Топалепсин^® (Topalepsin)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Топирамат является сульфаматзамещенным моносахаридом.

Топирамат — это белый кристаллический порошок с горьким вкусом. Топирамат наиболее растворим в щелочных растворах, содержащих гидроксид натрия или фосфат натрия и имеющих pH от 9 до 10. Он легко растворим в ацетоне, хлороформе, диметилсульфоксиде и этаноле. Растворимость в воде составляет 9,8 мг/мл. Его насыщенный раствор имеет pH 6,3. Топирамат имеет молекулярную массу 339,36 Да.

Механизм действия

Точные механизмы, посредством которых топирамат оказывает противосудорожное и профилактическое действие при мигрени, неизвестны; однако доклинические исследования выявили 4 свойства, которые могут способствовать эффективности топирамата при эпилепсии и профилактическом лечении мигрени. Электрофизиологические и биохимические данные свидетельствуют о том, что топирамат в фармакологически значимых концентрациях блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, усиливает активность нейромедиатора гамма-аминобутирата на некоторые подтипы рецептора ГАМК-А, является антагонистом AMPA/каинатного подтипа глутаматного рецептора и ингибирует фермент карбоангидразу, особенно изоэнзимы II и IV.

Фармакодинамика

Топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах максимального электрошока на крысах и мышах. Топирамат слабо эффективен в блокировании клонических приступов, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом. Топирамат также эффективен на моделях эпилепсии на грызунах, которые включают тонические и абсансоподобные судороги у спонтанно эпилептических крыс (spontaneously epileptic rat, SER), а также тонические и клонические приступы, вызванные у крыс возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией.

Изменения (повышение и понижение) жизненно важных показателей (сАД, дАД, пульс) по сравнению с исходным уровнем наблюдались чаще у пациентов детского возраста (от 6 до 17 лет), получавших различные суточные дозы топирамата (50, 100, 200 мг, 2–3 мг/кг), чем у пациентов, получавших плацебо в контролируемых исследованиях по профилактическому лечению мигрени. Наиболее заметными были изменения в сАД <90 мм рт.ст., дАД <50 мм рт.ст., повышение или понижение сАД или дАД на ≥20 мм рт.ст., и повышение или понижение пульса на ≥30 уд./мин. Эти изменения часто были дозозависимыми и чаще всего были связаны с наибольшей разницей между группами лечения при дозе 200 мг. Систематический сбор ортостатических показателей жизнедеятельности не проводился. Клиническое значение этих изменений жизненно важных функций четко не установлено.

Фармакокинетика

Лекарственные формы в виде вскрываемых капсул и таблеток биоэквивалентны и, следовательно, взаимозаменяемы как терапевтические эквиваленты.

Абсорбция топирамата происходит быстро, пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через 2 ч после перорального приема 400 мг. Относительная биодоступность топирамата в форме таблеток составляет около 80% по сравнению с раствором. Прием пищи не влияет на биодоступность топирамата.

Фармакокинетика топирамата линейна с пропорциональным дозе увеличением концентрации в плазме в пределах изученного диапазона доз (от 200 до 800 мг/сут). Средний T_1/2 из плазмы составляет 21 ч после однократного или многократного приема.

Таким образом, у пациентов с нормальной функцией почек стабильное состояние достигается примерно через 4 дня. Топирамат связывается с белками плазмы человека на 15–41% в диапазоне концентраций в крови от 0,5 до 250 мкг/мл. Связанная фракция уменьшалась по мере увеличения концентрации в крови. Карбамазепин и фенитоин не изменяют связывание топирамата. Вальпроат натрия в дозе 500 мкг/мл (концентрация в 5–10 раз выше терапевтической дозы вальпроата) снижал связывание топирамата с белками с 23 до 13%. Топирамат не влияет на связывание вальпроата натрия.

Метаболизм и выведение

Топирамат не подвергается интенсивному метаболизму и выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде (приблизительно 70% введенной дозы). У человека идентифицировано шесть метаболитов, ни один из которых не составляет более 5% введенной дозы. Метаболиты образуются посредством гидроксилирования, гидролиза и глюкуронидации. Имеются данные о почечной канальцевой реабсорбции топирамата. У крыс, получавших пробенецид вместе с топираматом для ингибирования канальцевой реабсорбции, наблюдалось значительное увеличение почечного клиренса топирамата. Это взаимодействие не оценивалось у людей. В целом плазменный клиренс при пероральном приеме (Cl/F) у взрослых составляет примерно 20–30 мл/мин.

Конкретные группы населения

Почечная недостаточность. Клиренс топирамата снижался на 42% у пациентов с умеренным нарушением функции почек (Cl креатинина от 30 до 69 мл/мин/1,73 м²) и на 54% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >70 мл/мин/1,73 м²) (см. «Способ применения и дозы»).

Гемодиализ. Топирамат выводится с помощью гемодиализа. При использовании высокоэффективного противоточного однопроходного гемодиализа диализный клиренс топирамата составил 120 мл/мин при скорости кровотока через диализатор 400 мл/мин. Такой высокий клиренс (по сравнению с общим пероральным клиренсом 20–30 мл/мин у здоровых взрослых) позволит удалить клинически значимое количество топирамата из организма пациента в течение периода лечения гемодиализом (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Плазменный клиренс топирамата снижался в среднем на 26% у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Возраст, пол и раса. Фармакокинетика топирамата у пожилых пациентов (от 65 до 85 лет, N=16) оценивалась в контролируемом клиническом исследовании. У пожилых людей наблюдалась сниженная функция почек (Cl креатинина −20%) по сравнению с молодыми людьми. После однократного перорального приема 100 мг C_max в плазме у пожилых и молодых людей достигается примерно через 1–2 ч. Плазменный и почечный клиренс топирамата снижались на 21% и 19% соответственно у пожилых людей по сравнению с молодыми людьми, что показывает первичное выведение топирамата почками. Аналогичным образом, T_1/2 топирамата был дольше (13%) у пожилых людей. Снижение клиренса топирамата приводило к несколько более высоким значениям C_max в плазме (23%) и AUC (25%) у пожилых людей, чем у молодых людей. Клиренс топирамата снижается у пожилых людей только в той степени, в которой снижается функция почек (см. «Способ применения и дозы»).

Клиренс топирамата у взрослых не зависит от пола или расы.

Фармакокинетика у детей. Фармакокинетику топирамата оценивали у пациентов в возрасте от 2 до 16 лет. Пациенты либо не получали лечения, либо получали комбинацию других противоэпилептических препаратов (ПЭП). Популяционная фармакокинетическая модель была разработана на основе фармакокинетических данных соответствующих клинических исследований топирамата. Этот набор содержал данные 1217 пациентов, включая 258 детей в возрасте от 2 до 16 лет (95 детей в возрасте <10 лет).

У детей, получавших дополнительное лечение, наблюдался более высокий клиренс топирамата при пероральном приеме (л/ч) по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию, предположительно, из-за увеличения клиренса от сопутствующих ПЭП, индуцирующих ферменты. Для сравнения, клиренс топирамата/кг выше у детей, чем у взрослых, и у детей более младшего возраста (до 2 лет), чем у детей более старшего возраста. Следовательно, концентрация ДВ в плазме для одной и той же дозы в мг/кг/сут будет ниже у детей по сравнению со взрослыми, а также у детей более младшего возраста по сравнению с детьми более старшего возраста. Клиренс не зависел от дозы.

Как и у взрослых, ПЭП, индуцирующие печеночные ферменты, снижают равновесную концентрацию топирамата в плазме.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показывают, что топирамат не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, а также что топирамат является слабым ингибитором CYP2C19 и слабым индуктором CYP3A4.

ПЭП

Потенциальное взаимодействие топирамата и стандартных ПЭП оценивалось в контролируемых клинических фармакокинетических исследованиях у пациентов с эпилепсией. Влияние этих взаимодействий на средние значения AUC в плазме суммировано в таблице 1.

Во втором столбце таблицы 1 (концентрация ПЭП) описано, что происходит с концентрацией одновременно принимаемого ПЭП, указанной в первом столбце, при добавлении топирамата. В третьем столбце (концентрация топирамата) описано, как одновременное применение препарата, указанного в первом столбце, изменяет концентрацию топирамата по сравнению с топираматом, принимаемым отдельно.

Таблица 1

Сводная информация о взаимодействии ПЭП с топираматом

^aКонцентрация в плазме увеличилась на 25% у некоторых пациентов, в основном у тех, кто принимал фенитоин 2 раза/сут.

^bНе назначается, но является активным метаболитом карбамазепина.

NC = изменение концентрации в плазме менее 10%.

NE = не поддается оценке.

Оральные контрацептивы

В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев с одновременно назначаемым комбинированным пероральным контрацептивом, содержащим 1 мг норэтиндрона и 35 мкг этинилэстрадиола, топирамат, назначаемый в отсутствие других препаратов в дозах от 50 до 200 мг/сут, не вызывал статистически значимых изменений AUC ни одного из компонентов перорального контрацептива. В другом исследовании воздействие этинилэстрадиола статистически значимо снижалось при дозах 200, 400 и 800 мг/сут (18%, 21% и 30% соответственно) при применении в качестве дополнительной терапии у пациентов, принимавших вальпроевую кислоту. В обоих исследованиях топирамат (от 50 до 800 мг/сут) существенно не влиял на воздействие норэтиндрона, и не наблюдалось значительных дозозависимых изменений воздействия этинилэстрадиола для доз от 50 до 200 мг/сут. Клиническое значение наблюдаемых изменений неизвестно (см. «Взаимодействие»).

Дигоксин

В исследовании с однократным приемом AUC дигоксина в сыворотке снижалась на 12% при одновременном применении топирамата. Клиническая значимость этого наблюдения не установлена.

Гидрохлоротиазид

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч) в равновесном состоянии при монотерапии и одновременном применении. Результаты этого исследования показывают, что C_max топирамата увеличилась на 27%, а AUC — на 29% при добавлении гидрохлоротиазида к топирамату. Клиническое значение этого изменения неизвестно. Одновременный прием топирамата не оказывал существенного влияния на фармакокинетику гидрохлоротиазида в равновесном состоянии. Клинические лабораторные результаты показали снижение уровня калия в сыворотке крови после введения топирамата или гидрохлоротиазида, которое увеличилось при комбинированном применении гидрохлоротиазида и топирамата.

Метформин

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика метформина (500 мг каждые 12 ч) и топирамата в плазме в равновесном состоянии при монотерапии метформином и одновременном приеме метформина и топирамата (100 мг каждые 12 ч). Результаты этого исследования показали, что средние значения C_max и AUC_0–12ч метформина увеличились на 18% и 25% соответственно при добавлении топирамата. Топирамат не влияет на T_max метформина. Клиническое значение влияния топирамата на фармакокинетику метформина неизвестно. Клиренс топирамата в плазме при пероральном приеме снижается при добавлении метформина. Клиническое значение влияния метформина на фармакокинетику топирамата неясно.

Пиоглитазон

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у здоровых добровольцев, оценивалась фармакокинетика топирамата и пиоглитазона в равновесном состоянии при монотерапии и совместном применении. Наблюдалось снижение AUC_τ,ss пиоглитазона на 15% без изменения C_max,ss. Этот результат не был статистически значимым. Кроме того, было отмечено снижение C_max,ss и AUC_τ,ss активного гидроксиметаболита на 13 и 16% соответственно, а также снижение на 60% C_max,ss и AUC_τ,ss активного кетометаболита. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Глибурид

В исследовании лекарственного взаимодействия, проведенном у пациентов с сахарным диабетом типа 2, оценивалась фармакокинетика глибурида (5 мг/сут) в равновесном состоянии при монотерапии и одновременном применении с топираматом (150 мг/сут). При применении топирамата наблюдалось снижение C_max на 22% и AUC₂₄ на 25%. Системное воздействие (AUC) активных метаболитов, 4-транс-гидроксиглибурида (М1) и 3-цис-гидроксиглибурида (М2), также снизилось на 13 и 15%, а C_max снизилась на 18 и 25% соответственно. Одновременный прием глибурида не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии.

Литий

У пациентов фармакокинетика лития не менялась при лечении топираматом в дозе 200 мг/сут; однако наблюдалось увеличение системного воздействия лития (27% для C_max и 26% для AUC) после доз топирамата до 600 мг/сут (см. «Взаимодействие»).

Галоперидол

Фармакокинетика однократной дозы галоперидола (5 мг) не изменилась после многократного приема топирамата (100 мг каждые 12 ч) у 13 здоровых взрослых (6 мужчин, 7 женщин).

Амитриптилин

У 18 здоровых добровольцев (9 мужчин, 9 женщин), получавших топирамат в дозе 200 мг/сут, наблюдалось увеличение AUC и C_max на 12% для амитриптилина (25 мг/сут).

Суматриптан

Многократный прием топирамата (100 мг каждые 12 ч) 24 здоровыми добровольцами (14 мужчин, 10 женщин) не повлияло на фармакокинетику однократного приема суматриптана как при пероральном (100 мг), так и при п/к (6 мг) введении.

Рисперидон

При одновременном применении топирамата в возрастающих дозах 100, 250 и 400 мг/сут наблюдалось снижение системного воздействия рисперидона (16 и 33% для равновесной AUC при дозах топирамата 250 и 400 мг/сут). Никаких изменений уровней 9-гидроксирисперидона не наблюдалось. Совместное применение топирамата в дозе 400 мг/сут с рисперидоном привело к увеличению C_max топирамата на 14% и AUC₁₂ на 12%. Клинически значимых изменений в системном воздействии рисперидона и 9-гидроксирисперидона или топирамата не наблюдалось; следовательно, это взаимодействие вряд ли будет иметь клиническое значение.

Пропранолол

Многократный прием топирамата (200 мг/сут) 34 здоровыми добровольцами (17 мужчин, 17 женщин) не повлиял на фармакокинетику пропранолола после ежедневного приема 160 мг. Дозы пропранолола 160 мг/сут у 39 добровольцев (27 мужчин, 12 женщин) не оказали влияния на воздействие топирамата при дозе топирамата 200 мг/сут.

Дигидроэрготамин

Многократный прием топирамата (200 мг/сут) 24 здоровыми добровольцами (12 мужчин, 12 женщин) не повлиял на фармакокинетику дигидроэрготамина в дозе 1 мг п/к. Аналогичным образом, в том же исследовании дигидроэрготамин в дозе 1 мг, вводимый п/к, не влиял на фармакокинетику топирамата в дозе 200 мг/сут.

Дилтиазем

Совместное применение дилтиазема (240 мг Кардизема CD^®) с топираматом (150 мг/сут) приводило к снижению C_max и AUC дилтиазема на на 10 и 25% соответственно, C_max и AUC дезацетилдилтиазема на 27% и 18% соответственно и не влияло на N-десметилдилтиазем. Совместное применение топирамата с дилтиаземом привело к увеличению C_max и AUC₁₂ топирамата на 16 и 19% соответственно.

Венлафаксин

Многократный прием топирамата (150 мг/сут) здоровыми добровольцами не влиял на фармакокинетику венлафаксина или О-десметил венлафаксина. Многократный прием венлафаксина (150 мг) не влиял на фармакокинетику топирамата.

Клинические исследования

Исследования, описанные в следующих разделах, проводились с использованием таблеток топирамата.

Монотерапия эпилепсии

Пациенты с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами

Взрослые и дети в возрасте 10 лет и старше. Эффективность топирамата в качестве начальной монотерапии у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (исследование 1).

Исследование 1 было проведено у 487 пациентов с диагнозом эпилепсия (в возрасте от 6 до 83 лет), у которых был 1 или 2 надежно доказанных приступа в течение 3-месячной ретроспективной фазы включения в исследование, которые затем вошли в исследование и получали топирамат 25 мг/сут в течение 7 дней в немаскированном виде. Ранее не получали ПЭП 49% пациентов, а у 17% диагноз эпилепсия был дольше 24 мес. Применение любого ПЭП, используемого временно или экстренно, было прекращено до рандомизации. На двойном слепом этапе 470 пациентов были рандомизированы на титрование дозы до 50 или 400 мг/сут. Если целевая доза не была достигнута, пациенты продолжали получать максимально переносимую дозу. Максимальная доза 400 мг/сут была достигнута у 58% пациентов в течение >2 нед, а пациенты, которые не переносили дозу 150 мг/сут, были исключены из исследования.

Первичная оценка эффективности заключалась в сравнении времени до первого приступа между группами во время двойной слепой фазы. Сравнение кривых выживаемости Каплана-Мейера, изображающих время до первого приступа показало, что в группе топирамата в дозе 400 мг/сут результаты лучше, чем в группе, получавшей топирамат в дозе 50 мг/сут. Эффекты лечения по критерию времени до первого приступа были одинаковыми для различных подгрупп пациентов, определяемых по возрасту, полу, географическому региону, исходной массе тела, исходному типу судорог, времени с момента постановки диагноза и исходному применению ПЭП.

Дети в возрасте от 2 до 9 лет. Вывод о том, что топирамат эффективен в качестве начальной монотерапии у детей в возрасте от 2 до 9 лет с парциальными или первичными генерализованными тонико-клоническими приступами, был основан на фармакометрическом переходном подходе с использованием данных контролируемых исследований эпилепсии, указанных в описании. Этот подход заключался в том, чтобы сначала показать аналогичную взаимосвязь экспозиции и ответа между детьми в возрасте до 2 лет и взрослыми, когда топирамат применялся в качестве дополнительной терапии. Сходство зависимости экспозиция-ответ было также продемонстрировано у детей в возрасте от 6 до 16 лет и взрослых, когда топирамат назначался в качестве начальной монотерапии. Точная дозировка для детей в возрасте от 2 до 9 лет была определена в результате моделирования с использованием диапазонов концентрации в плазме, наблюдаемых у детей и взрослых, получавших начальную монотерапию топираматом.

Дополнительная терапия эпилепсии

Взрослые пациенты с парциальными приступами

Эффективность топирамата в качестве дополнительного лечения у взрослых с парциальными судорогами была установлена в шести многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (исследования 2, 3, 4, 5, 6 и 7), в двух из которых сравнивались несколько доз топирамата и плацебо и в четырех — однократная доза с плацебо у пациентов с парциальными судорогами в анамнезе, с вторично генерализованными судорогами или без них.

Пациентам в этих исследованиях разрешалось принимать максимум 2 ПЭП в дополнение к таблеткам топирамата или плацебо. В каждом исследовании пациенты стабилизировались при оптимальных дозах сопутствующих ПЭП во время начальной фазы, продолжавшейся от 4 до 12 нед. Пациенты, у которых во время начальной фазы наблюдалось предустановленное минимальное количество парциальных приступов с вторичной генерализацией или без нее (12 приступов в течение 12-недельного начального периода, 8 в течение 8-недельного начального периода или 3 в течение 4-недельного начального периода) были рандомизированы на получение плацебо или указанной дозы таблеток топирамата в дополнение к другим ПЭП.

После рандомизации пациенты вошли в двойную слепую фазу лечения. В пяти из шести исследований пациенты получали активный препарат начиная с дозы 100 мг/сут; затем дозу увеличивали на 100 мг или 200 мг/сут еженедельно или раз в 2 нед до достижения назначенной дозы, если только непереносимость не препятствовала повышению. В шестом исследовании (исследование 7) за первоначальными дозами топирамата 25 или 50 мг/сут следовали соответствующие еженедельные прибавки по 25 или 50 мг/сут до тех пор, пока не была достигнута целевая доза 200 мг/сут. После титрования у пациентов наступал 4-, 8- или 12-недельный период стабилизации. Число пациентов, рандомизированных на получение каждой дозы, а также фактические средние и медианные дозы в период стабилизации показаны в таблице 2.

Пациенты детского возраста от 2 до 16 лет с парциальными приступами

Эффективность топирамата в качестве дополнительного лечения у детей в возрасте от 2 до 16 лет с парциальными приступами была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 8), в котором сравнивались топирамат и плацебо у пациентов с парциальными приступами в анамнезе, с вторично генерализованными приступами или без них (см. таблицу 3).

Пациентам в этом исследовании разрешалось принимать максимум два ПЭП в дополнение к таблеткам топирамата или плацебо. В этом исследовании состояние пациентов стабилизировалось на оптимальных дозах сопутствующих ПЭП в течение 8-недельной исходной фазы. Пациенты, у которых во время исходной фазы наблюдалось как минимум шесть парциальных приступов, со вторично генерализованными приступами или без них, в ходе исходной фазы были рандомизированы на прием плацебо или таблеток топирамата в дополнение к другим ПЭП.

После рандомизации пациенты вошли в двойную слепую фазу лечения. Пациенты получали активный препарат начиная с 25 или 50 мг/сут; затем дозу увеличивали на 25–150 мг/сут каждые 2 нед до тех пор, пока не была назначена доза 125, 175, 225 или 400 мг/сут, в зависимости от веса пациента, чтобы приблизиться к дозе 6 мг/кг/сут, если непереносимость не помешала увеличению дозы. После титрования у пациентов наступал 8-недельный период стабилизации.

Пациенты с первичными генерализованными тонико-клоническими приступами

Эффективность топирамата в качестве дополнительного лечения первичных генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов в возрасте 2 лет и старше была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 9), в котором сравнивалась однократная доза топирамата и плацебо (см. таблицу 3).

Пациентам в исследовании 9 разрешалось принимать максимум два ПЭП в дополнение к топирамату или плацебо. Состояние пациентов стабилизировалось на оптимальных дозах сопутствующих ПЭП в течение 8-недельной исходной фазы исследования. Пациенты, у которых наблюдались как минимум три первичных генерализованных тонико-клонических приступа во время исходной фазы, были рандомизированы на прием плацебо или топирамата в дополнение к другим ПЭП.

После рандомизации пациенты вошли в двойную слепую фазу лечения. Пациенты получали активный препарат начиная с дозы 50 мг/сут в течение 4 нед; затем дозу увеличивали на 50–150 мг/сут каждые 2 нед до тех пор, пока не была достигнута назначенная доза 175, 225 или 400 мг/сут, в зависимости от массы тела пациента, чтобы приблизиться к дозе 6 мг/кг/сут, если непереносимость не помешала увеличению дозы. После титрования у пациентов наступал 12-недельный период стабилизации.

Пациенты с синдромом Леннокса-Гасто

Эффективность топирамата в качестве дополнительного ДВ для лечения эпилептических приступов, вызванных синдромом Леннокса-Гасто, была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 10), в котором сравнивалась однократная доза топирамата с плацебо у пациентов в возрасте 2 лет и старше (см. таблицу 3).

Пациентам в исследовании 10 разрешалось принимать максимум два ПЭП в дополнение к топирамату или плацебо. Пациенты, у которых до включения в исследование возникало не менее 60 эпилептических приступов в месяц, стабилизировались на оптимальных дозах сопутствующих ПЭП в течение 4-недельной фазы включения в исследование. По завершении фазы включения в исследование пациентам случайным образом назначали плацебо или топирамат в дополнение к другим ПЭП. Активный препарат титровали начиная с дозы 1 мг/кг/сут в течение недели, затем дозу увеличивали до 3 мг/кг/сут в течение одной недели, затем до 6 мг/кг/сут. После титрования у пациентов наступал 8-недельный период стабилизации.

Основными показателями эффективности были процентное снижение частоты приступов падения и оценка общей тяжести приступов родителями.

Таблица 2

Сводная информация о дозах топирамата в периоды стабилизации каждого из шести двойных слепых плацебо-контролируемых дополнительных исследований у взрослых с парциальными приступами^a

^a Исследования зависимости доза-эффект для других показаний или парциальных судорог у детей не проводились.

^bДозировки плацебо указаны в количестве таблеток. Целевые дозировки плацебо были следующими: план лечения 3 — 4 табл./сут; планы лечения 1 и 4 — 6 табл./сут; планы лечения 5 и 6 — 8 табл./сут; план лечения 2 — 10 табл./сут.

Во всех дополнительных исследованиях измерялось снижение частоты приступов по сравнению с исходным уровнем в течение всей двойной слепой фазы. Медиана процентного снижения частоты приступов и доля пациентов, ответивших на лечение (доля пациентов со снижением частоты приступов как минимум на 50%) по группам лечения для каждого исследования показаны в таблице 3. Как описано выше, общее уменьшение тяжести приступов также оценивалось в исследовании Леннокса-Гасто.

Таблица 3

Результаты оценки эффективности в двойных слепых плацебо-контролируемых дополнительных исследованиях эпилепсии

Сравнения с плацебо: ^ap=0,080; ^bp≤0,010; ^cp≤0,001; ^dp≤0,050; ^ep=0,065; ^fp≤0,005; ^gp=0,071.

^h Медиана процентного снижения и % пациентов, ответивших на лечение, при первичной эпилепсии с генерализованными тонико-клоническими приступами.

ⁱ Медиана процентного снижения и % пациентов, ответивших на лечение, при приступах падения, например тонические или атонические приступы.

^j Процент пациентов, состояние которых минимально, значительно или очень значительно улучшилось по сравнению с исходным уровнем.

*Для исследований 8 и 9 определенные целевые дозы (<9,3 мг/кг/сут) были назначены в зависимости от веса пациента, чтобы приблизительная дозировка составляла 6 мг/кг/сут; эти дозы соответствовали дозам 125, 175, 225 и 400 мг/сут.

Подгрупповой анализ противоэпилептической эффективности таблеток топирамата в этих исследованиях не выявил различий в зависимости от пола, расы, возраста, исходной частоты приступов или сопутствующих ПЭП.

В клинических исследованиях эпилепсии суточные дозы снижались с недельными интервалами на 50–100 мг/сут у взрослых и в течение 2–8 нед у детей; при наличии клинических показаний был разрешен переход на новый противоэпилептический план лечения.

Профилактическое лечение мигрени

Взрослые пациенты. Результаты 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований в параллельных группах установили эффективность топирамата в профилактическом лечении мигрени. По диагностическим критериям Международной ассоциации по изучению головной боли (International Headache Society, IHS), планы обоих исследований (исследование 11 проводилось в США, а исследование 12 — в США и Канаде) были идентичными: в них включались пациенты с мигренью в анамнезе, с предвестником эпилептического приступа или без него, в течение как минимум 6 мес. Пациенты с гистаминовой головной болью в анамнезе или базилярными, офтальмоплегическими, гемиплегическими или трансформированными мигренями были исключены из исследований. Перед началом этапа включения в исследование, пациенты в течение до двух недель должны были завершить отмену всех предшествующих ЛС для профилактики мигрени.

Пациенты, которые испытывали от 3 до 12 приступов мигрени в течение 4 нед этапа включения, были рандомизированы на группы топирамата в дозе 50, 100, 200 мг/сут или плацебо и получали лечение в общей сложности 26 нед (8-недельный период подбора дозы и 18-недельный поддерживающий период). Лечение начинали с дозы 25 мг/сут в течение одной недели, а затем ежедневную дозу увеличивали на 25 мг каждую неделю до достижения назначенной целевой дозы или максимально переносимой дозы (вводимой 2 раза/сут).

Эффективность лечения оценивали по снижению частоты головных болей при мигрени, измеряемому по изменению частоты приступов мигрени за 4 нед (в соответствии с мигренью, классифицированной по критериям IHS) от исходной фазы до периода двойного слепого лечения в каждой сравниваемой группе лечения топираматом по сравнению с плацебо в ITT-популяции.

В исследовании 11 в общей сложности 469 пациентов (416 женщин, 53 мужчины) в возрасте от 13 до 70 лет были рандомизированы и предоставили данные об эффективности. Всю 26-недельную двойную слепую фазу завершили 265 пациентов. Средние средние суточные дозы составляли 48, 88 и 132 мг/сут в группах с целевой дозой топирамата 50, 100 и 200 мг/сут соответственно.

Средняя частота мигренозных головных болей на исходном уровне составляла примерно 5,5 случая за 28 дней и была одинаковой в группах лечения. Изменение средней 4-недельной частоты приступов мигрени от исходного уровня до двойной слепой фазы составило −1,3, −2,1 и −2,2 в группах, принимавших топирамат 50, 100 и 200 мг/сут, соответственно, по сравнению с −0,8 в группе плацебо. Различия в лечении между группами, принимавшими топирамат 100 и 200 мг/сут, и группами плацебо были сходными и статистически значимыми (р<0,001 для обоих сравнений).

В исследовании 12 в общей сложности 468 пациентов (406 женщин, 62 мужчины) в возрасте от 12 до 65 лет были рандомизированы и предоставили данные об эффективности. Всю 26-недельную двойную слепую фазу завершили 255 пациентов. Средние медианные суточные дозы составляли 47, 86 и 150 мг/сут в группах с целевой дозой топирамата 50, 100 и 200 мг/сут соответственно.

Средняя частота мигренозных головных болей на исходном уровне составляла примерно 5,5 случаев за 28 дней и была одинаковой в группах лечения. Изменение средней 4-недельной частоты периодов мигренозной головной боли от исходного уровня до двойной слепой фазы составило −1,4, −2,1 и −2,4 в группах топирамата 50, 100 и 200 мг/сут соответственно по сравнению с −1,1 в группе плацебо. Различия между группами топирамата 100 и 200 мг/сут и группами плацебо были сходными и статистически значимыми (р=0,008 и р<0,001 соответственно).

В обоих исследованиях не было выявлено явных различий в эффекте лечения внутри подгрупп по возрасту или полу. Поскольку большинство пациентов были представителями европеоидной расы, для значимого сравнения было недостаточно пациентов разных рас.

Для пациентов, прекращающих прием топирамата, суточные дозы снижались с еженедельными интервалами на 25–50 мг/сут.

Дети от 12 до 17 лет. Эффективность топирамата для профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет была установлена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами (исследование 13). В исследование были включены 103 пациента (40 мальчиков, 63 девочки) в возрасте от 12 до 17 лет с эпизодическими мигренозными головными болями с предвестником эпилептического приступа или без него. Отбор пациентов основывался на критериях IHS для мигрени (с использованием предложенных изменений к критериям мигрени у пациентов детского возраста IHS 1988 года (критерии IHS-R).

Пациенты, у которых было от 3 до 12 приступов мигрени (в соответствии с мигренями, классифицированными в дневниках пациентов) и <14 дней головной боли (с мигренью и без мигрени) в течение 4-недельного проспективного периода включения, были рандомизированы в группу топирамата 50 мг/сут, 100 мг/сут или плацебо и проходили лечение в общей сложности 16 нед (4-недельный период подбора дозы с последующим 12-недельным поддерживающим периодом). Лечение начинали с дозы 25 мг/сут в течение одной недели, а затем ежедневную дозу увеличивали на 25 мг каждую неделю до достижения назначенной целевой дозы или максимально переносимой дозы (вводимой 2 раза/сут).

Примерно 80% или более пациентов в каждой группе лечения дошли до завершения исследования. Средние медианные суточные дозы составляли 45 и 79 мг/сут в группах с целевой дозой топирамата 50 и 100 мг/сут соответственно.

Эффективность лечения оценивали путем сравнения каждой группы лечения топираматом с группой плацебо (ITT-популяция) по процентному снижению ежемесячной частоты приступов мигрени от исходного уровня до последних 12 нед двойной слепой фазы (первичная конечная точка). Процентное снижение среднемесячной частоты приступов мигрени от исходного уровня к последним 12 нед двойной слепой фазы показано в таблице 4. Доза 100 мг топирамата привела к статистически значимой разнице в лечении по сравнению с плацебо: снижение ежемесячной частоты приступов мигрени на 28% по сравнению с исходным уровнем.

Среднее снижение среднемесячной частоты приступов от исходного уровня до последних 12 нед двойной слепой фазы, ключевая вторичная конечная точка эффективности в исследовании 13 (и первичная конечная точка эффективности в исследованиях 11 и 12 у взрослых), составили 3,0 для 100 мг топирамата и 1,7 для плацебо. Разница в среднем снижении ежемесячной частоты приступов мигрени по сравнению с исходным уровнем между группами лечения, составляющая 1,3, была статистически значимой (p=0,0087).

Таблица 4

Процентное снижение среднемесячной частоты приступов от исходного уровня до последних 12 нед двойной слепой фазы: исследование 13 (статистический анализ всех рандомизированных пациентов)

^a P-значения (двусторонние) для сравнения с плацебо генерируются путем применения модели ковариационного анализа к рангам, которая включает стратифицированный возраст пациента на исходном уровне, группу лечения и аналитический центр в качестве факторов и ежемесячную частоту приступов мигрени в течение исходного периода в качестве ковариаты.

^b P-значения для групп по дозам представляют собой скорректированные p-значения в соответствии с методом множественных сравнений Хохберга.

^c Указывает, что p-значение <0,05 (двустороннее).

Монотерапия эпилепсии. Топирамат показан в качестве начальной монотерапии для лечения парциальных или первичных генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Дополнительная терапия эпилепсии. Топирамат показан в качестве дополнительной терапии для лечения парциальных, первичных генерализованных тонико-клонических приступов и судорог, вызванных синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте 2 лет и старше.

Мигрень. Топирамат показан для профилактического лечения мигрени у пациентов в возрасте 12 лет и старше.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Нет.

Беременность

Краткое описание рисков

Топирамат может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Данные регистров беременных указывают на то, что младенцы, подвергшиеся воздействию топирамата внутриутробно, имеют повышенный риск серьезных врожденных пороков развития, включая, помимо прочего, заячью губу и/или волчью пасть (расщелины ротовой полости), а также малые размеры для гестационного возраста (small for gestational age, SGA) (см. Данные, полученные у человека). SGA наблюдаются при всех дозах и, по-видимому, являются дозозависимыми. Распространенность SGA выше у детей, матери которых получали более высокие дозы топирамата во время беременности. Кроме того, распространенность SGA у младенцев, матери которых продолжали прием топирамата до более поздних сроков беременности, выше по сравнению с распространенностью у младенцев, матери которых прекратили прием топирамата до третьего триместра беременности.

У нескольких видов животных топирамат оказывал токсическое действие на внутриутробное развитие, включая увеличение частоты пороков развития плода, при отсутствии токсичности для матери в клинически значимых дозах (см. Данные, полученные на животных).

Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Клинические соображения

Эмбриональные/неонатальные побочные реакции. Следует учитывать преимущества и риски топирамата при назначении женщинам детородного возраста, особенно когда топирамат рассматривается при заболевании, которое обычно не связано с тяжелыми травмами или смертью. Из-за риска возникновения расщелин ротовой полости у плода, которые возникают в первом триместре беременности, все женщины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода от воздействия топирамата. Женщин, планирующих беременность, следует проконсультировать об относительных рисках и преимуществах применения топирамата во время беременности, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения для таких пациенток.

Роды и родоразрешение. Хотя влияние топирамата на роды у женщин не установлено, развитие метаболического ацидоза, вызванного топираматом, у матери и/или плода может повлиять на способность плода переносить роды. Лечение топираматом может вызвать метаболический ацидоз (см. «Меры предосторожности»). Влияние метаболического ацидоза, вызванного топираматом, при беременности не изучалось; однако метаболический ацидоз во время беременности (по другим причинам) может вызвать замедление роста плода, снижение оксигенации плода и его гибель, а также повлиять на способность плода переносить роды. Беременных пациенток следует наблюдать на предмет метаболического ацидоза и лечить так же, как небеременных (см. «Меры предосторожности»). Новорожденных, матери которых получали топирамат, следует наблюдать на предмет метаболического ацидоза из-за передачи топирамата плоду и возможного возникновения транзиторного метаболического ацидоза после рождения.

По ограниченным данным, топирамат также может вызывать преждевременные роды и родоразрешение.

Данные

Данные, полученные у человека. Данные регистров беременных указывают на повышенный риск серьезных врожденных пороков развития, включая, помимо прочего, расщелины ротовой полости у младенцев, подвергшихся воздействию топирамата в первом триместре беременности. За исключением расщелин ротовой полости, не наблюдалось никаких характерных типов серьезных врожденных пороков развития или группировок основных типов врожденных пороков развития. В регистре беременности NAAED (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry), когда были исключены младенцы, получавшие топирамат, только с расщелинами ротовой полости, распространенность серьезных врожденных пороков развития (4,1%) была выше, чем у младенцев, получавших ПЭП сравнения (1,8%), или у младенцев, матери которых не страдали эпилепсией и не подвергались воздействию ПЭП (1,1%). По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, это также было выше фоновой распространенности в США (0,17%). Относительный риск формирования расщелины рта при беременностях, подвергшихся воздействию топирамата, в NAAED составил 12,5 (95% ДИ: 5,9–26,37) по сравнению с риском в фоновой популяции женщин, не получавших лечения. Регистр эпилепсии и беременности Великобритании сообщил о распространенности расщелин ротовой полости среди младенцев, получавших монотерапию топираматом (3,2%), что в 16 раз превышало фоновый показатель в Великобритании (0,2%).

Данные NAAED и популяционного исследования когорты реестра рождений показывают, что воздействие топирамата внутриутробно вызывает повышенный риск рождения новорожденных с малыми размерами для гестационного возраста (вес при рождении <10-го процентиля). В NAAED 19,7% новорожденных, подвергшихся воздействию топирамата, имели малые размеры для гестационного возраста по сравнению с 7,9% новорожденных, получавших ПЭП сравнения, и 5,4% новорожденных у матерей без эпилепсии и воздействия ПЭП. В Медицинском регистре рождений Норвегии, популяционном исследовании когорты реестра беременностей, у 25% новорожденных в группе, получавшей монотерапию топираматом, наблюдались малые размеры для гестационного возраста по сравнению с 9% в группе сравнения, не получавшей ПЭП. Долгосрочные последствия выявленных малых размеров для гестационного возраста неизвестны.

Данные, полученные на животных. При введении топирамата (0, 20, 100 или 500 мг/кг/сут) беременным мышам в период органогенеза частота пороков развития плода (в первую очередь черепно-лицевых дефектов) повышалась при всех дозах. Масса тела плода и оссификация скелета снижались при самой высокой испытанной дозе в сочетании со снижением прибавки массы тела у матери. Доза, не оказывающая воздействия на эмбрионально-фетальную токсичность у мышей, не выявлена. Самая низкая протестированная доза, которая вызывала более частое развитие пороков развития, меньше МРДЧ для лечения эпилепсии (400 мг/сут) или мигрени (100 мг/сут) при расчете в мг/м² площади поверхности тела.

У беременных крыс, которым в период органогенеза вводили топирамат (0, 20, 100 и 500 мг/кг/сут или 0, 0,2, 2,5, 30 и 400 мг/кг/сут) перорально, частота пороков развития конечностей (эктродактилия, микромелия и амелия) повышалась у плодов при дозах 400 и 500 мг/кг/сут. Эмбриотоксичность (снижение массы тела плода, увеличение частоты структурных изменений) наблюдалась даже при дозах 20 мг/кг/сут. Клинические признаки материнской токсичности наблюдались при дозе 400 мг/кг/сут и выше, а прибавление массы тела у матери снижалось при дозах 100 мг/кг/сут или выше. Доза, не оказывающая эффекта (2,5 мг/кг/сут) на токсичность для эмбрионально-фетального развития у крыс, меньше, чем МРДЧ при эпилепсии или мигрени при расчете в мг/м² площади поверхности тела.

У беременных кроликов, которым в период органогенеза вводили топирамат (0, 20, 60 и 180 мг/кг/сут или 0, 10, 35 и 120 мг/кг/сут) перорально, эмбриофетальная летальность повышалась при дозе 35 мг/кг/сут, и повышенная частота пороков развития плода (в первую очередь пороков развития ребер и позвонков) наблюдалась при дозе 120 мг/кг/сут. Доказательства материнской токсичности (снижение прибавления в весе, клинические признаки и/или летальность) наблюдались при дозе 35 мг/кг/сут и выше. Доза, не вызывающая токсичности для эмбриофетального развития у кроликов (20 мг/кг/сут), эквивалентна МРДЧ при эпилепсии и примерно в 4 раза превышает МРДЧ при мигрени при расчете в мг/м².

При пероральном введении топирамата (0, 0,2, 4, 20 и 100 мг/кг/сут или 0, 2, 20 и 200 мг/кг/сут) самкам крыс во второй половине периода беременности и в период лактации у потомства наблюдалось снижение жизнеспособности и задержка физического развития при дозе 200 мг/кг/сут, а также снижение прибавления в весе до и/или после отъема при дозе 2 мг/кг/сут и выше. Материнская токсичность (снижение прибавления в весе, клинические признаки) присутствовала при дозе 100 мг/кг/сут или выше. Исследование эмбриофетального развития крыс, которое включало постнатальную оценку потомства, пероральное введение топирамата (0, 0,2, 2,5, 30 и 400 мг/кг) беременным животным в период органогенеза приводило к задержке физического развития у потомства при дозе 400 мг/кг/день и стойкому снижению прибавления в весе у потомства при дозе 30 мг/кг/сут и выше. Доза, не вызывающая пре- и постнатальной токсичности для развития у крыс (0,2 мг/кг/сут), меньше, чем МРДЧ при эпилепсии или мигрени при расчете в мг/м².

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Топирамат выделяется с женским молоком (см. Данные). Влияние топирамата на выработку молока неизвестно. Сообщалось о случаях диареи и сонливости у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери получали лечение топираматом.

Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в топирамате и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения топирамата или основного заболевания матери.

Данные

Данные, полученные у человека. Ограниченные данные у 5 женщин с эпилепсией, получавших топирамат во время кормления грудью, показали, что уровни топирамата в молоке аналогичны уровням в плазме матери.

Следующие серьезные побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома;

- выпадение поля зрения;

- олигогидроз и гипертермия;

- метаболический ацидоз;

- суицидальное поведение и мысли;

- когнитивные/нейропсихиатрические побочные реакции;

- снижение минеральной плотности костей;

- отрицательное влияние на рост (рост и вес);

- серьезные кожные реакции;

- гипераммониемия и энцефалопатия (с одновременным применением вальпроевой кислоты или без);

- камни в почках;

- гипотермия при одновременном применении вальпроевой кислоты.

Данные, описанные в следующих разделах, были получены с использованием таблеток топирамата.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях препарата, содержащего топирамат, нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата, содержащего топирамат, и они могут не отражать частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемую на практике.

Монотерапия эпилепсии

Взрослые от 16 лет и старше. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1), возникавшими у взрослых в группе топирамата в дозе 400 мг/сут и с частотой выше (≥10%), чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут, были: парестезии, потеря веса и анорексия (таблица 5).

Примерно 21% из 159 взрослых пациентов в группе с дозой 400 мг/сут, которые получали топирамат в качестве монотерапии в исследовании 1, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще, чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями, приводившими к прекращению терапии, были нарушения памяти, утомляемость, астения, бессонница, сонливость и парестезии.

Дети от 6 до 15 лет. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1), возникавшими у пациентов детского возраста в группе топирамата в дозе 400 мг/сут чаще (≥10%), чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут, были лихорадка и потеря веса (таблица 5).

Примерно 14% из 77 детей в группе с дозой 400 мг/сут, получавших топирамат в качестве монотерапии в контролируемом клиническом исследовании, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще, чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями, приводившими к прекращению терапии, были нарушения концентрации/внимания, лихорадка, приливы жара и спутанность сознания.

В таблице 5 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых и детей, получавших 400 мг топирамата в день, и встречающихся чаще, чем при приеме 50 мг топирамата в день.

Таблица 5

Сравнение побочных реакций в группах с высокой и низкой дозой в исследовании монотерапии эпилепсии (исследование 1) у взрослых и детей

Дополнительная терапия эпилепсии

Взрослые от 16 лет и старше. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у взрослых с парциальными приступами, первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 183 пациента получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 200 до 400 мг/сут (рекомендуемый диапазон доз), а 291 пациент получал плацебо. Пациенты в этих исследованиях получали 1–2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании, возникавшими у взрослых пациентов в группе топирамата в дозе 200–400 мг/сут чаще (≥10%), чем в группе плацебо, были: головокружение, речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы, сонливость, нервозность, психомоторная заторможенность и нарушение зрения (таблица 6).

В таблице 6 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых пациентов, получавших топирамат в дозе 200–400 мг/сут, и она превышала частоту возникновения побочных реакций в группе плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например, утомляемость, головокружение, парестезии, нарушения речи, психомоторная заторможенность, депрессия, нарушения концентрации/внимания, перепады настроения) зависела от дозы и была значительно выше при превышении рекомендованной дозы топирамата (т.е. 600–1000 мг/сут) по сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемого диапазона доз (200–400 мг/сут).

Таблица 6

Наиболее частые побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у взрослых^a

^aПациенты в этих исследованиях получали 1–2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.

В контролируемых клинических исследованиях у взрослых 11% пациентов, получавших топирамат в дозе 200–400 мг/сут в качестве дополнительной терапии, прекратили лечение из-за побочных реакций. Эта тенденция, по-видимому, усиливалась при дозах выше 400 мг/сут. Побочные реакции, вызванные прекращением приема топирамата, включали сонливость, головокружение, беспокойство, нарушение концентрации или внимания, утомляемость и парестезию.

Дети в возрасте 2–15 лет. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у детей (2–15 лет) с парциальными приступами, первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 98 пациентов получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 5 до 9 доз. мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз), а 101 пациент получал плацебо.

Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании, возникавшими у детей в группе топирамата в дозе 5–9 мг/кг/сут чаще (≥10%), чем в группе плацебо, были: утомляемость и сонливость (таблица 7).

В таблице 7 представлена частота побочных реакций, возникавших по меньшей мере у 3% детей в возрасте от 2 до 15 лет, получавших топирамат в дозе от 5 до 9 мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз), и частота встречаемости была выше, чем в группе плацебо.

Таблица 7

Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у детей в возрасте от 2 до 15 лет^a,b

^aПациенты в этих исследованиях получали 1–2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.

^bЗначения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.

Ни у одного из детей, получавших дополнительную терапию топираматом в дозе 5–9 мг/кг/сут в контролируемых клинических исследованиях, не было прекращено лечение из-за побочных реакций.

Мигрень

Взрослые. В четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по профилактическому лечению мигрени в параллельных группах (в которые вошли 35 детей в возрасте от 12 до 15 лет) большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы, чем в период поддерживающей терапии.

Наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг в клинических исследованиях профилактического лечения мигрени преимущественно у взрослых, которые наблюдались с частотой выше (≥5 %), чем в группе плацебо, были: парестезия, анорексия, потеря веса, извращение вкуса, диарея, нарушение памяти, гипестезия и тошнота (таблица 8).

В таблицу 8 включены те побочные реакции, которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях, где частота встречаемости в любой группе лечения топираматом составляла не менее 3% и была выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например, утомляемость, головокружение, сонливость, нарушение памяти, нарушение концентрации/внимания) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата, превышающей рекомендованную (200 мг/сут), по сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).

Таблица 8

Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях мигрени у взрослых^a,b

^a Включает 35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 15 лет.

^b Значения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.

^c «Расфокусированное зрение» было наиболее распространенным термином, который считался нарушением зрения. «Расфокусированное зрение» было включенным термином, на который приходилось >50% реакций, кодируемых как нарушение зрения (предпочтительный термин).

Из 1135 пациентов, получавших топирамат в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, 25% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 10% из 445 пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, вызванные прекращением лечения у пациентов, получавших топирамат, включали парестезию (7%), утомляемость (4%), тошноту (4%), нарушение концентрации/внимания (3%), бессонницу (3%), анорексию (2%) и головокружение (2%).

У пациентов, получавших топирамат, наблюдалось среднее процентное снижение массы тела, которое зависело от дозы. Это изменение не наблюдалось в группе плацебо. Средние изменения 0%, −2%, −3% и −4% наблюдались в группе плацебо и группах топирамата в дозе 50, 100 и 200 мг соответственно.

Дети 12–17 лет. В пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях в параллельных группах по профилактическому лечению мигрени большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы, чем в период поддерживающей терапии. Примерно половина побочных реакций, возникших в период подбора дозы, сохранялась и в период поддерживающей терапии.

В четырех двойных слепых клинических исследованиях с фиксированной дозой профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет, получавших топирамат, наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг, которые наблюдались с более высокой частотой (≥5%), чем в группе плацебо, были парестезия, инфекция верхних дыхательных путей, анорексия и боль в животе (таблица 9). В таблице 9 показаны побочные реакции в исследовании (исследование 13 (см. Клинические исследования), в котором 103 ребенка получали плацебо или топирамат в дозе 50 или 100 мг, а также в трех исследованиях преимущественно взрослых пациентов, в которых принимали участие 49 детей (12–17 лет), получавшие плацебо или топирамат в дозе 50, 100 или 200 мг. В таблице 9 также показаны побочные реакции у детей в контролируемых исследованиях мигрени, когда частота встречаемости в группе топирамата составляла по меньшей мере 5% или выше и превышала частоту встречаемости в группе плацебо. Многие побочные реакции, представленные в таблице 9, зависят от дозы. Частота некоторых побочных реакций (например, аллергия, утомляемость, головная боль, анорексия, бессонница, сонливость и вирусная инфекция) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата, превышающей рекомендованную (200 мг/сут), по сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).

Таблица 9

Побочные реакции в объединенных двойных слепых исследованиях профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет^a,b,c

^a35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 16 лет также были включены в оценку побочных реакций у взрослых.

^bЧастота новых случаев определена по количеству пациентов, у которых наблюдалось хотя бы одно побочное явление, а не по количеству явлений.

^cВключает исследования MIG-3006, MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003.

В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции привели к прекращению лечения у 8% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 6% пациентов, получавших топирамат. Побочными реакциями, вызвавшими прекращение лечения, которые наблюдались более чем у одного пациента, получавшего топирамат, были утомляемость (1%), головная боль (1%) и сонливость (1%).

Повышенный риск кровотечения

Топирамат повышает риск кровотечения. В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований по утвержденным и неутвержденным показаниям кровотечение чаще отмечалось как побочная реакция при приеме топирамата, чем при приеме плацебо (4,5% против 3,0% у взрослых пациентов и 4,4% против 2,3% у детей). В этом анализе частота серьезных кровотечений при приеме топирамата и плацебо составляла 0,3% против 0,2% для взрослых пациентов и 0,4% против 0% у детей.

Побочные реакции в виде кровотечения, о которых сообщалось при приеме топирамата, варьировали от легких носовых кровотечений, экхимозов и усиления менструальных кровотечений до опасных для жизни кровотечений. У пациентов с серьезными кровотечениями часто присутствовали состояния, повышающие риск кровотечения, или сопутствующая терапия препаратами, вызывающими тромбоцитопению (другие ПЭП) или влияющими на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например, аспирин, НПВП, СИОЗС или варфарин или другие антикоагулянты).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований

Другими побочными реакциями, наблюдавшимися во время клинических исследований, были нарушение координации, эозинофилия, кровотечение из десен, гематурия, гипотензия, миалгия, близорукость, постуральная гипотензия, скотома, попытка суицида, обморок и дефект поля зрения.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Взрослые. Помимо изменений уровня бикарбоната (т.е. метаболического ацидоза), хлорида натрия и аммиака в сыворотке крови, применение топирамата вызывало изменения показателей в нескольких клинических лабораторных анализах в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (см. «Меры предосторожности»). Контролируемые исследования дополнительного лечения топираматом парциальных приступов у взрослых показали повышенную частоту заметного снижения сывороточного фосфора (6% при приеме топирамата по сравнению с 2% при приеме плацебо), заметного повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке (3% при приеме топирамата по сравнению с 1% при приеме плацебо), и снижение уровня калия в сыворотке (0,4% при приеме топирамата по сравнению с 0,1% при приеме плацебо).

Дети. У пациентов детского возраста (1–24 мес), получавших дополнительно топирамат при парциальных приступах, наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений анализируемого параметра), вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо), для следующих клинических лабораторных показателей: креатинин, азот мочевины крови, ЩФ и общий белок. Также участилось ухудшение показателей уровня бикарбоната (т.е. метаболический ацидоз) и калия при приеме топирамата (по сравнению с плацебо) (см. Особые группы пациентов). Топирамат не показан при парциальных приступах у детей в возрасте до 2 лет.

У детей (6–17 лет), получавших топирамат для профилактического лечения мигрени, наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений), вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо) для следующих клинических лабораторных параметров: креатинин, азот мочевины крови, мочевая кислота, хлорид, аммиак, щелочная фосфатаза, общий белок, тромбоциты и эозинофилы. Также участилось ухудшение показателей уровня фосфора, бикарбоната, общего количества лейкоцитов и нейтрофилов (см. Особые группы пациентов). Топирамат не показан для профилактического лечения мигрени у детей младше 12 лет.

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования топирамата после регистрации. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ДВ.

Организм в целом — общие расстройства: олигогидроз и гипертермия (см. «Меры предосторожности»), гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия (см. «Меры предосторожности»), гипотермия при одновременном приеме вальпроевой кислоты (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения со стороны ЖКТ: печеночная недостаточность (в т.ч. с летальным исходом), гепатит, панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и ее придатков: буллезные кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. «Меры предосторожности»), пузырчатка.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: камни в почках, нефрокальциноз (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения зрения: острая близорукость, вторичная закрытоугольная глаукома (см. «Меры предосторожности»), макулопатия.

ПЭП. Одновременное применение фенитоина или карбамазепина с топираматом приводило к клинически значимому снижению концентрации топирамата в плазме по сравнению с применением топирамата отдельно. Может потребоваться коррекция дозы (см. «Фармакология»).

Одновременное применение вальпроевой кислоты и топирамата вызывало гипотермию и гипераммониемию с энцефалопатией или без нее. Рекомендуется измерить уровень аммиака в крови у пациентов, у которых сообщалось о начале гипотермии (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Другие ингибиторы карбоангидразы. Одновременное применение топирамата (ингибитора карбоангидразы) с любым другим ингибитором карбоангидразы (например, зонисамидом или ацетазоламидом) может усилить тяжесть метаболического ацидоза, а также увеличить риск образования камней в почках. Поэтому за пациентами, получающими топирамат одновременно с другим ингибитором карбоангидразы, следует особенно внимательно наблюдать на предмет возникновения или ухудшения метаболического ацидоза (см. «Фармакология»).

Депрессанты ЦНС. Одновременное применение топирамата и алкоголя или других веществ, угнетающих ЦНС, в клинических исследованиях не оценивалось. Из-за того, что топирамат может вызывать угнетение ЦНС, а также другие когнитивные и/или нервно-психические побочные реакции, топирамат следует применять с особой осторожностью в сочетании с алкоголем и другими веществами, угнетающими ЦНС.

Оральные контрацептивы. У пациенток, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы с топираматом, может возникнуть вероятность снижения эффективности контрацепции и увеличения прорывных кровотечений. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, следует сообщать врачу о любых изменениях в характере кровотечений. Контрацептивная эффективность может снижаться даже при отсутствии прорывного кровотечения (см. «Фармакология»).

Гидрохлоротиазид. C_max и AUC топирамата увеличивались при добавлении гидрохлоротиазида. Клиническое значение этого изменения неизвестно. При добавлении гидрохлоротиазида к топирамату может потребоваться уменьшение дозы топирамата (см. «Фармакология»).

Пиоглитазон. В ходе клинического исследования было отмечено снижение концентрации пиоглитазона и его активных метаболитов в крови при одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна; однако когда топирамат добавляется к терапии пиоглитазоном или пиоглитазон добавляется к терапии топираматом, следует уделять пристальное внимание обычному наблюдению за пациентами для адекватного контроля состояния их диабетического заболевания (см. «Фармакология»).

Литий. При приеме топирамата в дозах до 600 мг/сут может наблюдаться увеличение системного воздействия лития. Уровни лития следует контролировать при одновременном применении с высокими дозами топирамата (см. «Фармакология»).

Амитриптилин. У некоторых пациентов может наблюдаться значительное увеличение концентрации амитриптилина в присутствии топирамата, и любые корректировки дозы амитриптилина следует производить в соответствии с клинической реакцией пациента, а не на основе уровней в плазме (см. «Фармакология» ).

Сообщалось о передозировке топирамата. Признаки и симптомы включали судороги, сонливость, нарушение речи, расплывчатость зрения, диплопию, нарушение мышления, летаргию, нарушение координации, ступор, гипотензию, боль в животе, тревожное возбуждение, головокружение и депрессию. Клинические последствия в большинстве случаев не были тяжелыми, однако сообщалось о летальных случаях после передозировки топирамата.

Передозировка топирамата приводила к тяжелому метаболическому ацидозу (см. «Меры предосторожности»).

Пациент, принявший дозу топирамата от 96 до 110 г, был госпитализирован в состоянии комы продолжительностью от 20 до 24 ч с последующим полным выздоровлением через 3–4 дня. В случае передозировки следует прекратить применение топирамата и проводить общее поддерживающее лечение до тех пор, пока клиническая токсичность не уменьшится или не исчезнет. Гемодиализ является эффективным средством выведения топирамата из организма.

Перорально.

Дозирование при монотерапии эпилепсии

Рекомендуемая доза топирамата при монотерапии у взрослых и детей в возрасте 10 лет и старше составляет 400 мг/сут в два приема. Дозировка у пациентов в возрасте от 2 до 9 лет зависит от веса.

Дозирование при дополнительной терапии эпилепсии

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии у взрослых с парциальными приступами или синдромом Леннокса-Гасто составляет от 200 до 400 мг/сут в два приема и 400 мг/сут в два приема в качестве дополнительной терапии у взрослых с первичными генерализованными тонико-клоническими приступами. Рекомендуемая общая суточная доза топирамата в качестве дополнительной терапии для детей в возрасте от 2 до 16 лет с парциальными, первичными генерализованными тонико-клоническими приступами или судорогами, связанными с синдромом Леннокса-Гасто, составляет примерно 5–9 мг/кг/сут в два приема. Общая суточная доза не должна превышать 400 мг/сут.

Дозирование при профилактическом лечении мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для лечения пациентов в возрасте 12 лет и старше с целью профилактики мигрени составляет 100 мг/сут, разделенных на два приема.

Острая близорукость и синдром вторичной закрытоугольной глаукомы

У пациентов, получавших топирамат, сообщалось о синдроме острой близорукости, вызванной вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазах. Офтальмологические проявления могут включать некоторые или все из следующих признаков: миопию, мидриаз, уменьшение глубины передней камеры, гиперемию (покраснение) глаз, отслойку сосудистой оболочки, отслойку пигментного эпителия сетчатки, макулярные стрии и повышение ВГД. Этот синдром может быть вызван супрацилиарным выпотом, приводящим к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед, с вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы обычно возникают в течение 1 мес после начала терапии топираматом. В отличие от первичной узкоугольной глаукомы, которая редко встречается у пациентов в возрасте до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома, вызванная применением топирамата, наблюдалась как у детей, так и у взрослых. Основным лечением, направленным на устранение симптомов, является немедленное прекращение приема топирамата по решению лечащего врача. Другие меры, в сочетании с отменой топирамата, могут также оказаться полезными.

Повышенное ВГД любой этиологии, если его не лечить, может привести к серьезным последствиям, включая необратимую потерю зрения.

Дефекты поля зрения

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших топирамат, сообщалось о дефектах поля зрения (независимо от повышенного ВГД). В клинических исследованиях большинство этих явлений были обратимыми после отмены топирамата. Если проблемы со зрением возникают на любом этапе лечения топираматом, следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Олигогидроз и гипертермия

Сообщалось о случаях олигогидроза (снижения потоотделения), который редко приводил к госпитализации, в связи с применением топирамата. Для этих случаев характерно снижение потоотделения и повышение температуры тела выше нормы. Некоторые из случаев были зарегистрированы после воздействия повышенных температур окружающей среды.

Большинство сообщений касалось пациентов детского возраста. Пациентов (особенно детского возраста), получающих лечение топираматом, следует тщательно наблюдать на предмет снижения потоотделения и повышения температуры тела, особенно в жаркую погоду. Следует соблюдать осторожность при применении топирамата с другими препаратами, которые предрасполагают пациентов к болезням, вызванным перегревом; эти препараты включают, помимо прочего, другие ингибиторы карбоангидразы и препараты с антихолинергической активностью.

Метаболический ацидоз

Топирамат может вызывать гиперхлоремический метаболический ацидоз с нормальным анионным интервалом (т.е. снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови ниже нормального референтного диапазона при отсутствии хронического респираторного алкалоза). Этот метаболический ацидоз вызван потерей бикарбоната почками из-за ингибирования карбоангидразы топираматом. Метаболический ацидоз, вызванный топираматом, может возникнуть в любой момент во время лечения. Снижение уровня бикарбоната обычно бывает легким или умеренным (среднее снижение составляет 4 мэкв/л при суточной дозе 400 мг у взрослых и примерно 6 мг/кг/сут у детей); редко у пациентов может наблюдаться серьезное снижение концентрации до значений ниже 10 мэкв/л. Состояния или методы лечения, которые предрасполагают пациентов к ацидозу (например, заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, кетогенная диета или определенные лекарства), могут усиливать эффекты топирамата на снижение уровня бикарбоната.

Метаболический ацидоз часто наблюдался у взрослых и детей, получавших топирамат в клинических исследованиях. Частота снижения бикарбоната сыворотки крови в исследованиях у детей при дополнительном лечении синдрома Леннокса-Гасто или рефрактерных парциальных приступов достигала 67% для топирамата (приблизительно 6 мг/кг/сут) и 10% для плацебо. Частота достижения выраженного патологического низкого уровня бикарбоната в сыворотке крови (т.е. абсолютное значение < 17 мэкв/л и снижение на ≥5 мэкв/л по сравнению с предварительным лечением) в этих исследованиях составляла до 11% по сравнению с ≤2% в группе плацебо.

Проявления острого или хронического метаболического ацидоза могут включать гипервентиляцию, неспецифические симптомы, такие как утомляемость и анорексия, или более тяжелые последствия, включая сердечные аритмии или ступор. Хронический нелеченный метаболический ацидоз может увеличить риск нефролитиаза или нефрокальциноза, а также привести к остеомаляции (называемой рахитом у детей) и/или остеопорозу с повышенным риском переломов (см. Снижение минеральной плотности костей, Камни в почках). Однолетнее контролируемое активным препаратом сравнения исследование у детей, получавших топирамат, продемонстрировало, что топирамат снижает минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника и это снижение коррелирует со снижением бикарбоната в сыворотке, что является отражением метаболического ацидоза (см. Снижение минеральной плотности костей, Особые группы пациентов). Хронический метаболический ацидоз у детей также может снижать темпы роста, что может привести к снижению максимального достигнутого роста. Длительное открытое исследование лечения детей в возрасте от 1 до 24 мес с трудноизлечимой парциальной эпилепсией на протяжении до 1 года показало уменьшение по сравнению с исходным уровнем длины тела, веса и окружности головы по сравнению с нормативными данными, соответствующими возрасту и полу, хотя у этих пациентов с эпилепсией, вероятно, будут другие темпы роста, чем у здоровых детей в возрасте от 1 до 24 мес. Уменьшение длины тела и веса коррелировало со степенью ацидоза (см. Особые группы пациентов). Лечение топираматом, вызывающее метаболический ацидоз во время беременности, вероятно, оказывает неблагоприятное воздействие на плод, а также может вызвать метаболический ацидоз у новорожденного из-за возможной передачи топирамата плоду (см. Токсичность для плода, Особые группы пациентов).

Измерение бикарбоната сыворотки у пациентов с эпилепсией и мигренью

Во время лечения топираматом рекомендуется измерение на исходном уровне и последующее регулярное измерение уровня бикарбоната в сыворотке. Если метаболический ацидоз развивается и сохраняется, следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены топирамата (путем постепенного снижения дозы). Если принято решение о продолжении лечения пациента топираматом при постоянном ацидозе, следует рассмотреть возможность лечения щелочами.

Суицидальное поведение и мысли

ПЭП, включая топирамат, повышают риск суицидальных мыслей или поведения у пациентов, получающих эти препараты по любым показаниям. Пациентов, получающих любые ПЭП по любым показаниям, следует наблюдать на предмет появления или усугубления депрессии, суицидальных мыслей или поведения и/или любых необычных изменений настроения или поведения.

Объединенный анализ 199 плацебо-контролируемых клинических исследований (моно- и дополнительная терапия) 11 различных ПЭП показал, что у пациентов, рандомизированных в группу одного из ПЭП, был примерно вдвое больший риск (скорректированный относительный риск 1,8, 95% ДИ: 1,2, 2,7) суицидальных мыслей или поведения по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо. В этих исследованиях, средняя продолжительность которых составляла 12 нед, предполагаемая частота суицидального поведения или мыслей среди 27863 пациентов, получавших ПЭП, составила 0,43% по сравнению с 0,24% среди 16029 пациентов, получавших плацебо, что показывает увеличение примерно на 1 случай суицидальных мыслей или поведения на каждые 530 пролеченных пациентов. В ходе исследований было зарегистрировано 4 самоубийства у пациентов, получавших ПЭП, и ни одного самоубийства у пациентов, получавших плацебо, но это число слишком мало, чтобы можно было сделать какой-либо вывод о влиянии ПЭП на самоубийство.

Повышенный риск суицидальных мыслей или поведения при использовании ПЭП наблюдался уже через неделю после начала лечения ПЭП и сохранялся на протяжении всего оцениваемого периода лечения. Поскольку большинство исследований, включенных в анализ, не длились более 24 нед, риск суицидальных мыслей или поведения после 24 нед оценить невозможно. По проанализированным данным, риск суицидальных мыслей или поведения в целом был одинаковым для всех препаратов. Обнаружение повышенного риска при использовании ПЭП с различными механизмами действия и по ряду показаний позволяет предположить, что этот риск актуален для всех ПЭП, используемых по любому показанию. В проанализированных клинических исследованиях риск существенно не менялся у пациентов в зависимости от возраста (5–100 лет).

В таблице 10 показан абсолютный и относительный риск по показаниям для всех оцененных ПЭП.

Таблица 10

Риск по показаниям для ПЭП в объединенном анализе

Относительный риск суицидальных мыслей или поведения был выше в клинических исследованиях эпилепсии, чем в клинических исследованиях психиатрических или других состояний, но абсолютные различия риска были одинаковыми для эпилепсии и психиатрических показаний.

При рассмотрении возможности назначения топирамата или любого другого ПЭП, следует соразмерить риск суицидальных мыслей или поведения с риском невылеченного заболевания. Эпилепсия и многие другие заболевания, при которых назначают ПЭП, сами по себе связаны с заболеваемостью и смертностью, а также с повышенным риском суицидальных мыслей и поведения. Если во время лечения возникают суицидальные мысли и поведение, врач, назначающий препарат, должен определить, может ли появление этих симптомов у конкретного пациента быть связано с заболеванием, которое лечат.

Когнитивные/нейропсихические побочные реакции

Топирамат может вызывать когнитивные/нейропсихические побочные реакции. Наиболее частые из них можно разделить на три общие категории: 1) когнитивные дисфункции, например, спутанность сознания, психомоторная заторможенность, нарушение концентрации/внимания, нарушение памяти, нарушения речи, особенно трудности с подбором слов; 2) психиатрические/поведенческие расстройства, например, депрессия или перепады настроения; 3) сонливость или утомляемость.

Взрослые пациенты

Когнитивная дисфункция. Высокая скорость титрования и более высокая начальная доза вызывали более высокую частоту когнитивных дисфункций.

В дополнительных контролируемых исследованиях эпилепсии у взрослых, в которых использовалось быстрое титрование (100–200 мг/сут с еженедельным шагом повышения дозы) и целевые дозы топирамата 200–1000 мг/сут, когнитивная дисфункция наблюдалась у 56% пациентов в группах доз 800 и 1000 мг/сут по сравнению с примерно 42% пациентов в группах доз 200–400 мг/сут и 14% в группе плацебо. В режиме быстрого титрования дозозависимые побочные реакции возникали во время подбора дозы или в фазе поддерживающего лечения, а у некоторых пациентов эти реакции возникали во время подбора дозы и сохранялись в фазе поддерживающего лечения.

В контролируемом исследовании монотерапии эпилепсии доля пациентов, у которых возникла одна или несколько побочных реакций, связанных с когнитивными способностями, составила 19% при приеме топирамата в дозе 50 мг/сут и 26% при приеме 400 мг/сут.

В 6-месячных контролируемых исследованиях по профилактическому лечению мигрени, в которых применялся более медленный режим титрования (с шагом повышения дозы 25 мг/сут еженедельно), доля пациентов, у которых возникла одна или несколько побочных реакций, связанных с когнитивными способностями, составила 19% для топирамата в дозе 50 мг/сут, 22% для 100 мг/сут (рекомендуемая доза), 28% для 200 мг/сут и 10% для плацебо. Когнитивные побочные реакции чаще всего развивались во время титрования, а иногда сохранялись и после завершения титрования.

Психиатрические/поведенческие расстройства. Психиатрические/поведенческие расстройства (например, депрессия, изменение настроения) зависели от дозы как для пациентов с сопутствующей эпилепсией, так и для пациентов с мигренью (см. Суицидальное поведение и мысли).

Сонливость/утомляемость. Сонливость и утомляемость были побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время клинических исследований топирамата при сопутствующей эпилепсии. В группе пациентов с сопутствующей эпилепсией частота возникновения утомляемости, по-видимому, зависела от дозы. В группе пациентов с эпилепсией, получавших монотерапию, частота возникновения сонливости зависела от дозы. У пациентов с мигренью случаи утомляемости и сонливости зависели от дозы и чаще встречались на этапе титрования.

Пациенты детского возраста

В исследованиях детской эпилепсии (с дополнительной терапией или монотерапией) частота возникновения когнитивных/нервно-психических побочных реакций обычно была ниже, чем у взрослых. Эти реакции включали психомоторную заторможенность, нарушение концентрации/внимания, расстройства речи/связанные с ними речевые проблемы и нарушение речи. Наиболее частыми когнитивными/нейропсихическими реакциями у детей с эпилепсией во время двойных слепых исследований дополнительной терапии были сонливость и утомляемость. Наиболее частыми когнитивными/нейропсихическими реакциями у детей с эпилепсией в группах, получавших 50 и 400 мг/сут, в ходе двойного слепого исследования монотерапии были головная боль, головокружение, анорексия и сонливость.

У детей с мигренью частота когнитивных/нервно-психических побочных реакций была повышена у пациентов, получавших топирамат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Риск когнитивных/нервно-психических побочных реакций зависел от дозы и был наибольшим при самой высокой дозе (200 мг). Риск когнитивных/нейропсихических побочных реакций также был выше у пациентов более молодого (от 6 до 11 лет), чем более старшего (от 12 до 17 лет) возраста. Наиболее распространенной когнитивной/нейропсихической побочной реакцией в этих исследованиях были нарушения концентрации/внимания. Когнитивные побочные реакции чаще всего развивались во время титрования и иногда сохранялись с разной продолжительностью после завершения титрования.

Подросткам (от 12 до 17 лет) назначалась кембриджская автоматизированная батарея нейропсихологических тестов (Cambridge neuropsychological test automated battery, CANTAB) для оценки влияния топирамата на когнитивные функции в начале и в конце исследования 13 (см. Клинические исследования). Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в некоторых тестах CANTAB позволяет предположить, что лечение топираматом может привести к замедлению психомоторной активности и снижению беглости речи.

Отмена ПЭП

У пациентов с судорогами или эпилепсией в анамнезе или без них ПЭП, включая топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму вероятность возникновения судорог или увеличения частоты приступов (см. Клинические исследования). В ситуациях, когда быстрая отмена топирамата необходима по медицинским показаниям, рекомендуется соответствующий мониторинг.

Снижение МПКТ

Результаты исследования с активным контролем у пациентов детского возраста (N=63), которое длилось 1 год, продемонстрировали негативное влияние монотерапии топираматом на содержание минералов в костной ткани посредством статистически значимого снижения МПКТ, измеренной в поясничном отделе позвоночника и во всем теле кроме головы (см. Особые группы пациентов). У 21% пациентов, получавших топирамат, наблюдалось клинически значимое снижение МПКТ (изменение показателя Z по сравнению с исходным уровнем –0,5 или более) по сравнению с 0 пациентами в контрольной группе. Хотя снижение МПКТ произошло во всех возрастных подгруппах детей, чаще всего оно наблюдалось у пациентов в возрасте от 6 до 9 лет. Размер выборки и продолжительность исследования были слишком малы, чтобы определить, увеличивается ли риск переломов. Снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника коррелировало со снижением уровня бикарбоната в сыворотке крови, что обычно происходит при лечении топираматом и характеризует метаболический ацидоз, известную причину повышенной резорбции кости (см. Метаболический ацидоз). Хотя у пациентов, получавших топирамат, наблюдалось небольшое снижение некоторых маркеров костного метаболизма (например, сывороточной щелочной фосфатазы, кальция, фосфора и 1,25дигидроксивитамина D), наблюдалось более значительное снижение паратиреоидного гормона в сыворотке крови и 25-гидроксивитамина D, гормонов, участвующих в метаболизме костной ткани, а также повышенная экскреция кальция с мочой.

Отрицательное влияние на рост (рост и вес)

Результаты контролируемого исследования с участием детей (N=63), которое длилось 1 год, продемонстрировали отрицательное влияние монотерапии топираматом на рост (т.е. рост и вес) (см. Особые группы пациентов). Хотя в обеих группах лечения наблюдался продолжающийся рост, группа топирамата показала статистически значимое снижение среднегодового изменения массы тела относительно исходного уровня по сравнению с контрольной группой. Аналогичная тенденция по снижению скорости роста и изменению роста относительно исходного уровня также наблюдалась в группе топирамата по сравнению с контрольной группой. Отрицательное влияние на вес и рост наблюдалось во всех возрастных подгруппах топирамата. Рекомендуется тщательный мониторинг роста (роста и веса) у детей, получающих длительную терапию топираматом.

Серьезные кожные реакции

Сообщалось о серьезных кожных реакциях (ССД и ТЭН) у пациентов, получавших топирамат. Прием топирамата следует прекратить при первых признаках сыпи, за исключением случаев, когда сыпь явно не связана с его применением. Если признаки или симптомы указывают на ССД/ТЭН, не следует возобновлять применение топирамата и следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. Необходимо информировать пациентов о признаках серьезных кожных реакций.

Гипераммониемия и энцефалопатия (при одновременном применении вальпроевой кислоты и без него)

Лечение топираматом может вызвать гипераммониемию с энцефалопатией или без нее (см. «Побочные действия»). Риск гипераммониемии при применении топирамата зависит от дозы. При одновременном применении топирамата с вальпроевой кислотой чаще сообщалось о гипераммониемии. Сообщалось о случаях гипераммониемии с энцефалопатией или без нее в пострегистрационном периоде при применении топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, которые ранее применяли их по отдельности (см. «Взаимодействие»).

Клинические симптомы гипераммониемической энцефалопатии часто включают острые изменения уровня сознания и/или когнитивных функций с летаргией и/или рвотой. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатия купировалась после прекращения лечения.

Частота гипераммониемии у детей в возрасте от 12 до 17 лет в ходе исследований по профилактическому лечению мигрени составила 26% у пациентов, получавших монотерапию топираматом в дозе 100 мг/сут, и 14% у пациентов, получавших топирамат в дозе 50 мг/сут, по сравнению с 9% у пациентов, получавших плацебо. Также наблюдалось увеличение частоты выраженной повышенной гипераммониемии при дозе 100 мг.

Дозозависимая гипераммониемия также наблюдалась у детей в возрасте от 1 до 24 мес, получавших топирамат одновременно с вальпроевой кислотой для лечения парциальной эпилепсии, и это не было связано с фармакокинетическим взаимодействием.

У некоторых пациентов гипераммониемия может протекать бессимптомно.

Мониторинг гипераммониемии

Пациенты с врожденными нарушениями метаболизма или сниженной митохондриальной активностью печени могут подвергаться повышенному риску гипераммониемии с энцефалопатией или без нее. Хотя это не изучалось, лечение топираматом или взаимодействие топирамата и вальпроевой кислоты при одновременном применении может усугубить существующие дефекты или выявить новые у восприимчивых пациентов.

У пациентов, у которых на фоне лечения топираматом развиваются летаргия, рвота или изменения психического статуса неизвестной этиологии, следует предположить гипераммониемическую энцефалопатию и измерить уровень аммиака.

Камни в почках

Топирамат увеличивает риск образования камней в почках. Во время дополнительных исследований эпилепсии риск образования камней в почках у взрослых, получавших топирамат, составлял 1,5%, что примерно в 2–4 раза выше, чем ожидалось в аналогичной группе пациентов, не получавших лечения. Как и в общей популяции, частота образования камней среди пациентов, получавших топирамат, была выше у мужчин. Сообщалось также о случаях образования камней в почках у пациентов детского возраста, получавших топирамат при эпилепсии или мигрени. В ходе длительного (до 1 года) лечения топираматом в открытом расширенном исследовании у 284 детей в возрасте от 1 до 24 мес с эпилепсией у 7% развились камни в почках или мочевом пузыре. Топирамат не одобрен для лечения эпилепсии у детей младше 2 лет (см. Особые группы пациентов).

Топирамат является ингибитором карбоангидразы. Ингибиторы карбоангидразы могут способствовать образованию камней за счет снижения экскреции цитрата с мочой и повышения pH мочи (см. Метаболический ацидоз). Одновременное применение топирамата с любым другим препаратом, вызывающим метаболический ацидоз, или потенциально у пациентов, соблюдающих кетогенную диету, может создать физиологическую среду, которая увеличивает риск образования камней в почках, и поэтому его следует избегать.

Увеличение потребления жидкости увеличивает диурез, снижая концентрацию веществ, участвующих в образовании камней. Гидратация рекомендуется для уменьшения образования новых камней.

Увеличение содержания кальция в моче и заметное снижение уровня цитрата в моче наблюдалось у детей, получавших топирамат, в ходе однолетнего исследования с активным контролем (см. Особые группы пациентов). Повышенное соотношение кальция и цитрата в моче увеличивает риск образования камней в почках и/или нефрокальциноза.

Гипотермия при одновременном применении вальпроевой кислоты

Сообщалось о гипотермии, определяемой как падение внутренней температуры тела до <35°C (95°F), при одновременном применении топирамата с вальпроевой кислотой как в сочетании с гипераммониемией, так и в ее отсутствие. Эта побочная реакция у пациентов, одновременно получающих топирамат и вальпроат, может возникнуть после начала лечения топираматом или после увеличения его суточной дозы (см. «Взаимодействие»). Следует рассмотреть возможность прекращения приема топирамата или вальпроата у пациентов, у которых развивается гипотермия, которая может проявляться в различных клинических нарушениях, включая летаргию, спутанность сознания, кому и значительные изменения в других основных системах органов, таких как сердечно-сосудистая и дыхательная системы. Клиническое применение и оценка должны включать измерение уровня аммиака в крови.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез. Увеличение количества опухолей мочевого пузыря наблюдалось у мышей, получавших топирамат (0, 20, 75 и 300 мг/кг/сут) в рационе в течение 21 мес. Увеличение частоты образования опухолей мочевого пузыря у самцов и самок, получавших 300 мг/кг/сут, было главным образом связано с увеличением встречаемости гладкомышечных опухолей, считающихся гистоморфологически уникальными для мышей. Самая высокая из доз, не вызывающая увеличение опухолей (75 мг/кг/сут), эквивалентна МРДЧ при эпилепсии (400 мг) и примерно в 4 раза превышает МРДЧ при мигрени (100 мг)при расчете в мг/м². Актуальность этого открытия для канцерогенного риска у человека неясна. Никаких доказательств канцерогенности не наблюдалось у крыс после перорального введения топирамата в течение 2 лет в дозах до 120 мг/кг/сут (примерно в 3 раза больше МРДЧ при эпилепсии и в 12 раз больше МРДЧ при мигрени при расчете в мг/м²).

Мутагенез. Топирамат не продемонстрировал генотоксического потенциала при тестировании в серии анализов in vitro и in vivo. Топирамат не проявлял мутагенности в тесте Эймса или в анализе, проведенном на клетках мышиной лимфомы in vitro; он не увеличивал внеплановый синтез ДНК в гепатоцитах крыс in vitro; и он не увеличивал хромосомные аберрации в лимфоцитах человека in vitro или в костном мозге крыс in vivo.

Нарушение фертильности. Никаких побочных эффектов на фертильность самцов и самок не наблюдалось у крыс, которым перорально вводили топирамат в дозах до 100 мг/кг/сут (в 2,5 раза больше МРДЧ при эпилепсии и в 10 раз больше МРДЧ при мигрени при расчете в мг/м²) до и во время спаривания и на ранних сроках беременности.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Контрацепция

Женщинам детородного возраста, которые не планируют беременность, следует использовать эффективные методы контрацепции из-за риска серьезных врожденных пороков развития, включая оральные расщелины и риск развития низкой массы тела у новорожденных (см. «Взаимодействие» и Беременность).

Применение у пациентов детского возраста

Дополнительное лечение эпилепсии

Дети в возрасте 2 лет и старше. Безопасность и эффективность топирамата в качестве дополнительной терапии для лечения парциальных приступов, первичных генерализованных тонико-клонических судорог или судорог, вызванных синдромом Леннокса-Гасто, были установлены у детей в возрасте 2 лет и старше (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Дети в возрасте до 2 лет. Безопасность и эффективность дополнительной терапии парциальных приступов, первичных генерализованных тонико-клонических судорог или судорог, вызванных синдромом Леннокса-Гасто, у пациентов в возрасте до 2 лет не установлена. В одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективность, безопасность и переносимость топирамата в виде жидкости для перорального применения и спреев в качестве дополнения к сопутствующей противоэпилептической лекарственной терапии оценивались у детей в возрасте от 1 до 24 мес с рефрактерными парциальными приступами. После 20 дней двойного слепого лечения топирамат (в фиксированных дозах 5, 15 и 25 мг/кг/сут) не продемонстрировал эффективности по сравнению с плацебо в предупреждении судорог.

В целом профили побочных реакций на топирамат были аналогичны в этой группе пациентов и у детей более старшего возраста, хотя результаты вышеупомянутого контролируемого исследования и открытого долгосрочного расширенного исследования у этих детей в возрасте от 1 до 24 мес предполагают наличие некоторых побочных реакций/токсичности (ранее не наблюдавшихся у детей более старшего возраста и взрослых; такие как отставание в росте/длине тела, некоторые клинические лабораторные отклонения и другие побочные реакции/токсичности, которые возникали с большей частотой и/или степенью тяжести, чем было выявлено ранее в исследованиях у детей более старшего возраста или взрослых по различным показаниям).

У этих маленьких детей наблюдался повышенный риск инфекций (любая доза топирамата — 12%, плацебо — 0%) и нарушений со стороны дыхательной системы (любая доза топирамата — 40%, плацебо — 16%). Следующие побочные реакции наблюдались как минимум у 3% пациентов, получавших топирамат, и встречались на 3–7% чаще, чем у пациентов, получавших плацебо: вирусная инфекция, бронхит, фарингит, ринит, средний отит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель и бронхоспазм. В целом аналогичный профиль наблюдался у детей более старшего возраста (см. «Побочные действия»).

Применение топирамата приводило к увеличению числа пациентов с повышенным креатинином (любая доза топирамата — 5%, плацебо — 0%), азота мочевины крови (любая доза топирамата — 3%, плацебо — 0%) и белка (любая доза топирамата — 34%, плацебо — 6%), а также повышенной частоте пониженного калия (любая доза топирамата — 7%, плацебо — 0%). Эта повышенная частота патологических значений не зависела от дозы. Креатинин был единственным параметром, который продемонстрировал примечательное увеличение частоты (топирамат 25 мг/кг/сут — 5%, плацебо — 0%) выраженного патологического увеличения. Значимость этих результатов неясна.

Лечение топираматом также приводило к дозозависимому увеличению процента пациентов, у которых в конце лечения наблюдался сдвиг от нормального исходного уровня к высокому/повышенному (выше нормального референтного диапазона) общего количества эозинофилов. Частота этих патологических сдвигов составила 6% — для плацебо, 10% — для 5 мг/кг/сут топирамата, 9% — для 15 мг/кг/сут, 14% — для 25 мг/кг/сут и 11% — для любой дозы топирамата. Наблюдалось среднее дозозависимое повышение уровня щелочной фосфатазы. Значимость этих результатов неясна.

Топирамат вызывал дозозависимое увеличение частоты возникновения гипераммониемии (см. «Меры предосторожности»).

Лечение топираматом на срок до 1 года было связано со снижением Z-показателей для длины тела, веса и окружности головы (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

В ходе открытого неконтролируемого опыта в поведенческом тестировании с течением времени в этой группе пациентов было зафиксировано возрастающее нарушение адаптивного поведения. Было высказано предположение, что этот эффект является дозозависимым. Однако из-за отсутствия соответствующей контрольной группы неизвестно, было ли это снижение функции связано с лечением или характеризует основное заболевание пациента (например, пациенты, получавшие более высокие дозы, могут иметь более тяжелое основное заболевание) (см. «Меры предосторожности»).

В этом открытом неконтролируемом исследовании летальность составила 37 смертей на 1000 пациенто-лет. Невозможно узнать, связан ли этот уровень летальности с лечением топираматом, поскольку фоновый уровень летальности для аналогичной, трудно поддающийся лечению популяции маленьких детей (1–24 мес) с парциальной эпилепсией, неизвестен.

Монотерапия при эпилепсии

Дети в возрасте 2 лет и старше. Безопасность и эффективность топирамата в качестве монотерапии для лечения парциальных приступов или первичных генерализованных тонико-клонических судорог была установлена у детей в возрасте 2 лет и старше (см. «Побочные действия», Клинические исследования).

Для оценки МПКТ и роста у детей в возрасте от 4 до 15 лет, включая 63 пациента с недавней или вновь возникшей эпилепсией, в течение 1 года проводилось открытое исследование с активным контролем и слепой оценкой МПКТ и роста для оценки влияния монотерапии топираматом (N=28, 6–15 лет) по сравнению с монотерапией леветирацетамом (N=35, 4–15 лет) на минерализацию костей, а также рост и вес, которые характеризуют процесс роста. Влияние на минерализацию костей оценивалось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и маркеров крови. В таблице 11 суммировано действие топирамата через 12 мес на ключевые показатели безопасности, включая МПКТ, рост, скорость роста и вес. Таким образом, выявленные по методу наименьших квадратов различия в лечении отражают вызванное топираматом ослабление ключевых результатов безопасности. Статистически значимые эффекты наблюдались для снижения МПКТ (и содержания минеральных веществ в костной ткани) в поясничном отделе позвоночника и всем теле, кроме головы, а также для веса. Анализ подгрупп в зависимости от возраста продемонстрировал аналогичные отрицательные эффекты для всех ключевых показателей безопасности (т.е. МПКТ, рост, вес).

Таблица 11

Сводная информация о результатах лечения топираматом через 12 мес по основным параметрам безопасности

^aХотя ни один пациент не был рандомизирован в подгруппу возраста 2–5 лет для лечения топираматом, 5 пациентов (4–5 лет) были рандомизированы в группу активного контроля.

В какой-то период исследования метаболический ацидоз (бикарбонат сыворотки <20 мэкв/л) наблюдался у всех пациентов, получавших топирамат. В течение всего исследования трудноизлечимый метаболический ацидоз (т.е. 2 последовательных визита с конечным уровнем бикарбоната сыворотки <20 мэкв/л) наблюдался на 76% чаще у пациентов, получавших топирамат, чем у пациентов, получавших леветирацетам.

В течение всего исследования на 35% больше пациентов, получавших топирамат, демонстрировали выраженный патологически низкий уровень бикарбоната в сыворотке крови (т.е. абсолютное значение <17 мэкв/л и снижение на ≥5 мэкв/л по сравнению с уровнем до лечения), что указывает на частоту более тяжелого метаболического ацидоза по сравнению с пациентами, получавшими леветирацетам. Снижение МПКТ через 12 мес коррелировало со снижением бикарбоната в сыворотке, что позволяет предположить, что метаболический ацидоз был по крайней мере частичным фактором, способствующим этому побочному действию на МПКТ.

У пациентов, получавших топирамат, наблюдался повышенный риск развития увеличения уровня креатинина и глюкозы в сыворотке выше нормального референтного диапазона по сравнению с пациентами из контрольной группы.

Дети в возрасте до 2 лет. Безопасность и эффективность монотерапии эпилепсии у пациентов в возрасте до 2 лет не установлены.

Профилактическое лечение мигрени

Дети в возрасте от 12 до 17 лет. Безопасность и эффективность топирамата для профилактического лечения мигрени изучалась в 5 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях в параллельных группах с участием 219 детей в дозах от 50 до 200 мг/сут или от 2 до 3 мг/кг/сут. Они включали исследование с фиксированной дозой у 103 детей в возрасте от 12 до 17 лет (см. Клинические исследования), плацебо-контролируемое исследование с гибким подбором дозы (2–3 мг/кг/сут) у 157 детей в возрасте от 6 до 16 лет (в т.ч. 67 детей в возрасте от 12 до 16 лет) и в общей сложности 49 детей в возрасте от 12 до 17 лет в 3 исследованиях по профилактическому лечению мигрени. Открытые расширенные фазы 3 исследований позволили оценить долгосрочную безопасность на срок до 6 мес после окончания двойной слепой фазы.

Эффективность топирамата для профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет продемонстрирована при дозе 100 мг/сут в исследовании 13 (см. Клинические исследования). Эффективность топирамата (2–3 мг/кг/сут) для профилактического лечения мигрени не была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании с участием 157 детей (в возрасте от 6 до 16 лет), включавшем лечение 67 детей (от 12 до 16 лет) в течение 20 нед.

В исследованиях у детей (в возрасте от 12 до 17 лет), в которых пациенты были рандомизированы в группы плацебо или фиксированной суточной дозы топирамата, наиболее частые побочные реакции при приеме топирамата наблюдались с частотой выше (≥5%), чем в группе в группе плацебо: парестезии, инфекции верхних дыхательных путей, анорексия и боль в животе (см. «Побочные действия»).

Наиболее распространенной когнитивной побочной реакцией в объединенных двойных слепых исследованиях у детей в возрасте от 12 до 17 лет было нарушение концентрации/внимания (см. «Меры предосторожности»).

У пациентов детского возраста с мигренью, получавших топирамат, были зарегистрированы выраженные патологически низкие уровни бикарбоната в сыворотке крови, указывающие на метаболический ацидоз (см. «Меры предосторожности»).

У детей (в возрасте от 12 до 17 лет), получавших топирамат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, патологически повышенные значения наблюдались чаще для креатинина, азота мочевины крови, мочевой кислоты, хлоридов, аммиака, общего белка и тромбоцитов. Патологически пониженные значения фосфора и бикарбоната наблюдались при лечении топираматом по сравнению с плацебо (см. «Побочные действия»).

Заметные изменения (повышение и понижение) по сравнению с исходным уровнем систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления и пульса наблюдались чаще у детей, получавших топирамат, по сравнению с детьми, получавшими плацебо (см. «Фармакология»).

Дети в возрасте до 12 лет. Безопасность и эффективность профилактического лечения мигрени у детей в возрасте до 12 лет не установлена.

В двойном слепом исследовании с участием 90 детей в возрасте от 6 до 11 лет (включая 59 пациентов, получавших топирамат, и 31 пациента, получавшего плацебо), профиль побочных реакций в целом был аналогичен тому, который наблюдался в объединенных двойных слепых исследованиях у детей от 12 до 17 лет. Наиболее частыми побочными реакциями, возникавшими у детей в возрасте от 6 до 11 лет, получавших топирамат по крайней мере в 2 раза чаще, чем у получавших плацебо, были гастроэнтерит (12% топирамат, 6% плацебо), синусит (10% топирамат, 3% плацебо), потеря веса (8% топирамат, 3% плацебо) и парестезия (7% топирамат, 0% плацебо). Нарушение концентрации/внимания возникли у 3 пациентов, получавших топирамат (5%), и у 0 пациентов, получавших плацебо.

Риск когнитивных побочных реакций был выше у более младших (от 6 до 11 лет), чем у более старших пациентов (от 12 до 17 лет) (см. «Меры предосторожности»).

Исследования на неполовозрелых животных. Когда топирамат (0, 30, 90 и 300 мг/кг/сут) вводился перорально крысам в ювенильный период развития (от 12 до 50 дней после рождения), толщина зоны роста костей у самцов уменьшалась при самой высокой дозе. Доза, не оказывающая эффекта (90 мг/кг/сут) при неблагоприятных последствиях для развития, примерно в 2 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для детей (9 мг/кг/сут) в пересчете на площадь поверхности тела (в мг/м²).

Применение у пожилых пациентов

В клинических исследованиях 3% пациентов были старше 60 лет. Различий в эффективности или побочных действиях, связанных с возрастом, обнаружено не было. Однако клинические исследования топирамата не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Корректировка дозы может потребоваться пожилым людям с возрастной почечной недостаточностью (Cl креатинина <70 мл/мин/1,73 м²), что приводит к снижению клиренса (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

Клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренной (Cl креатинина 30–69 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. «Фармакология»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

Топирамат выводится у пациентов с помощью гемодиализа со скоростью, которая в 4–6 раз выше, чем у здорового человека. Может потребоваться коррекция дозы (см. «Фармакология»).