Ноксафил^® (Noxafil^®)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2007–2019 гг.

Противогрибковое ЛС для системного применения из группы производных триазола.

Фармакодинамика

Механизм действия

Позаконазол ингибирует фермент ланостерол-14α-деметилазу (CYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Микробиология

В клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против микроорганизмов Aspergillus spp. (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих дрожжевых и плесневых грибов: Candida spp. (С. dubliniensis, C. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii. Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichiа spp., и Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis и Absidia ыззю, Apophysomyces ыззю, Bipolaris. spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp. и Trichophyton spp.. Однако эффективность и безопасность применения позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не были изучены непосредственно в клинических исследованиях.

Резистентные штаммы дрожжевых и плесневых грибов. Позаконазол проявляет противогрибковую активность широкого спектра действия против дрожжевых и плесневых грибов, включая штаммы, которые обычно не реагируют на терапию азольными ЛС или устойчивы к другим противогрибковым ЛС: грибы рода Candida spp. (в т.ч. штаммы С. albicans, резистентные к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу); С. glabrata и С. krusei, резистентные или мало чувствительные к флуконазолу; С. lusitaniae, резистентные или мало чувствительные к амфотерицину В; грибы рода Aspergillus spp. (в т.ч. изоляты Aspergillus spp., резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В); возбудители зигомикоза, невосприимчивые к другим азольным противогрибковым ЛС (например, Absidia spp., Mucor spp., Rhizopus spp. и Rhizomucor spp.).

Устойчивость

В лабораторных условиях не удалось получить штаммы С. albicans, устойчивые к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁻⁸ до 1×10⁻⁹. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Случаи клинической эффективности позаконазола наблюдались при микозах, обусловленных возбудителями, устойчивыми к азольным противогрибковым ЛС или амфотерицину В, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Значения эпидемиологических точек отсечения (ECOFF) для Aspergillus spp. Значения ECOFF для позаконазола, которые отличают популяцию дикого типа от изолятов с приобретенной резистентностью, были определены по методологии Европейского комитета по определению чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и составили для Aspergillus flavus 0,5, Aspergillus fumigatus 0,25, Aspergillus nidulans 0,5, Aspergillus niger 0,5 и Aspergillus terreus 0,25 мг/л.

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для Aspergillus spp. Значения ECOFF не приравнивают к клиническим пограничным значениям.

Пограничные значения. Пограничные значения МПК по EUCAST для позаконазола (чувствительный (S); устойчивый (R) составили для Candida albicans — S ≤0,06; R >0,06 мг/л, для Candida tropicalis — S≤0,06; R >0,06 мг/л, для Candida parapsilosis — S ≤0,06; R >0,06 мг/л.

В настоящее время недостаточно данных для установки клинических пограничных значений для других штаммов Candida.

Одновременное применение с другими противогрибковыми ЛС.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых ЛС, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Фармакокинетика

Всасывание

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет в среднем от 3 до 5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном применении в дозах до 800 мг. При применении позаконазола в дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение pH желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола.

Разделение суточной дозы позаконазола на два приема (2 раза в сутки по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном приеме (у здоровых добровольцев). По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2,6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) — в 4 раза.

Распределение

Позаконазол отличается высоким V_d (1774 л), что свидетельствует о широком распространении его в тканях. Более 98% позаконазола связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основными являются глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через CYP450) метаболитов. Экскреция метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% от введенной дозы.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T_1/2 составляет 35 ч (от 20 до 66 ч), а общий клиренс — 32 л/ч. Позаконазол выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на исходное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации — примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0,2%). Равновесное состояние достигается через 7–10 дней многократного применения.

Отдельные группы пациентов

Дети (младше 18 лет). После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация его в плазме у пациентов в возрасте 8–17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18–64 лет (в среднем 776 и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

В клиническом исследовании с участием 136 детей в возрасте от 11 мес до 17 лет с нейтропенией, получавших позаконазол в суточной дозе не более 18 мг/кг, разделенной на три приема в сутки, около 50% пациентов соответствовали предварительно заданным критериям (на 7-й день лечения C_avg (средняя концентрация в равновесном состоянии) между 500 и 2500 нг/мл).

В целом экспозиция, как правило, была выше у детей старшей возрастной группы (от 7 и до 18 лет) по сравнению с таковой у детей младшей возрастной группы (от 2 и до 7 лет).

Пожилой возраст (≥65 лет). У пожилых людей отмечено увеличение С_mах (на 26%) и AUC (на 29%) по сравнению с пациентами в возрасте 18–45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пол. Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы позаконазола в зависимости от пола.

Расовая принадлежность. Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и С_mах позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Корректировка дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Почечная недостаточность. При однократном приеме позаконазола легкая и умеренная почечная недостаточность (n=18, СКФ ≥20 мл/мин/1,73 м²) не оказывала влияния на его фармакокинетику, поэтому корректировка дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (n=6, СКФ <20 мл/мин/1,73 м²) AUC позаконазола сильно варьировалась (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации 40%). Однако поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на его фармакокинетику, поэтому корректировка дозы не требуется и в этом случае.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T_1/2 (27; 35,3 и 43 ч для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (22,1 ч). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммунодепрессантов.

Лечение инвазивных грибковых инфекций — инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих ЛС; инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих ЛС; зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефрактерные к другим противогрибковым ЛС, или при их непереносимости; фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости; хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости; кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих ЛС.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии — в течение 3 дней, при кандидозе пищевода — в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза — 7 дней).

Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения ЛС местного действия.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к позаконазолу; совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма), субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин или хинидин) в связи с риском повышения концентрации данных ЛС в крови, последующего удлинения интервала QTc и в редких случаях развития пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes), ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, ловастатин и аторвастатин) в связи с риском повышения концентрации данных ЛС в крови и развития рабдомиолиза).

Повышенная чувствительность к другим азольным соединениям в анамнезе; нарушение функции печени; врожденное или приобретенное удлинение интервала QTc; кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; синусовая брадикардия; диагностированная симптоматическая аритмия; совместное применение с ЛС, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе «Противопоказания») — в связи с повышенным риском нарушения сердечного ритма.

Категория действия на плод по FDA — C.

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие позаконазола на плод. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Использование позаконазола во время беременности противопоказано, если преимущества лечения для женщины значительно не перевешивают потенциальный риск для плода.

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола кормление грудью следует прекратить.

Ниже приведены нежелательные реакции, связанные с применением позаконазола, зарегистрированные в ходе исследований.

Следует отметить, что среди пациентов, участвовавших в исследованиях позаконазола, были пациенты, которые получали его не менее 6 или 12 мес.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте и убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — нейтропения; нечасто — тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко — гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, нарушение свертываемости крови, кровотечение (неуточненное).

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергическая реакция; редко — синдром Стивенса-Джонсона, реакция повышенной чувствительности.

Со стороны эндокринной системы: редко — надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — нарушение электролитного баланса, анорексия; нечасто — гипергликемия; редко — почечно-канальцевый ацидоз.

Психиатрические расстройства: редко — психоз, депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — парестезия, головокружение, сонливость, головная боль; нечасто — судороги, нейропатия, гипестезия, тремор; редко — обморок, энцефалопатия, периферическая нейропатия.

Офтальмологические расстройства: нечасто — расплывчатое зрение; редко — диплопия, скотома (дефект поля зрения).

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: редко — нарушение слуха.

Кардиологические расстройства: нечасто — удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, ощущение сердцебиения; редко — пируэтная желудочковая тахикардия, внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда

Со стороны сосудов: нечасто — повышение АД, понижение АД; редко — нарушение мозгового кровообращения, ТЭЛА, ТГВ (неуточненный).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редко — легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто — рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника.

Гепатобилиарные расстройства: часто — повышение функциональных показателей печени (включая АЛТ, ACT, билирубин, ЩФ, ГГТ); нечасто — повреждение гепатоцитов; редко — холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, алопеция; редко — везикулярная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — боль в спине.

Со стороны почек и мочевых путей: нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение уровня креатинина в крови; редко — интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — нарушения менструального цикла; редко — боль в молочной железе.

Общие расстройства: часто — лихорадка, астения, утомление; нечасто — периферический отек, слабость, боль в грудной клетке, озноб, недомогание; редко — отек языка, отек лица.

Лабораторные и инструментальные методы исследования: нечасто — изменение сывороточных концентраций других ЛС.

Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные с частотой 1% каждое у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других ЛС, повышение активности ферментов печени, тошноту, сыпь и рвоту. Серьезные нежелательные явления, зарегистрированные с частотой 1% каждое у пациентов, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение активности ферментов печени, повреждение гепатоцитов, тошноту и рвоту.

Были отмечены редкие случаи развития пируэтной желудочковой тахикардии у пациентов, получавших позаконазол.

Редкие случаи развития гемолитикоуремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены главным образом у пациентов, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Нежелательные явления, выявленные в пострегистрационном периоде применения позаконазола

Со стороны эндокринной системы: псевдоальдостеронизм.

Влияние других ЛС на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-gp in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические ЛС) этих путей клиренса могут повышать или снижать соответственно концентрацию позаконазола в плазме крови.

Рифабутин (300 мг, 1 раз в сутки) снижает С_mах и AUC позаконазола на 57 и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицин), если польза одновременного применения не превышает риск для данного пациента, (см. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в сутки) снижает С_mах и AUC позаконазола на 45 и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.

Одновременное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. При необходимости одновременного применения этих ЛС рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) снижает С_mах и AUC позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней) на 21 и 23% соответственно. Влияние позаконазола на уровень фосампренавира при назначении фосампренавира одновременно с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин (200 мг, 1 раз в сутки) снижает С_mах и AUC позаконазола на 41 и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), если польза одновременного применения не превышает риск для данного пациента.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса. В случае применения позаконазола одновременно с циметидином (400 мг, 2 раза в сутки) С_mах и AUC позаконазола могут снижаться на 39%. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует по возможности избегать одновременного применения позаконазола и блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов.

Одновременное применение 400 мг позаконазола с эзомепразолом (40 мг 1 раз в сутки) снижает С_mах и AUC позаконазола на 46 и 32% соответственно по сравнению с применением 400 мг позаконазола отдельно. Следует по возможности избегать одновременного применения позаконазола с ингибиторами протонного насоса.

Влияние пищи. Абсорбция позаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей.

Влияние позаконазола на другие ЛС

Позаконазол является сильным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола с субстратами изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, как указанно ниже. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Если позаконазол применяют одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и/или отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и при необходимости снижать их дозу. Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействия с участием здоровых добровольцев, у которых при этом была отмечена более высокая экспозиция позаконазола, по сравнению с пациентами, получающими такую же дозу. Влияние позаконазола на субстраты изофермента CYP3A4 у пациентов может быть несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, и ожидается, что оно будет отличаться у пациентов в связи с различиями в экспозиции позаконазола у пациентов. Влияние одновременного применения позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови также может отличаться у пациентов, кроме случаев, когда позаконазол принимают вместе с пищей в строго стандартизированных условиях, учитывая большое влияние пищи на экспозицию позаконазола (см. «Фармакология»).

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4). Одновременное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови с последующим удлинением интервала QTc и в редких случаях — развитием пируэтной желудочковой тахикардии (см. «Противопоказания»).

Алкалоиды спорыньи. Позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамин и дигидроэрготамин), что может привести к отравлению — эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин). Позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, т.к. повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. «Противопоказания»).

Алкалоиды барвинка. Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение азольных противогрибковых ЛС, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными явлениями (см. «Меры предосторожности»). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные явления. Таким образом, применение азольных противогрибковых ЛС, в т.ч. позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.

Рифабутин. Позаконазол повышает С_mах и AUC рифабутина на 31 и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме крови). При одновременном применении этих ЛС рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеит).

Сиролимус. У здоровых добровольцев повторное применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышает С_mах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в сутки) в среднем в 6,7 и 8,9 раза (в диапазоне от 3,1 до 17,5 раза) соответственно. Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагается, что оно будет различным в связи с различной экспозицией позаконазола у пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно уменьшить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя при необходимости дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточной концентрацией сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, которые попадают в верхнюю границу обычного терапевтического диапазона, должны быть соблюдены, а также следует уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, лабораторным параметрам и результатам биопсии тканей.

Циклоспорин. У пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно получающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. При назначении позаконазола пациентам, получающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей). После начала одновременного применения этих ЛС и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Такролимус. Позаконазол повышает С_mах и AUC такролимуса (однократная доза 0,05 мг/кг) на 121 и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, получающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей). После начала одновременного применения этих ЛС и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и при необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных ЛС в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивало С_mах и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 и 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в сутки в течение 7 дней) увеличивало С_mах и AUC атазанавира в среднем в 1,5 и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз) соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений и токсических реакций со стороны антиретровирусных ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, во время их одновременного применения с позаконазолом.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг, 1 раз в сутки в течение 10 дней) у здоровых добровольцев увеличивало экспозицию (AUC) мидазолама (0,05 мг/кг в/в) на 83%. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев увеличивало С_mах и AUC мидазолама (0,4 мг в/в, 1 раз в сутки) в среднем в 1,3 и 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раза) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) увеличивало С_mах и AUC мидазолама (при в/в введении) в 1,6 и 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раза) соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают С_mах и AUC мидазолама, применяемого внутрь (2 мг, 1 раз в сутки), в 2,2 и 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 или 400 мг) увеличивает T_1/2 мидазолама примерно с 3–4 до 8–10 ч при одновременном применении. В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при назначении бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), одновременно с позаконазолом (см. «Меры предосторожности»).

БКК, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин). При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием БКК, и при необходимости корректировать дозу этих ЛС.

Дигоксин. Применение азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном применении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии.

Производные сульфонилмочевины. У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

У пациентов, получавших позаконазол в дозах до 1600 мг/сут, не выявлено дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал позаконазол в дозе 1200 мг 2 раза в день в течение 3 дней. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Внутрь, во время еды, режим дозирования и длительность терапии зависят от заболевания, его выраженности и эффективности проводимомго лечения.

Лечение позаконазолом должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность. Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность. При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, слабое или умеренное повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови и/или клинические признаки гепатита). Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с нарушениями функции печени в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов.

Контроль функции печени. Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин).

Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения позаконазола.

Удлинение интервала QТ. Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует применять позаконазол одновременно с ЛС, являющимися субстратами CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с высоким риском развития нарушения сердечного ритма, например при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT, наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, при применении ЛС, удлиняющих интервал QT (иных, чем указано в разделе «Противопоказания»).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости производить его коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Винкристиновая токсичность. Одновременное применение винкристина и азольных противогрибковых ЛС, включая позаконазол, было сопряжено с нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными явлениями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции АДГ и паралитическую кишечную непроходимость. Применение азольных противогрибковых ЛС, в т.ч. позаконазола, у пациентов, получающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии (см. «Взаимодействие»).

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже получает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях (см. «Взаимодействие»).

Мидазолам и другие бензодиазепины. В связи с риском развития длительного седативного состояния и возможного угнетения дыхательной функции одновременное применение позаконазола и любых бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), должно быть рассмотрено только в случае явной необходимости. Рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин. Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими ЛС. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза одновременного применения не превышает риск для пациента.

Данные по фармакокинетике позаконазола у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, выраженная диарея или рвота), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Применение в педиатрии. Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Поскольку при применении позаконазола возможны некоторые нежелательные явления (такие как головокружение, сонливость), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, при выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.