Действующее вещество

Гемцитабин* (Gemcitabine*)

Аналоги по АТХ

L01BC05 Гемцитабин

Фармакологическая группа

Гемцитабин
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-000815

Дата последнего изменения: 31.05.2019

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

1 флакон 200 мг содержит

Действующее вещество:

Гемцитабина гидрохлорид 227,6 мг (в пересчете на гемцитабин 200,0 мг);

Вспомогательные вещества:

Маннитол 200,0 мг, натрия ацетата тригидрат 12,5 мг.

1 флакон 1000 мг содержит

Действующее вещество:

Гемцитабина гидрохлорид 1138,0 мг (в пересчете на гемцитабин 1000,0 мг);

Вспомогательные вещества:

Маннитол 1000,0 мг, натрия ацетата тригидрат 62,5 мг.

Описание лекарственной формы

Белая или почти белая лиофилизированная масса.

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, антиметаболит, аналог пиримидина. Является пролекарством, в активную форму превращается, метаболизируясь в опухолевой клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Гемцитабина дифосфат ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Гемцитабина трифосфат встраивается в ДНК (в меньшей степени в РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз); при этом репарация ДНК невозможна. В Т‑лимфобластных клетках гемцитабин индуцирует интернуклеосомальную ДНК‑фрагментацию, являющуюся одним из факторов, программирующих гибель клеток.

Обладает фазовой специфичностью действия: останавливает жизнедеятельность клеток в S‑фазе и блокирует опухолевую прогрессию клеток на границе фаз Gi и S. Гемцитабин проявляет сильное радиосенсибилизирующее свойство в концентрациях более низких, чем цитотоксические.

Фармакокинетика

Время достижения максимальной концентрации в плазме после однократной инфузии длительностью 30 мин дозы 1000 мг/м2 составляет 3–15 мин. Связь с белками плазмы низкая (менее 10%). Терапевтическая концентрация нуклеозидов в плазме (4–5 мкг/мл) сохраняется на протяжении 1,5 ч. Период полувыведения (T1/2), объем распределения (Vd) и системный клиренс находятся в линейной зависимости от продолжительности инфузии и возраста пациента. У женщин T1/2 больше (49–94 мин), чем у мужчин (42–79 мин). Системный клиренс колеблется от 0,5 до 1,5 л/мин/м2. У женщин клиренс препарата несколько ниже, чем у мужчин. T1/2 терминальной фазы активного метаболита (из мононуклеарных клеток периферической крови) составляет 1,7–19,4 ч. Метаболизируется в клетках печени, почек, крови ферментом цитидиндеаминазой поэтапно, до образования неактивного метаболита 2'‑дезокси-2',2'‑дифторуридина (урацила). Максимальная концентрация в крови (Cmax) этого метаболита достигается через 30 мин после инфузии. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов прямо пропорциональна содержанию в плазме, однако при достижении концентрации в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает. Выводится главным образом почками в виде неактивного метаболита урацила (89%), а также в неизмененном виде (менее 10%); менее 1% выводится с каловыми массами.

Умеренная или средней тяжести почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина. При сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Показания

–        Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином; в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом по шкале ECOG‑BQ3, равным 2);

–        Неоперабельный местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы (в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению);

–        Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, мочеиспускательного канала);

–        Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников (монотерапия или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе соединений платины);

–        Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы (монотерапия);

–        Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки;

–        Рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Противопоказания

Гиперчувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст (эффективность и безопасность не определены).

С осторожностью

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии); острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Применение при беременности и кормлении грудью

Адекватных и контролируемых исследований по применению гемцитабина у беременных и кормящих женщин не проводилось. Однако в исследованиях на животных препарат оказывает тератогенные, эмбрио- и фетотоксичные эффекты, поэтому применение гемцитабина противопоказано при беременности.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому при применении в период лактации необходимо отказаться от грудного вскармливания младенца.

Способ применения и дозы

Гемцитабин вводится внутривенно капельно, в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо провести контроль количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу в соответствии с приведенными ниже схемами.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии

Монотерапия: рекомендованная доза препарата 1000 мг/м2 в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни каждого 28‑дневного цикла.

В составе комбинированной терапии с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1‑й и 8‑й день каждого 21‑дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни каждого 28‑дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1‑й день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

В составе комбинированной терапии с карбоплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1‑й и 8‑й день каждого 21‑дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1‑й день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местно-рецидивирующий или метастатический)

В составе комбинированной терапии с паклитакселом: в качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3 часов в 1‑й день каждого 21‑дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза гемцитабина — 1250 мг/м2 в 1‑й и 8‑й день каждого 21‑дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м2 в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни каждого 28‑дневного цикла.

В составе комбинированной терапии с цисплатином: рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м2 в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни в сочетании с цисплатином, который вводят в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1‑й или во 2‑й день каждого 28‑дневного цикла.

При дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдалась более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата 800–1250 мг/м2 в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни каждого 28‑дневного цикла.

В составе комбинированной терапии с карбоплатином: рекомендованная доза 1000 мг/м2 в 1‑й и 8‑й дни в сочетании с карбоплатином из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1‑й день каждого 21‑дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в том числе резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия: рекомендованная доза препарата 1000 мг/м2 один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1‑й, 8‑й и 15‑й дни каждого 28‑дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический)

В составе комбинированной терапии с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1‑й день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина.

Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1‑й и 8‑й день каждого 21‑дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю, за 1–2 часа до начала лучевой терапии, в дозе 125 мг/м2.

Коррекция режима дозирования в случае развития гематологической токсичности

При развитии гематологической токсичности, по решению лечащего врача доза гемцитабина может быть снижена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина при монотерапии или комбинированной с цисплатином терапии рака мочевого пузыря (уротелиального рака), немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы:

Абсолютное количество гранулоцитов (× 109/л)

 

Количество тромбоцитов (× 109/л)

% от рекомендованной дозы

>1

и

>100

100

0,5–1

или

50–100

75

<0,5

или

<50

Отложить введение

В. Коррекция дозы гемцитабина при комбинированной с карбоплатином терапии

Б. Коррекция дозы гемцитабина при комбинированной с паклитакселом терапии рака молочной железы:

Общее количество гранулоцитов (× 109/л)

 

Тромбоциты (× 109/л)

% от рекомендованной дозы

≥1,2

и

>75

100

1–<1,2

или

50–75

75

0,7–<1

и

≥50

50

<0,7

или

<50

Отложить введение

рака яичников:

Общее количество гранулоцитов (× 109/л)

 

Тромбоциты (× 109/л)

% от рекомендованной дозы

>1,5

и

≥100

100

1–1,5

и/или

75–100

50

<1

и/или

<75

Отложить введение

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Гемцитабин хорошо переносится пациентами старшей возрастной группы. Несмотря на возрастные изменения периода полувыведения и клиренса гемцитабина, доказательств, требующих изменения режима дозирования препарата у данной группы пациентов, нет.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

Опыт применения гемцитабина у пациентов с нарушениями функции печени и почек ограничен, в связи с чем рекомендуется применение с осторожностью.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 до 80 мл/мин) не оказывает значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

Для растворения 200 мг гемцитабина во флакон добавляют не менее 5 мл растворителя, для растворения 1 г — не менее 25 мл растворителя и аккуратно встряхивают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Приготовленный раствор, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством растворителя для проведения 30‑минутной внутривенной инфузии. До введения следует убедиться в отсутствии в растворе взвешенных частиц.

Побочные действия

Оценка частоты побочных реакций, приведена в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто — более 10%; часто — более 1 и менее 10%; нечасто — более 0,1 и менее 1%; редко — более 0,01 и менее 0,1%; очень редко — менее 0,01%.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

Очень часто — лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Очень редко — анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» ферментов аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто — диарея, запор, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, повышение уровня билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — повышение концентрации гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Часто — анорексия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Очень часто — протеинурия легкой степени и гематурия; нечасто — почечная недостаточность; редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — аллергические кожные высыпания легкой степени, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто — зуд, потливость; редко — язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

Очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко — отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто — сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — отеки, периферические отеки; редко — снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто — головная боль, сонливость, бессонница; нечасто — нарушения мозгового кровообращения; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — боль в спине, миалгия.

Прочие:

Очень часто — гриппоподобный синдром, недомогания, потливость; часто — повышение температуры тела, озноб, астения; редко — образование экстравазата (раздражение, боль или покраснение) в месте инъекции; очень редко — анафилактоидные реакции.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Передозировка

Антидот для гемцитабина неизвестен.

Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении однократных доз вплоть до 5,7 г/м2 внутривенно в течение 30 минут каждые 2 недели.

При подозрении на передозировку пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови. При необходимости пациенту проводят симптоматическое лечение.

Взаимодействие

Лучевая терапия

Одновременное применение (совместное или с интервалом менее 7 дней): токсичность, сопряженная с таким мультимодальным лечением, зависит от множества различных факторов: дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы лучевой терапии, техники планирования лучевой терапии, типа и объема облучаемой ткани. Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В единственном исследовании, в котором гемцитабин вводился в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 недель одновременно с терапевтическим облучением грудной клетки у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, была зафиксирована значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально опасного для жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита; а также пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучения 4795 см3). Проводившиеся позже исследования (исследования II фазы при немелкоклеточном раке легкого) свидетельствуют о целесообразности введения гемцитабина в более низких дозах с сопутствующей лучевой терапией с прогнозируемой токсичностью. Лучевая терапия на область грудной клетки (СОД 66 Гр) проводилась одновременно с химиотерапией гемцитабином в дозе 600 мг/м2 (4 введения) и цисплатином в дозе 80 мг/м2 (2 введения) в течение 6 недель. Несколько исследований I и II фазы показали, что при немелкоклеточном раке легкого и раке поджелудочной железы целесообразнее проводить монотерапию гемцитабином (в дозе до 300 мг/м2/неделя) параллельно с лучевой терапией. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина с терапевтическими дозами лучевой терапии еще не установлен для всех типов новообразований.

Последовательное применение (интервал более 7 дней): кроме лучевой реакции при введении гемцитабина более чем за 7 дней до или после лучевой терапии, увеличения токсичности не зарегистрировано. Эти данные позволяют предположить, что гемцитабин можно вводить через одну неделю после лучевой терапии или после того, как будут разрешены острые последствия лучевой терапии.

И при одновременном, и при последовательном применении гемцитабина с лучевой терапией были зарегистрированы лучевые повреждения облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).

Другие

Не рекомендуется совместное применение с живыми вакцинами желтой лихорадки и другими живыми вакцинами, вследствие риска системного заболевания с возможным летальным исходом, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Особые указания

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией или анемией. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Функция почек и печени

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и оценку функции почек и печени.

Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. У пациентов, получавших гемцитабин, гемолитико-уремический синдром регистрировался в редких случаях. Терапия гемцитабином должна быть прекращена при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как быстрое снижение гемоглобина, тромбоцитопения, повышение концентрации сывороточного билирубина. Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии гемцитабином, в связи с чем может потребоваться гемодиализ.

Сосудистые нарушения

Синдром повышенной проницаемости капилляров, респираторный дистресс-синдром взрослых, синдром обратимой задней энцефалопатии с потенциально серьезными последствиями наблюдались у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

Данные синдромы могут быть связаны с повреждением эндотелия сосудов, возможно — индуцированным гемцитабином. В случае их развития во время терапии следует прекратить лечение гемцитабином и принять необходимые меры.

Функция легких

Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых, другие нарушения функции легких, иногда тяжелой степени (например, отек легких, интерстициальный пневмонит), были зарегистрированы у пациентов, получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Этиология этих нарушений неизвестна. При развитии таких побочных эффектов необходимо прекратить терапию гемцитабином и принять необходимые меры. Раннее использование симптоматической терапии может улучшить ситуацию.

Фертильность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам, получающим терапию гемцитабином, не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы из‑за возможного бесплодия вследствие терапии гемцитабином.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период применения препарата пациентам рекомендуется с осторожностью управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности ввиду возможной сонливости. В случае развития данного нежелательного явления следует воздержаться от потенциально опасных видов деятельности.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 и 1000 мг.

Лиофилизат, содержащий 200 мг или 1000 мг гемцитабина, во флакон из прозрачного, бесцветного стекла типа I (ЕР), укупоренный бромбутиловой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком с пластиковой крышкой «flip‑off».

По 1 флакону вместе с инструкций по применению в пачке из картона.

Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не использовать препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.