противоэпилептических ЛС для монотерапии: ламотриджина (108 [95% ДИ: 105–110]), карбамазепина (105 [95% ДИ: 102–108]) и фенитоина (108 [95% ДИ: 104–112]). Неизвестно, на каком сроке беременности возникают когнитивные эффекты у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата. Поскольку женщины в этом исследовании получали противоэпилептические ЛС на протяжении всего срока беременности, невозможно определить, связан ли риск снижения показателя IQ с каким-либо конкретным периодом беременности.

Несмотря на то что все проведенные исследования имеют методологические ограничения, совокупность доказательств подтверждает вывод о том, что внутриутробное воздействие вальпроата вызывает снижение показателя IQ у детей.

В исследованиях на животных у потомства, подвергавшегося пренатальному воздействию вальпроата, наблюдались пороки развития, сходные с таковыми у человека, и нейроповеденческие нарушения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Применение вальпроата противопоказано во время беременности у женщин, получающих профилактическую терапии приступов мигренозных головных болей. Не следует назначать терапию вальпроатом беременным или планирующим беременность женщинам с эпилепсией или биполярным расстройством, за исключением случаев, когда другие методы лечения оказались неэффективны для обеспечения адекватного контроля симптомов или являются неприемлемыми по другим причинам. У таких женщин предполагаемая польза от лечения вальпроатом во время беременности все же может превышать возможные риски.

¹ Meador K.J., Baker G.A., Browning N., et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurology 2013; 12 (3): 244–252 [Мидор К.Дж., Бейкер Г.А., Браунинг Н. и др. Воздействие противоэпилептических препаратов на плод и когнитивные последствия в возрасте 6 лет (исследование NEAD): проспективное наблюдательное исследование. Ланцет Неврологии 2013; 12 (3): 244–252].

Применение у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом

В связи с риском снижения показателя IQ, нарушений развития ЦНС и серьезных врожденных пороков развития (включая порок развития нервной трубки) у плода, которые могут возникнуть на ранних сроках беременности, вальпроат не следует назначать женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения оказались неэффективны для обеспечения адекватного контроля симптомов или являются неприемлемыми по другим причинам. Это особенно важно, когда рассматривается возможность применения вальпроата для лечения состояний, обычно не связанных с невозместимым ущербом для здоровья или смертью, например для профилактики приступов мигренозных головных болей (см. «Противопоказания). В ходе терапии вальпроатом женщинам следует использовать надежные методы контрацепции.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предоставлять полную информацию по вопросам относительного риска и пользы от применения вальпроатов во время беременности. Это особенно важно для женщин, планирующих беременность, и для девочек в период полового созревания; для таких пациенток следует рассмотреть альтернативные варианты терапии (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Для предотвращения больших припадков не следует резко прекращать прием вальпроата, так как это может спровоцировать эпилептический статус с последующей гипоксией матери и плода и угрозой для жизни.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что прием фолиевой кислоты до зачатия и в течение I триместра беременности снижает риск врожденных пороков развития нервной трубки в общей популяции. Неизвестно, снижается ли риск врожденных пороков развития нервной трубки или показатель IQ у детей, родившихся у женщин, принимавших во время беременности вальпроат, на фоне приема фолиевой кислоты. Пациенткам, принимающим вальпроаты, следует рекомендовать повседневный прием фолиевой кислоты как до зачатия, так и во время беременности.

Панкреатит

Сообщалось о случаях развития жизнеугрожающего панкреатита как у детей, так и у взрослых пациентов, принимавших вальпроат. Некоторые случаи были описаны как геморрагические с быстрым прогрессированием заболевания от первых симптомов до летального исхода. Некоторые случаи наблюдались как вскоре после первого приема вальпроевой кислоты, так и после нескольких лет терапии. Частота возникновения, основанная на данных зарегистрированных случаев, превышает ожидаемую в общей популяции; также наблюдались случаи рецидива панкреатита при возобновлении приема вальпроата. В ходе клинических исследований было зарегистрировано 2 случая панкреатита без альтернативной этиологии среди 2416 пациентов, что соответствует опыту в 1044 пациенто-лет. Пациенты и их опекуны должны быть проинформированы о том, что боль в животе, тошнота, рвота и/или анорексия могут быть симптомами панкреатита, которые требуют немедленного медицинского обследования. В случае подтверждения панкреатита, прием вальпроевой кислоты следует прекратить. При наличии клинических показаний следует начать альтернативное лечение основного заболевания.

Нарушения цикла мочевины

Применение вальпроевой кислоты противопоказано у пациентов с подтвержденными нарушениями цикла мочевины (Urea Cycle Disorders, UCD).

Сообщалось о случаях развития гипераммониемической энцефалопатии, иногда с летальным исходом, после начала терапии вальпроатом у пациентов с нарушениями цикла мочевины, группой редких генетических аномалий, особенно с дефицитом орнитинтранскарбамилазы. Перед началом терапии вальпроевой кислотой следует провести обследование на предмет наличия нарушений цикла мочевины у следующих пациентов: 1) с необъяснимой энцефалопатией или комой в анамнезе; энцефалопатией, связанной с белковой нагрузкой; энцефалопатией при беременности или послеродовой энцефалопатией; необъяснимой задержкой в умственном развитии; повышенным содержанием аммиака или глютамина в плазме крови в анамнезе; 2) с рецидивирующей рвотой и летаргическими состояниями, эпизодической крайней раздражительностью, атаксией, низкой концентрацией азота мочевины в крови (Blood Urea Nitrogen, BUN) или непереносимостью белков; 3) с нарушениями цикла мочевины или случаями необъяснимой смерти младенцев (особенно мальчиков) в семейном анамнезе; 4) с другими признаками или симптомами нарушения цикла мочевины. Пациенты, у которых на фоне терапии вальпроатом развиваются симптомы необъяснимой гипераммониемической энцефалопатии, должны получать раннее лечение (включая отмену терапии вальпроатом) и пройти обследование на предмет выявления первопричины нарушения цикла мочевины (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Суицидальное поведение и мысли

Противоэпилептические ЛС, включая вальпроевую кислоту, повышают риск возникновения суицидальных мыслей или поведения у пациентов, принимающих эти ЛС по любым показаниям. Пациенты, принимающие противоэпилептические ЛС по любому показанию, должны находиться под наблюдением на предмет появления или ухудшения депрессии, суицидальных мыслей или поведения, и/или любых необычных изменений в настроении или поведении.

Анализ объединенных данных 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (монотерапии и дополнительной терапии) 11 различных противоэпилептических ЛС показал, что у пациентов, рандомизированных в отношении приема одного из противоэпилептических ЛС, риск возникновения суицидальных мыслей или поведения был примерно в 2 раза выше (скорректированный ОР 1,8; 95% ДИ: 1,2; 2,7) по сравнению с пациентами, рандомизированными в отношении приема плацебо. В этих исследованиях с медианой продолжительности лечения 12 нед, расчетный показатель частоты возникновения суицидального поведения или мыслей среди 27863 пациентов, получавших противоэпилептические ЛС, составлял 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16029 пациентов, получавших плацебо, что представляет собой увеличение примерно на 1 случай суицидального поведения или мыслей на каждые 530 пациентов, получавших лечение. В ходе исследований было зарегистрировано 4 случая самоубийства среди пациентов, получавших противоэпилептические ЛС, и ни одного случая среди пациентов, получавших плацебо, но это число слишком мало, чтобы можно было сделать вывод о влиянии противоэпилептических ЛС на суицид.

Повышенный риск возникновения суицидальных мыслей или поведения при приеме противоэпилептических ЛС наблюдался уже через 1 нед после начала лечения противоэпилептическими ЛС и сохранялся в течение всего периода лечения. Поскольку продолжительность большинства исследований, включенных в анализ, не превышала 24 нед, оценить риск возникновения суицидальных мыслей или поведения после 24 нед не представляется возможным.

Риск возникновения суицидальных мыслей или поведения в целом был сходным для всех ЛС, включенных в анализ данных. Установление повышенного риска при применении противоэпилептических ЛС с различным механизмом действия и по целому ряду показаний позволяет предположить, что этот риск применим ко всем противоэпилептическим ЛС, применяемым по любому показанию. В проанализированных клинических исследованиях риск существенно не различался в зависимости от возраста (5–100 лет). В таблице 9 представлены абсолютный и относительный риск по показаниям для всех исследованных противоэпилептических ЛС.

Таблица 9

Риск по показаниям для противоэпилептических ЛС в анализе объединенных данных

ПЭП = противоэпилептические препараты.

ОР появления суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии по сравнению с таковым в клинических исследованиях психиатрических или прочих заболеваний, но абсолютная разница рисков была сходна для эпилепсии и психиатрических заболеваний.

При рассмотрении возможности назначения вальпроевой кислоты или какого-либо другого противоэпилептического ЛС, следует соизмерять риск возникновения суицидальных мыслей или поведения с риском нелеченого заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, для лечения которых назначают противоэпилептические ЛС, сами по себе связаны с заболеваемостью и смертностью, а также с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей и поведения. Если во время лечения возникают суицидальные мысли и поведение, врач, назначающий лечение, должен рассмотреть вопрос о том, может ли появление этих симптомов у конкретного пациента быть связано с основным заболеванием.

Кровотечения и другие нарушения со стороны системы кроветворения

Применение вальпроата связано с дозозависимой тромбоцитопенией. В клиническом исследовании монотерапии вальпроатом у пациентов с эпилепсией у 34/126 пациентов (27%), получавших в среднем примерно 50 мг/кг/сут, наблюдался по крайней мере 1 случай, когда количество тромбоцитов составляло ≤75·10⁹/л. Примерно у половины этих пациентов лечение было прекращено, и количество тромбоцитов вернулось к норме. У остальных пациентов количество тромбоцитов нормализовалось при продолжении лечения. В этом исследовании вероятность развития тромбоцитопении значительно возрастала при концентрации вальпроата ≥110 мкг/мл (у женщин) или ≥135 мкг/мл (у мужчин). Поэтому, терапевтический эффект, который может наблюдаться при применении более высоких доз, следует сопоставлять с возможностью увеличения частоты побочных эффектов. Применение вальпроата также было связано со снижением количества других клеточных линий и миелодисплазией.

В связи с сообщениями о развитии цитопении, подавлении вторичной фазы агрегации тромбоцитов и отклонениях от нормы показателей свертывания крови (например, низкий уровень фибриногена, дефицит факторов свертывания крови, приобретенная болезнь Виллебранда), перед началом терапии и с определенной периодичностью во время терапии рекомендуется проводить общий клинический анализ крови (с подсчетом форменных элементов крови) и анализ на свертываемость крови. У пациентов, принимающих вальпроевую кислоту, рекомендуется контролировать количество форменных элементов крови и показатели свертывания крови перед запланированным хирургическим вмешательством и во время беременности (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Признаки возникновения кровотечений, подкожных гематом или нарушения гемостаза/коагуляции являются показанием для снижения дозы или отмены терапии.

Гипераммониемия

Сообщалось о случаях гипераммониемии, связанной с применением вальпроата, которая могла развиваться несмотря на нормальные показатели функции печени. У пациентов с необъяснимой выраженной вялостью и рвотой или изменениями психического состояния следует рассмотреть вероятность развития гипераммониемической энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови. Вероятность развития гипераммониемии также следует рассматривать у пациентов с гипотермией (см. Гипотермия).

Если уровень аммиака в крови повышен, терапию вальпроатом следует прекратить. Следует начать соответствующие мероприятия по лечению гипераммониемии и провести обследование таких пациентов на предмет выявления нарушений цикла мочевины (см. «Противопоказания»).

Бессимптомное повышение уровня аммиака встречается чаще и при его наличии требует тщательного мониторинга уровня аммиака в плазме крови. Если повышение сохраняется, следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вальпроатом.

Гипераммониемия и энцефалопатия, связанные с одновременным применением топирамата

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты связано с развитием гипераммониемии с энцефалопатией или без нее у пациентов, которые хорошо переносили применение обоих ЛС в качестве монотерапии. Клинические симптомы гипераммониемической энцефалопатии часто включают резкое изменение уровня сознания и/или когнитивных функций с летаргическими состояниями или рвотой. Гипотермия также может являться проявлением гипераммониемии.

В большинстве случаев симптомы и признаки разрешались после прекращения приема какого-любого их двух (или обоих) ЛС. Этот побочный эффект не связан с фармакокинетическим взаимодействием. Пациенты с врожденными нарушениями метаболизма или сниженной митохондриальной активностью печени могут подвергаться повышенному риску развития гипераммониемии с энцефалопатией или без нее. Хотя это и не изучалось, взаимодействие топирамата и вальпроевой кислоты может усугубить существующие нарушения или выявить пороки развития у предрасположенных пациентов. У пациентов с необъяснимой выраженной вялостью и рвотой или изменениями психического состояния следует рассмотреть вероятность развития гипераммониемической энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови (см. «Противопоказания»).

Гипотермия

Сообщалось о гипотермии, определяемой как непроизвольное снижение температуры тела до <35 °C (95 °F), при лечении вальпроатами как в сочетании с гипераммониемией, так и без нее. Этот побочный эффект также может возникать у пациентов, принимающих топирамат одновременно с вальпроатом, после начала терапии топираматом или после увеличения суточной дозы топирамата (см. «Взаимодействие»). Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема вальпроата у пациентов с признаками развития гипотермии, которая может проявляться различными клиническими отклонениями, включая летаргические состояния, спутанность сознания, кому и значительные изменения в других основных системах органов, таких как сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Клиническое ведение и оценка состояния пациентов должны включать определение уровня аммиака в крови.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром)/реакции гиперчувствительности с полиорганной недостаточностью

У пациентов, принимающих вальпроат, сообщалось о развитии лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), также известной как реакция гиперчувствительности с полиорганной недостаточностью. DRESS-синдром может быть жизнеугрожающим или приводить к летальному исходу. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется высокой температурой, кожной сыпью, лимфаденопатией и/или отечностью лица в сочетании с поражением других систем органов, например гепатитом, нефритом, гематологическими нарушениями, миокардитом или миозитом, иногда напоминающим острую вирусную инфекцию. Часто развивается эозинофилия. Поскольку эти патологические состояния вариабельны по своему проявлению, могут быть вовлечены и другие системы органов, не упомянутые ранее. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как высокая температура или лимфаденопатия, могут присутствовать даже при отсутствии выраженной кожной сыпи. При появлении таких признаков или симптомов следует незамедлительно провести обследование пациента. Прием вальпроата следует прекратить и не возобновлять, если невозможно установить альтернативную этиологию признаков или симптомов.

Взаимодействие с антибиотиками класса карбапенемов

При применении антибиотиков класса карбапенемов (например, эртапенем, имипенем, меропенем; это не полный список) отмечалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови до субтерапевтического уровня, что может привести к потере контроля над эпилептическими припадками. После начала терапии карбапенемами следует тщательно контролировать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При значительном снижении концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови или ухудшении контроля над эпилептическими припадками следует рассмотреть возможность назначения альтернативной антибактериальной или противосудорожной терапии.

Сонливость у пациентов пожилого возраста

В двойном слепом многоцентровом исследовании вальпроата у пациентов пожилого возраста с деменцией (средний возраст 83 года) доза вальпроевой кислоты была увеличена на 125 мг/сут до целевой дозы 20 мг/кг/сут. У значительно большего процента пациентов, принимавших вальпроат, наблюдалась сонливость по сравнению с принимавшими плацебо, и, хотя это не является статистически значимым, процент пациентов с обезвоживанием среди них был выше. Отмена приема вальпроевой кислоты в связи с сонливостью также наблюдалась значительно чаще, чем при приеме плацебо. У некоторых пациентов с сонливостью (примерно 50%) наблюдалось снижение потребления питательных веществ и массы тела. У пациентов с такими симптомами наблюдалась тенденция к более низкой исходной концентрации альбумина, низкому клиренсу вальпроата и высокой концентрации азота мочевины в крови. У пациентов пожилого возраста дозу следует повышать гораздо медленнее и при регулярном контроле потребления жидкости и питательных веществ, уровня гидратации, сонливости и других побочных эффектов. Снижение дозы или прекращение приема вальпроата следует рассматривать у пациентов с пониженным потреблением питательных веществ или жидкости, а также у пациентов с чрезмерной сонливостью.

Мониторинг концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови

Поскольку вальпроевая кислота может взаимодействовать с одновременно принимаемыми ЛС, которые способны индуцировать ферменты, на ранних этапах терапии рекомендуется периодически определять концентрацию вальпроата и сопутствующих ЛС в плазме крови (см. «Взаимодействие»).

Влияние на кетоновые тела и исследования функции щитовидной железы

Вальпроат частично выводится с мочой в виде кето-метаболита, что может привести к неверной интерпретации результатов анализа мочи на кетоновые тела.

Имеются сообщения об изменениях показателей функции щитовидной железы, связанных с приемом вальпроата. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Влияние на репликацию вирусов ВИЧ и ЦМВ

Согласно результатам некоторых исследований in vitro, вальпроат стимулирует репликацию вирусов ВИЧ и ЦМВ в определенных экспериментальных условиях. Клинические последствия, если таковые имеются, неизвестны. Кроме того, неясна значимость этих in vitro результатов для пациентов, получающих максимально супрессивную антиретровирусную терапию. Тем не менее, эти данные следует иметь в виду при интерпретации результатов регулярного мониторинга вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих вальпроат, или при клиническом наблюдении ЦМВ-инфицированных пациентов.

Особые группы пациентов

Дети

Опыт применения вальпроевой кислоты показывает, что у детей в возрасте до 2 лет значительно повышен риск развития приводящей к летальному исходу гепатотоксичности, особенно у пациентов с вышеперечисленными заболеваниями (см. другие разделы описания ДВ). Вальпроевую кислоту у этой группы пациентов следует применять с особой осторожностью и только в качестве монотерапии. Следует тщательно сопоставлять преимущества терапии с возможными рисками. Опыт лечения эпилепсии у детей в возрасте старше 2 лет показывает, что частота развития приводящей к летальному исходу гепатотоксичности значительно снижается в группах пациентов старшего возраста.

Детям младшего возраста, особенно получающим ЛС, индуцирующие ферменты, требуются более высокие поддерживающие дозы для достижения целевых концентраций общей и свободной фракции вальпроевой кислоты.

Вариабельность показателей концентрации свободной фракции ограничивает клиническую целесообразность мониторинга показателей общей концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При интерпретации показателей концентрации вальпроевой кислоты у детей следует учитывать факторы, влияющие на печеночный метаболизм и связывание с белками плазмы крови.

Безопасность и эффективность применения вальпроата для лечения парциальных припадков у детей в возрасте до 10 лет не установлены.

Клинические исследования у детей. Применение вальпроата у детей оценивали в ходе семи клинических исследований.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность вальпроата для лечения мании у 150 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет, 76 из которых принимали вальпроат. Эффективность не была установлена.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали эффективность вальпроата для лечения мигрени у 304 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет, 231 из которых принимали вальпроат. Эффективность не была установлена. На основании результатов этого исследования не ожидается, что вальпроат будет эффективен у пациентов с мигренью в возрасте до 12 лет.

Остальные пять исследований представляли собой долгосрочные исследования безопасности. С участием детей были проведены два 6-месячных исследования для оценки долгосрочной безопасности вальпроата при лечении мании (292 пациента в возрасте от 10 до 17 лет), два 12-месячных исследования для оценки долгосрочной безопасности вальпроата при лечении мигрени (353 пациента в возрасте от 12 до 17 лет) и одно 12-месячное исследование для оценки безопасности вальпроата при лечении парциальных припадков (169 пациентов в возрасте от 3 до 10 лет).

Было показано, что безопасность и переносимость вальпроата у детей сопоставимы с таковыми у взрослых (см. «Побочные действия»).

Токсикологические исследования на ювенильных животных. В исследованиях вальпроата на неполовозрелых животных токсические эффекты, не наблюдавшиеся у взрослых животных, включали дисплазию сетчатки у крыс, которым вводили препарат в неонатальный период (с 4-го дня постнатального периода), и нефротоксичность у крыс, которым вводили препарат в неонатальный и ювенильный периоды (с 14-го дня постнатального периода). Доза, при которой отсутствовал эффект, согласно этим результатам, была ниже по сравнению с МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Пожилой возраст

В ходе двойных слепых проспективных клинических исследований мании, связанной с биполярным расстройством, не принимал участие ни один пациент в возрасте старше 65 лет. В исследовании с обзором конкретного случая с участием 583 пациентов, 72 пациента (12%) были в возрасте старше 65 лет. У более высокого процента пациентов в возрасте старше 65 лет сообщалось о случайных травмах, инфекциях, болях, сонливости и треморе.

Прекращение приема вальпроата в отдельных случаях было связано с двумя последними явлениями (сонливость, тремор). Неясно, указывают ли данные явления на возможный дополнительный риск или являются следствием предсуществующих заболеваний и сопутствующего приема ЛС у этих пациентов.

Исследование среди пациентов пожилого возраста с деменцией выявило связанную с проводимой терапией сонливость, и прекращение приема вальпроевой кислоты в связи с возникновением сонливости. У таких пациентов начальную дозу следует снизить, а у пациентов с чрезмерной сонливостью следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены приема вальпроевой кислоты.

Недостаточно информации, чтобы оценить безопасность и эффективность применения вальпроевой кислоты для профилактики мигрени у пациентов в возрасте старше 65 лет. Было показано, что способность пациентов пожилого возраста (возрастной диапазон от 68 до 89 лет) выводить вальпроат из организма снижена по сравнению с таковой у молодых взрослых пациентов (возрастной диапазон от 22 до 26 лет) (см. «Фармакология»).