Действующее вещество

Офлоксацин

Аналоги по АТХ

J01MA01 Офлоксацин

Владелец РУ

Фармасинтез АО

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Обобщенные научные материалы по действующему веществу препарата Офлокс (таблетки, покрытые пленочной оболочкой)

Дата последней актуализации 01.07.2021

Источники информации

rxlist.com, 2021.

Фармакологическая группа

Хинолоны/фторхинолоны

Фармакология

Микробиология

Офлоксацин — противомикробное ЛС группы хинолонов. Механизм действия офлоксацина и других фторхинолоновых противомикробных ЛС включает ингибирование бактериальной топоизомеразы IV и ДНК-гиразы (обе являются топоизомеразами типа II) — ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации ДНК.

Офлоксацин обладает активностью in vitro против широкого спектра грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. Офлоксацин часто обладает бактерицидным действием в концентрациях, равных или немного превышающих ингибирующие.

Фторхинолоны, включая офлоксацин, отличаются по химической структуре и механизму действия от аминогликозидов, макролидов и бета-лактамных антибиотиков, включая пенициллины. Поэтому фторхинолоны могут быть активны против бактерий, резистентных к этим противомикробным средствам.

Резистентность к офлоксацину вследствие спонтанной мутации in vitro встречается редко (диапазон от 10−9 до 10−11). Хотя между офлоксацином и некоторыми другими фторхинолонами наблюдалась перекрестная резистентность, некоторые микроорганизмы, устойчивые к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к офлоксацину.

Показано, что офлоксацин активен против большинства штаммов следующих микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. «Применение»).

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллиночувствительные штаммы).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Citrobacter (diversus) koseri, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa.

Как и в случае с другими ЛС этого класса, некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa могут довольно быстро развить резистентность во время лечения офлоксацином.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Доступны следующие данные in vitro, но их клиническое значение неизвестно.

Офлоксацин демонстрирует in vitro минимальные ингибирующие концентрации (МИК) 2 мкг/мл или менее против большинства (≥90%) штаммов нижеперечисленных микроорганизмов, однако безопасность и эффективность офлоксацина при лечении клинических инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не установлены в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (пенициллинорезистентные штаммы).

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter calcoaceticus, Bordetella pertussis, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus ducreyi, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Serratia marcescens.

Анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens.

Другие микроорганизмы: Chlamydia pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Legionella pneumophila, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum.

Офлоксацин неактивен в отношении Treponema pallidum (см. «Меры предосторожности»).

Многие штаммы других видов стрептококков, Enterococcus spp. и анаэробов резистентны к офлоксацину.

Фармакокинетика

После перорального приема биодоступность офлоксацина в форме таблеток составляет приблизительно 98%. Cmax достигается через 1–2 ч после перорального приема. Абсорбция офлоксацина после однократного или многократного приема в дозах от 200 до 400 мг предсказуема, и количество абсорбированного ЛС увеличивается пропорционально дозе. Офлоксацин имеет двухфазное выведение. После приема многократных пероральных доз в равновесном состоянии T1/2 составляет примерно 4–5 ч и 20–25 ч. Однако более длительный T1/2 отражает менее 5% общей AUC. Общий клиренс и Vd примерно сходны после однократного или многократного приема. Выведение происходит в основном путем почечной экскреции. Ниже приведены средние Cmax в сыворотке у здоровых мужчин-добровольцев с массой тела 70–80 кг после однократной пероральной дозы 200, 300 или 400 мг офлоксацина или после многократных пероральных доз 400 мг.

Пероральная дозаКонцентрация в сыворотке через 2 ч после приема, мкг/млAUC0–8, мкг·ч/мл
200 мг однократная доза1,514,1
300 мг однократная доза2,421,2
400 мг однократная доза2,931,4
400 мг в равновесном состоянии4,661

Равновесные концентрации были достигнуты после приема 4 пероральных доз, а AUC была примерно на 40% выше, чем AUC после однократных доз. Следовательно, после многократного приема в дозах 200 и 300 мг прогнозируются Css в сыворотке 2,2 и 3,6 мкг/мл соответственно.

In vitro примерно 32% связывается с белками плазмы.

Плазменные профили после однократной дозы и в стационарном состоянии после инъекций офлоксацина были сопоставимы по степени воздействия (AUC) с таковыми для офлоксацина в форме таблеток при применении инъекционных и таблетированных форм офлоксацина в одинаковых дозах (мг/мг) у одной и той же группы субъектов. Средняя стационарная AUC0–12, достигнутая после в/в введения 400 мг в течение 60 мин, составила 43,5 мкг·ч/мл; средняя стационарная AUC0–12, достигнутая после перорального приема 400 мг, составила 41,2 мкг·ч/мл (двусторонний t-тест, 90% ДИ: 103–109).

Между 0 и 6 ч после приема однократной пероральной дозы 200 мг офлоксацина 12 здоровыми добровольцами средняя концентрация офлоксацина в моче составила приблизительно 220 мкг/мл. Между 12 и 24 ч после приема средний уровень офлоксацина в моче составил приблизительно 34 мкг/мл.

После перорального приема в рекомендуемых терапевтических дозах офлоксацин был обнаружен в содержимом волдырей, шейке матки, легочной ткани, яичниках, секрете предстательной железы, ткани предстательной железы, коже и мокроте. Средняя концентрация офлоксацина в каждой из этих жидкостей и тканей организма после приема одной или нескольких доз была в 0,8–1,5 раза выше соответствующего уровня в плазме. В настоящее время отсутствуют адекватные данные о распределении или уровнях офлоксацина в спинномозговой жидкости или ткани мозга.

Офлоксацин имеет пиридобензоксазиновое кольцо, которое, по-видимому, снижает степень метаболизма исходного соединения. От 65 до 80% дозы офлоксацина при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через почки в течение 48 ч после приема. Исследования показывают, что менее 5% введенной дозы выводится с мочой в виде метаболитов — десметила или N-оксида. От четырех до восьми процентов принятой дозы офлоксацина выводится с фекалиями. Это указывает на небольшую степень выведения офлоксацина с желчью.

Пища не влияет на Cmax и AUC0–∞, но пролонгирует Tmax офлоксацина.

Клиренс офлоксацина снижается у пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина ≤50 мл/мин), поэтому необходима корректировка дозы (см. «Меры предосторожности»).

После перорального приема здоровыми пожилыми людьми (65–81 год) Cmax в плазме обычно достигалась через 1–2 ч после однократного или многократного приема дважды в день, что указывает на то, что скорость пероральной абсорбции не зависит от возраста или пола. Средние Cmax в плазме у пожилых людей были на 9–21% выше, чем у более молодых. Гендерные различия фармакокинетических свойств у пожилых людей не наблюдались. Cmax в плазме были на 114 и 54% выше у пожилых женщин по сравнению с пожилыми мужчинами после однократного и многократного приема дважды в день (эта интерпретация была основана на результатах двух отдельных исследований). Концентрации в плазме увеличиваются дозозависимо с увеличением доз после однократной пероральной дозы и в равновесном состоянии. Каких-либо различий значений Vd у пожилых и более молодых испытуемых не наблюдалось. Как и у более молодых субъектов, у пожилых субъектов выведение происходит в основном путем почечной экскреции в неизмененном виде, хотя у пожилых субъектов при почечной экскреции выводится меньше ЛС. Как и в случае с более молодыми людьми, у пожилых людей с мочой выводилось менее 5% введенной дозы в виде метаболитов — десметила и N-оксида. У пожилых людей наблюдался более длительный T1/2 из плазмы, примерно от 6,4 до 7,4 ч по сравнению с 4–5 ч у молодых людей. Более медленное выведение офлоксацина наблюдается у пожилых людей по сравнению с более молодыми субъектами, что может быть связано с пониженной функцией почек и сниженным почечным клиренсом, наблюдаемыми у пожилых людей. Поскольку известно, что офлоксацин в значительной степени выводится почками, а у пожилых пациентов более вероятно снижение функции почек, для пожилых пациентов с нарушением функции почек необходима корректировка дозы, как это рекомендовано для всех пациентов с нарушением функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочных исследований для определения канцерогенного потенциала офлоксацина не проводили.

Офлоксацин не проявлял мутагенности в бактериальном тесте Эймса, in vitro и in vivo цитогенетических тестах, тесте обмена сестринских хроматид (на линии клеток китайского хомячка и человека), тесте внеплановой репарации ДНК с использованием фибробластов человека, тесте доминантных леталей или микроядерном тесте у мышей. Выявлена мутагенная активность офлоксацина в тесте внепланового синтеза ДНК с использованием гепатоцитов крыс и тесте с использованием клеток лимфомы мышей.

Фармакология у животных

Офлоксацин, как и другие препараты класса хинолонов, вызывает артропатии (артроз) у неполовозрелых собак и крыс. Кроме того, эти ЛС ассоциированы с повышенной частотой остеохондроза у крыс по сравнению с частотой, наблюдаемой у крыс, получавших контроль (см. «Меры предосторожности»). Нет каких-либо доказательств развития артропатии у половозрелых собак при в/в дозах, которые в 3 раза превышают МРДЧ на основе мг/м2 или в 5 раз на основе мг/кг в течение периода экспозиции 1 нед.

Длительное системное применение высоких доз других хинолонов у экспериментальных животных вызывало помутнение хрусталика; однако это побочное действие не наблюдалось ни в каких исследованиях у животных при применении офлоксацина.

У животных, получавших другие хинолоны, наблюдались пониженные уровни глобулина и белка в сыворотке. В одном исследовании офлоксацина незначительное снижение уровня глобулина и белка в сыворотке было отмечено у самок Cynomolgus monkeys, которым перорально вводили 40 мг/кг офлоксацина ежедневно в течение 1 года. Эти изменения, однако, считались нормальными для обезьян.

Кристаллурия и токсичность для глаз не наблюдались ни у одного животного, получавшего офлоксацин.

Нозологическая классификация

список кодов МКБ-10
  • A16 Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически
  • A41.9 Септицемия неуточненная
  • A49.9 Бактериальная инфекция неуточненная
  • A54.9 Гонококковая инфекция неуточненная
  • A56 Другие хламидийные болезни, передающиеся половым путем
  • A74 Другие болезни, вызываемые хламидиями
  • A74.0 Хламидийный конъюнктивит
  • A74.9 Хламидийная инфекция неуточненная
  • H00.0 Гордеолум и другие глубокие воспаления век
  • H01.0 Блефарит
  • H04.3 Острое и неуточненное воспаление слезных протоков
  • H10.9 Конъюнктивит неуточненный
  • H16 Кератит
  • H16.0 Язва роговицы
  • H60 Наружный отит
  • H66 Гнойный и неуточненный средний отит
  • H66.9 Средний отит неуточненный
  • J01 Острый синусит
  • J02.9 Острый фарингит неуточненный
  • J04.0 Острый ларингит
  • J04.1 Острый трахеит
  • J18 Пневмония без уточнения возбудителя
  • J31.2 Хронический фарингит
  • J32 Хронический синусит
  • J37 Хронический ларингит и ларинготрахеит
  • J37.0 Хронический ларингит
  • J40 Бронхит, не уточненный как острый или хронический
  • K65 Перитонит
  • L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточненная
  • M00.9 Пиогенный артрит неуточненный (инфекционный)
  • M89.9 Болезнь костей неуточненная
  • N12 Тубулоинтерстициальный нефрит, не уточненный как острый или хронический
  • N30 Цистит
  • N34 Уретрит и уретральный синдром
  • N39.0 Инфекция мочевыводящих путей без установленной локализации
  • N41.9 Воспалительная болезнь предстательной железы неуточненная
  • N73.9 Воспалительные болезни женских тазовых органов неуточненные
  • N74.3 Гонококковые воспалительные болезни женских тазовых органов (A54.2+)
  • N74.4 Воспалительные болезни женских тазовых органов, вызванные хламидиями (A56.1+)
  • S05 Травма глаза и глазницы
  • T15 Инородное тело в наружной части глаза
  • Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика
  • Показания к применению

    Для снижения развития лекарственно-резистентных бактерий и сохранения эффективности офлоксацина и других антибактериальных ЛС, офлоксацин в форме таблеток следует использовать только для лечения или профилактики инфекций, для которых доказано или обоснованно подозревается, что они вызваны чувствительными бактериями. Когда доступна информация о культуре и чувствительности, ее следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии. В отсутствие таких данных местная эпидемиологическая ситуация и особенности чувствительности могут способствовать эмпирическому выбору терапии.

    Офлоксацин в форме таблеток показан для лечения взрослых с легкими и умеренными инфекциями (если не указано иное), вызванными чувствительными штаммами указанных микроорганизмов при инфекциях, перечисленных ниже.

    Острые бактериальные обострения хронического бронхита, вызванные Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae.

    Внебольничная пневмония, вызванная Haemophilus influenzae или Streptococcus pneumoniae.

    Неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызванные чувствительными к метициллину Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes или Proteus mirabilis.

    Острая неосложненная гонорея уретры или шейки матки, вызванная Neisseria gonorrhoeae (см. «Меры предосторожности»).

    Негонококковый уретрит и цервицит, вызванные Chlamydia trachomatis (см. «Меры предосторожности»).

    Смешанные инфекции уретры и шейки матки, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae (см. «Меры предосторожности»).

    Острое воспалительное заболевание органов малого таза (включая тяжелую инфекцию), вызванное Chlamydia trachomatis и/или Neisseria gonorrhoeae (см. «Меры предосторожности»).

    Примечание. Если есть подозрение, что анаэробные микроорганизмы способствуют развитию инфекции, следует назначить соответствующую терапию против анаэробных возбудителей.

    Неосложненный цистит, вызванный Citrobacter diversus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis или Pseudomonas aeruginosa.

    Осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Citrobacter diversusа или Pseudomonas aeruginosaа.

    Простатит, вызванный Escherichia coli.

    а Хотя лечение инфекций, вызванных этим организмом в этой системе органов, продемонстрировало клинически значимый результат, эффективность была изучена менее чем у 10 пациентов.

    Перед лечением следует провести соответствующие тесты — посев на флору и определение чувствительности, чтобы выделить и идентифицировать микроорганизмы, вызывающие инфекцию, и определить их чувствительность к офлоксацину. Терапия офлоксацином может быть начата до того, как станут известны результаты этих тестов; как только станут известны результаты, следует продолжить соответствующую терапию.

    Как и в случае с другими ЛС этого класса, некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa могут довольно быстро развить резистентность во время лечения офлоксацином. Посевы культуры и тесты на чувствительность, периодически проводимые во время терапии, предоставят информацию не только о терапевтическом эффекте антимикробного ЛС, но и о возможном возникновении бактериальной резистентности.

    Противопоказания

    Гиперчувствительность в анамнезе, связанная с применением офлоксацина или любого представителя группы хинолоновых противомикробных ЛС.

    Применение при беременности и кормлении грудью

    Тератогенные эффекты

    Категория действия на плод по FDA — C.

    Офлоксацин не оказывал какого-либо тератогенного действия при применении в пероральных дозах до 810 мг/кг/сут (в 11 раз больше МРДЧ на основе мг/м2 или в 50 раз — на основе мг/кг) и 160 мг/кг/сут (в 4 раза больше МРДЧ на основе мг/м2 или в 10 раз — на основе мг/кг) при применении у беременных крыс и крольчих соответственно. Дополнительные исследования у крыс при применении пероральных доз до 360 мг/кг/сут (в 5 раз превышают МРДЧ на основе мг/м2 или в 23 раза — на основе мг/кг) не продемонстрировали неблагоприятного воздействия на позднее развитие плода, роды, родоразрешение, период лактации, неонатальную жизнеспособность или рост новорожденных. Дозы, эквивалентные 50- и 10-кратной МРДЧ офлоксацина (в пересчете на мг/кг), были фетотоксичными (т.е. снижали массу тела плодов и повышали их смертность) у крыс и кроликов соответственно. Сообщалось о незначительных изменениях скелета у крыс, получавших дозы 810 мг/кг/сут, что более чем в 10 раз превышает МРДЧ на основе мг/м2.

    Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводили. Офлоксацин следует применять во время беременности только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (см. «Меры предосторожности»).

    Грудное вскармливание

    При однократном приеме внутрь 200 мг офлоксацина кормящими женщинами концентрации его в грудном молоке сходны с таковыми в плазме. Поскольку потенциально офлоксацин может вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, кормящим женщинам необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием офлоксацина, учитывая значимость лекарства для матери (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

    Побочные действия

    Ниже приведены данные для офлоксацина, основанные на клиническом опыте применения как пероральных, так и в/в форм. Частота лекарственнообусловленных побочных реакций у пациентов во время клинических испытаний 2-й и 3-й фазы составила 11%. Среди пациентов, получавших многодозовую терапию, 4% прекратили прием офлоксацина из-за неблагоприятных реакций.

    В клинических испытаниях у пациентов, получавших многократные дозы офлоксацина, с большой вероятностью лекарственнообусловленными реакциями были тошнота — 3%, инсомния — 3%, головная боль — 1%, головокружение — 1%, диарея — 1%, рвота — 1%, сыпь — 1%, прурит — 1%, зуд наружных половых органов у женщин — 1%, вагинит — 1%, дисгевзия — 1%.

    В клинических испытаниях наиболее частыми нежелательными явлениями, безотносительно их связи с ЛС, были тошнота — 10%, головная боль — 9%, инсомния — 7%, зуд наружных половых органов у женщин — 6%, головокружение — 5%, вагинит — 5%, диарея — 4%, рвота — 4%.

    В клинических испытаниях следующие события, безотносительно их связи с ЛС, были отмечены у 1–3% пациентов: боль в животе и спазмы, боль в груди, снижение аппетита, сухость во рту, дисгевзия, усталость, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства, нервозность, фарингит, прурит, лихорадка, сыпь, нарушения сна, сонливость, боль в теле, выделения из влагалища, нарушения зрения и запор.

    Дополнительными событиями, наблюдавшимися в клинических испытаниях с частотой менее 1%, безотносительно их связи с ЛС, были следующие.

    Организм в целом: астения, озноб, недомогание, боль в конечностях, боль, носовое кровотечение.

    Со стороны ССС: остановка сердца, отек, гипертензия, гипотензия, учащенное сердцебиение, вазодилатация.

    Со стороны ЖКТ: диспепсия.

    Со стороны половой/репродуктивной системы: жжение, раздражение, боль и сыпь на женских половых органах; дисменорея; меноррагия; метроррагия.

    Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

    Со стороны нервной системы: судороги, тревога, когнитивные нарушения, депрессия, нарушения сна, эйфория, галлюцинации, парестезия, обморок, вертиго, тремор, спутанность сознания.

    Питание/обмен веществ: жажда, снижение массы тела.

    Со стороны респираторной системы: остановка дыхания, кашель, ринорея.

    Со стороны кожи/гиперчувствительность: ангионевротический отек, диафорез, крапивница, васкулит.

    Со стороны органов чувств: снижение остроты слуха, шум в ушах, светобоязнь.

    Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частое мочеиспускание, задержка мочи.

    Следующие отклонения лабораторных показателей обнаруживались у ≥1% пациентов, получавших многократные дозы офлоксацина. Неизвестно, были ли эти отклонения вызваны применением ЛС или основными состояниями, по поводу которых назначено лечение.

    Гематопоэтические: анемия, лейкопения, лейкоцитоз, нейтропения, нейтрофилия, повышение палочкоядерных нейтрофильных лейкоцитов, лимфоцитопения, эозинофилия, лимфоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, повышение СОЭ.

    Со стороны печени: повышение уровней ЩФ, АСТ, АЛТ.

    Биохимия крови: гипергликемия, гипогликемия, повышение креатинина, повышение азота мочевины.

    Анализ мочи: глюкозурия, протеинурия, алкалинурия, гипостенурия, гематурия, пиурия.

    Нежелательные явления в постмаркетинговый период

    Дополнительные побочные эффекты, безотносительно их связи с ЛС, о которых сообщалось в период постмаркетингового мирового опыта при применении хинолонов, включая офлоксацин, были следующие.

    Клинические

    Со стороны ССС: церебральный тромбоз, отек легких, тахикардия, гипотензия/шок, синкопе, torsade de pointes.

    Со стороны эндокринной системы/метаболические: гипер- или гипогликемия, особенно у пациентов с диабетом, применяющих инсулин или пероральные гипогликемические средства (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

    Со стороны ЖКТ: нарушение функции печени, включая некроз печени, желтуха (холестатическая или гепатоцеллюлярная), гепатит, перфорация кишечника, печеночная недостаточность (в т.ч. фатальные случаи), псевдомембранозный колит (появление симптомов псевдомембранозного колита может возникнуть во время или после противомикробного лечения), желудочно-кишечное кровотечение, икота, болезненность слизистой оболочки полости рта, изжога (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны половой/репродуктивной системы: вагинальный кандидоз.

    Гематопоэтические: анемия, включая гемолитическую и апластическую, кровотечение, панцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, обратимая депрессия костного мозга, тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, петехии, экхимоз/синяки (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны скелетно-мышечной системы: тендинит/разрыв, слабость, рабдомиолиз (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны нервной системы: ночные кошмары, суицидальные мысли или действия, дезориентация, психотические реакции, паранойя, фобия, ажитация, беспокойство, агрессивность/враждебность, маниакальная реакция, эмоциональная лабильность, периферическая нейропатия, атаксия, нарушение координации движений, обострение миастении gravis и экстрапирамидных расстройств, дисфазия, легкое головокружение (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны респираторной системы: одышка, бронхоспазм, аллергический пневмонит, стридор (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны кожи/гиперчувствительность: анафилактические (-тоидные) реакции/шок, пурпура, сывороточная болезнь, многоформная эритема/синдром Стивенса-Джонсона, узловатая эритема, эксфолиативный дерматит, гиперпигментация, токсический эпидермальный некролиз, конъюнктивит, реакции фоточувствительности/фототоксичности, пузырно-пузырчатая сыпь (см. «Меры предосторожности»).

    Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, затуманивание зрения, нарушения вкуса, обоняния, слуха и чувства равновесия, обычно обратимые после прекращения применения.

    Со стороны мочевыделительной системы: анурия, полиурия, камни в почках, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гематурия (см. «Меры предосторожности»).

    Лабораторные

    Гематопоэтические: удлинение ПВ.

    Биохимия крови: ацидоз, повышение в сыворотке триглицеридов, Хс, калия, повышение функциональных тестов печени, включая ГГТ, ЛДГ, билирубин.

    Анализ мочи: альбуминурия, кандидурия.

    В клинических испытаниях с применением многодозовой терапии у пациентов, проходивших лечение другими хинолонами, были отмечены офтальмологические нарушения, включая катаракту и множественные точечные линзовидные помутнения. Взаимосвязь этих событий с ЛС до настоящего времени не установлена.

    О кристаллурии и цилиндрурии сообщалось при применении других хинолонов.

    Взаимодействие

    Антациды, сукральфат, катионы металлов, поливитамины

    Хинолоны образуют хелаты с катионами щелочноземельных и переходных металлов. Применение хинолонов с антацидами, содержащими кальций, магний или алюминий, сукральфатом, двухвалентными или трехвалентными катионами, такими как железо, или с поливитаминами, содержащими цинк, или с диданозином может существенно мешать абсорбции хинолонов, что приводит к изменению системных уровней значительно ниже желаемого. Эти ЛС не следует принимать в течение 2 ч до или в течение 2 ч после применения офлоксацина.

    Кофеин

    Взаимодействие офлоксацина и кофеина не обнаружено.

    Циметидин

    Циметидин продемонстрировал влияние на выведение некоторых хинолонов. Это вмешательство приводило к значительному увеличению T1/2 и AUC некоторых хинолонов. Возможность взаимодействия офлоксацина и циметидина не изучали.

    Циклоспорин

    Сообщалось о повышении уровня циклоспорина в сыворотке крови при одновременном применении циклоспорина с некоторыми другими хинолонами. Возможность взаимодействия офлоксацина и циклоспорина не изучали.

    ЛС, метаболизируемые изоферментами цитохрома P450

    Большинство хинолоновых противомикробных ЛС ингибируют активность изоферментов цитохрома P450. Это может привести к увеличению T1/2 некоторых ЛС, которые также метаболизируются этой системой (например, циклоспорин, теофиллин/метилксантины, варфарин) при совместном применении с хинолонами. Степень этого ингибирования варьирует для разных хинолонов.

    НПВС

    Одновременный прием НПВС с хинолоном, включая офлоксацин, может увеливачить риск стимуляции ЦНС и развития судорожных припадков (см. «Меры предосторожности»).

    Пробенецид

    Сообщалось, что одновременный прием пробенецида с некоторыми другими хинолонами влияет на секрецию почечных канальцев. Влияние пробенецида на выведение офлоксацина не изучали.

    Теофиллин

    При одновременном применении офлоксацина и теофиллина может повышаться Css теофиллина. Как и в случае с другими хинолонами, при сочетанном применении с офлоксацином может пролонгироваться Т1/2 теофиллина, повышаться уровень теофиллина в сыворотке и увеличиваться риск побочных реакций, связанных с теофиллином. При сочетанном применении с офлоксацином следует тщательно контролировать уровни теофиллина и при необходимости корректировать дозу теофиллина. Побочные реакции (включая судороги) могут возникать при повышении (или без него) уровня теофиллина в сыворотке (см. «Меры предосторожности»).

    Варфарин

    Сообщалось, что некоторые хинолоны усиливают действие перорального антикоагулянта варфарина или его производных. Поэтому при применении хинолонового противомикробного ЛС одновременно с варфарином или его производными следует тщательно контролировать ПВ или проводить другой соответствующий тест коагуляции.

    Противодиабетические ЛС (например, инсулин, глибенкламид)

    Поскольку сообщалось о нарушениях уровня глюкозы в крови, включая гипергликемию и гипогликемию, у пациентов, получающих одновременно хинолоны и противодиабетические средства, при сочетанном применении этих ЛС рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы в крови (см. «Меры предосторожности»).

    Влияние на лабораторные или диагностические исследования

    Некоторые хинолоны, включая офлоксацин, могут давать ложноположительные результаты скрининга мочи на опиаты с использованием коммерчески доступных наборов для иммуноанализа. Может потребоваться подтверждение положительных результатов скрининга на опиаты более специфическими методами.

    Передозировка

    Информация о передозировке офлоксацина ограничена. Сообщалось об одном эпизоде случайной передозировки. В этом случае взрослая женщина получила 3 г офлоксацина в/в в течение 45 мин. Образец крови, взятый через 15 мин после окончания инфузии, показал уровень офлоксацина 39,3 мкг/л. Через 7 ч уровень снизился до 16,2 мкг/мл, а через 24 ч — до 2,7 мкг/мл. Во время инфузии у пациентки развились сонливость, тошнота, головокружение, приливы жара и холода, субъективный отек и онемение лица, невнятная речь и дезориентация от легкой до умеренной степени выраженности. Все жалобы, кроме головокружения, исчезли в течение 1 ч после прекращения инфузии. Головокружение, наиболее беспокоящее при положении стоя, прошло примерно через 9 ч. По имеющимся данным, лабораторные исследования не выявили клинически значимых изменений обычно измеряемых параметров у этой пациентки.

    Лечение: в случае острой передозировки следует опорожнить желудок. За состоянием пациента следует наблюдать и поддерживать соответствующую гидратацию. Офлоксацин не удаляется эффективно при гемодиализе или перитонеальном диализе.

    Способ применения и дозы

    Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от локализации и тяжести течения инфекции, чувствительности микроорганизмов, общего состояния больного, функции печени и почек. Обычная доза — 200–400 мг каждые 12 ч. При нарушении функции почек доза зависит от Cl креатинина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (например, цирроз с асцитом или без него) суточная доза не должна превышать 400 мг.

    Меры предосторожности

    Предупреждения

    Тендинопатия и разрыв сухожилия

    Применение фторхинолонов, включая офлоксацин, ассоциировано с повышением риска развития тендинита и разрыва сухожилия в любом возрасте. Этот побочный эффект наиболее часто затрагивает ахиллово сухожилие, и разрыв ахиллова сухожилия может потребовать хирургического вмешательства. Также сообщалось о тендините и разрыве сухожилия вращательной манжеты плеча, кисти, бицепсов, большого пальца и сухожилий другой локализации. Риск развития фторхинолонассоциированного тендинита и разрыва сухожилия кроме того увеличивается у пожилых пациентов, обычно старше 60 лет, у пациентов, принимающих кортикостероиды, а также у пациентов с трансплантатами почек, сердца или легких. Факторы, помимо возраста и приема кортикостероидов, которые могут независимо увеличивать риск разрыва сухожилий, включают большую физическую нагрузку, почечную недостаточность и ранее перенесенные заболевания сухожилий, такие как ревматоидный артрит. Тендинит и разрыв сухожилия также были зарегистрированы у пациентов, принимавших фторхинолоны, но не имевших вышеуказанные факторы риска. Разрыв сухожилия может произойти во время или после завершения терапии; сообщалось о случаях, возникших в течение нескольких месяцев после завершения терапии. При появлении боли, отека, воспаления или разрыве сухожилия прием офлоксацина следует прекратить. Пациентам следует рекомендовать находиться в покое при первых признаках тендинита или разрыва сухожилия, а также обратиться к лечащему врачу для назначения других противомикробных ЛС нехинолонового ряда.

    Безопасность и эффективность офлоксацина у детей и подростков (в возрасте до 18 лет), беременных и кормящих женщин не установлены (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

    У неполовозрелых крыс пероральный прием офлоксацина в 5–16 раз больше МРДЧ на основе мг/кг или в 1–3 раза — на основе мг/м2 увеличивал частоту и тяжесть остеохондроза. Поражения не исчезали через 13 нед после отмены ЛС. Другие хинолоны также вызывают подобные эрозии в суставах, несущих нагрузку, и другие признаки артропатии у неполовозрелых животных различных видов (см. Фармакология у животных).

    Обострение миастении gravis

    Фторхинолоны, включая офлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с миастенией gravis. В постмаркетинговом периоде наблюдались серьезные неблагоприятные реакции, включая летальные исходы и потребность в проведении ИВЛ, которые ассоциировались с применением фторхинолона у пациентов с миастенией gravis). Необходимо избегать применения офлоксацина у пациентов с известной миастенией gravis в анамнезе (см. «Побочные действия», Нежелательные явления в постмаркетинговый период).

    Влияние на ЦНС

    Сообщалось о возникновении судорог, повышении внутричерепного давления и развития токсических психозов у пациентов, получавших хинолоны, в т.ч. офлоксацин. Хинолоны, в т.ч. офлоксацин, могут также вызывать стимуляцию ЦНС, которая может приводить к тремору, возбуждению/ажитации, нервозности/тревоге, легкому головокружению, спутанности сознания, галлюцинациям, паранойе и депрессии, ночным кошмарам, инсомнии и в редких случаях суицидальным мыслям или действиям. Эти явления могут возникнуть после приема первой дозы. Если эти реакции наблюдаются у пациентов, получающих офлоксацин, следует прекратить его прием и принять соответствующие меры. Инсомния может быть более распространена при приеме офлоксацина, чем при приеме некоторых других ЛС из класса хинолонов. Как и все хинолоны, офлоксацин следует применять с осторожностью пациентам с известным или предполагаемым заболеванием ЦНС, которое может предрасполагать к развитию судорог или снижению судорожного порога (например, тяжелый церебральный артериосклероз, эпилепсия), или при наличии других факторов риска, которые могут предрасполагать к судорогам или снижению судорожного порога (например, определенная лекарственная терапия, почечная дисфункция) (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).

    Реакции гиперчувствительности

    Сообщалось о серьезных и иногда фатальных реакциях гиперчувствительност и/или анафилактических реакциях у пациентов, получающих терапию хинолонами, включая офлоксацин. Эти реакции часто возникают после первой дозы. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, гипотензией/шоком, судорогами, потерей сознания, покалыванием, ангионевротическим отеком (включая отек языка, гортани, глотки или лица), обструкцией дыхательных путей (включая бронхоспазм, одышку и острую респираторную недостаточность), диспноэ, крапивницей, зудом и другими серьезными кожными проявлениями. При первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием офлоксацина. Серьезные острые реакции гиперчувствительности могут потребовать применения эпинефрина и других реанимационных мероприятий, включая кислород, в/в введение жидкостей, антигистаминные препараты, кортикостероиды, прессорные амины и ИВЛ в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

    Другие серьезные и иногда фатальные события, некоторые из-за гиперчувствительности, а некоторые — неясной этиологии, редко регистрировались у пациентов, получающих терапию хинолонами, включая офлоксацин. Эти явления могут быть тяжелыми и обычно возникают после приема нескольких доз. Клинические проявления могут включать одно или несколько из следующих:

    - лихорадка, сыпь или тяжелые дерматологические реакции (например, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона);

    - васкулит, артралгия, миалгия, сывороточная болезнь;

    - аллергический пневмонит;

    - интерстициальный нефрит, острое нарушение функции почек или почечная недостаточность;

    - гепатит, желтуха, острый некроз или недостаточность функции печени;

    - анемия, в т.ч. гемолитическая и апластическая, тромбоцитопения, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, лейкопения, агранулоцитоз, панцитопения и/или другие гематологические аномалии.

    Прием офлоксацина следует немедленно прекратить при первом появлении кожной сыпи, желтухи или любых других признаков гиперчувствительности и принять поддерживающие меры (см. «Побочные действия»).

    Периферическая нейропатия

    Редкие случаи сенсорной или сенсомоторной аксональной полинейропатии с поражением малых и/или больших аксонов, проявлявшейся парестезией, гипестезией, дизестезией и слабостью были зарегистрированы у пациентов, получавших хинолоны, включая офлоксацин.

    Прием офлоксацина следует прекратить, чтобы предотвратить развитие необратимого состояния, если у пациента наблюдаются симптомы нейропатии, включая боль, жжение, покалывание, онемение и/или слабость или другие нарушения чувствительности, включая нарушение осязания, боль, гипертермию, потерю ощущения положения тела в пространстве, изменение вибрационной чувствительности.

    Диарея, связанная с Clostridium difficile

    О развитии диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, сообщалось при использовании практически всех антибактериальных средств, включая офлоксацин, она может варьировать по тяжести от легкой диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами приводит к изменению нормальной флоры толстого кишечника и чрезмерному росту C.difficile.

    Штаммы C.difficile продуцируют токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Штаммы C.difficile, продуцирующие гипертоксин, приводят к повышению риска заболеваемости и смертности, поскольку эти инфекции могут быть устойчивы к противомикробной терапии и потребовать колэктомии. Возможность C.difficile-ассоциированной диареи должна быть рассмотрена у всех больных, которые обращаются с жалобами на диарею после применения антибактериальных средств. Необходим тщательный сбор анамнеза, т.к. развитие C.difficile-ассоциированной диареи возможно в течение двух месяцев после применения антибактериальных ЛС.

    В случае, если C.difficile-ассоциированная диарея подозревается или подтверждается, следует прекратить применение антибиотиков, не направленных против C. difficile. Соответствующий контроль жидкости и электролитов, применение белковых добавок, лечение антибиотиками, к которым чувствителен штамм C.difficile, и хирургическое обследование должны проводиться в соответствии с клиническими показаниями (см. «Побочные действия»).

    Эффективность офлоксацина при лечении сифилиса не доказана

    Противомикробные средства, применяемые в высоких дозах в течение коротких периодов времени для лечения гонореи, могут маскировать или замедлять симптомы инкубационного сифилиса. Все пациенты с гонореей должны пройти серологический тест на сифилис во время постановки диагноза. Пациенты, получавшие офлоксацин при лечении гонореи, должны пройти контрольный серологический тест на сифилис через 3 мес, и в случае положительного результата следует назначить лечение соответствующим противомикробным препаратом.

    Предостережения

    Общее

    Назначение офлоксацина в форме таблеток при отсутствии доказанной или обоснованно подозреваемой бактериальной инфекции или по профилактическим показаниям вряд ли принесет пользу пациенту и увеличивает риск развития лекарственноустойчивых бактерий.

    Следует поддерживать адекватную гидратацию у пациентов, получающих офлоксацин, чтобы предотвратить образование высококонцентрированной мочи.

    Необходимо с осторожностью применять офлоксацин при наличии почечной или печеночной недостаточности/нарушений. У пациентов с известной или подозреваемой почечной или печеночной недостаточностью/нарушениями следует проводить тщательное клиническое наблюдение и соответствующие лабораторные исследования до и во время терапии, поскольку элиминация офлоксацина может быть снижена. У пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина <50 мг/мл) необходимо изменение режима дозирования (см. Фармакокинетика).

    Реакции фоточувствительности/фототоксичности от умеренной до тяжелой степени, последняя из которых может проявляться как чрезмерно выраженные реакции солнечного ожога (например, жжение, эритема, экссудация, везикулы, образование пузырей, отек) на участках, подверженных воздействию света (обычно лицо, V-образная область декольте, разгибательные поверхности предплечий, тыльная сторона кистей), могут быть ассоциированы с применением хинолонов после воздействия солнца или ультрафиолета. В связи с этим следует избегать чрезмерного воздействия этих источников света. Лекарственную терапию следует прекратить при возникновении фоточувствительности/фототоксичности (см. «Побочные реакции», Нежелательные явления в постмаркетинговый период).

    Сообщалось о возможном взаимодействии пероральных гипогликемических средств (например, глибенкламид) или инсулина и фторхинолоновых противомикробных средств, что приводило к усилению гипогликемического действия этих ЛС. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Если у пациента, получающего офлоксацин, возникает гипогликемическая реакция, следует немедленно прекратить прием офлоксацина и обратиться к врачу (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия»).

    Как и в случае с любым сильнодействующим ЛС, во время длительной терапии рекомендуется периодическая оценка функций систем органов, в т.ч. почек, печени и кроветворения (см. «Побочные действия»).

    Torsade de pointes

    Применение некоторых хинолонов, включая офлоксацин, было ассоциировано с удлинением интервала QT на ЭКГ и нечастыми случаями аритмии. Во время постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших хинолоны, в т.ч. офлоксацин, спонтанно сообщалось о редких случаях torsade de pointes. Следует избегать применения офлоксацина у пациентов с известным удлинением интервала QT, пациентов с нескорректированной гипокалиемией и пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса (амиодарон, соталол).

    Особые группы пациентов

    Применение в педиатрии

    Безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Офлоксацин вызывает артропатию (артроз) и остеохондроз у молодых животных нескольких видов.

    Применение в гериатрии

    Гериатрические пациенты имеют повышенный риск развития тяжелых заболеваний сухожилий, включая разрыв сухожилия, при лечении фторхинолоном, таким как офлоксацин. Этот риск еще больше увеличивается у пациентов, получающих сопутствующую терапию кортикостероидами. Тендинит или разрыв сухожилия могут поражать ахиллово сухожилие, руку, плечо или другие участки сухожилий и возникать во время или после завершения терапии; сообщалось о случаях, возникающих в течение нескольких месяцев после лечения фторхинолоном. Следует соблюдать осторожность при назначении офлоксацина пожилым пациентам, особенно тем, кто принимает кортикостероиды. Пациентов следует проинформировать об этом потенциальном побочном эффекте и посоветовать прекратить прием офлоксацина и связаться со своим лечащим врачом, если возникнут какие-либо симптомы тендинита или разрыва сухожилия (см. «Побочные действия», Нежелательные явления в постмаркетинговый период).

    Во 2-й и 3-й фазе клинических испытаний офлоксацина 688 пациентов (14,2%) были в возрасте ≥65 лет. Из них 436 пациентов (9%) были в возрасте от 65 до 74 лет и 252 пациента (5,2%) были в возрасте 75 лет и старше. Не было явной разницы в частоте или тяжести побочных реакций у пожилых людей по сравнению с более молодыми. Фармакокинетические свойства офлоксацина у пожилых людей аналогичны таковым у более молодых. На абсорбцию ЛС возраст не влияет. Для пожилых пациентов с нарушением функции почек (Cl креатинина ≤50 мл/мин) необходима корректировка дозы из-за пониженного клиренса офлоксацина. В сравнительных исследованиях частота и тяжесть большинства связанных с приемом ЛС реакций со стороны нервной системы у пациентов ≥65 лет были сопоставимы для офлоксацина и контрольных ЛС. Единственными выявленными различиями были увеличение количества сообщений об инсомнии (3,9% против 1,5%) и головной боли (4,7% против 1,8%) при приеме офлоксацина. Важно отметить, что эти данные о безопасности в гериатрии получены из 44 сравнительных исследований, в которых информация о побочных реакциях из 20 различных контрольных групп (другие антибиотики или плацебо) была объединена для сравнения с офлоксацином. Клиническая значимость такого сравнения неясна.

    Пациенты пожилого возраста могут быть более чувствительны к лекарственноассоциированному влиянию на интервал QT. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при применении офлоксацина с сопутствующими ЛС, которые могут привести к удлинению интервала QT (например, антиаритмические средства IA класса или III класса), или у пациентов с факторами риска развития torsade de pointes (например, известное удлинение QT, нескорректированная гипокалиемия).