Темозоломид (Temozolomide)

Капсулы.

1 капсула содержит:

Действующее вещество:

Темозоломид 140 мг и 180 мг.

Вспомогательные вещества:

Кремния диоксид коллоидный 0,4 мг и 0,5 мг; винная кислота 4,2 и 5,4 мг; карбоксиметилкрахмал натрия 21,0 мг и 27,0 мг; лактоза безводная 206,0 мг и 136,3 мг; стеариновая кислота 8,4 мг и 10,8 мг.

Оболочка капсулы (для дозировки 140 мг):

Крышечка: желатин до 100%, краситель индиготин 0,0905%, титана диоксид 2,0000%.

Корпус: желатин до 100%, краситель индиготин 0,0905%, титана диоксид 2,0000%.

Оболочка капсулы (для дозировки 180 мг):

Крышечка: желатин до 100%, краситель индиготин 0,1333%, титана диоксид 1,0000%.

Корпус: титана диоксид 2,0000%, желатин до 100%.

Дозировка 140 мг

Твердые капсулы размера 0, корпус и крышечка голубого цвета.

Дозировка 180 мг

Твердые капсулы размера 0, корпус белого цвета, крышечка синего цвета.

Содержимое капсул (обеих дозировок) — порошок и/или гранулы от белого или почти белого до светло-желтого с коричневым оттенком или светло-розового цвета. Допускается образование прессованных агломератов/комков цилиндрической формы, легко распадающихся при надавливании.

Темозоломид после приема внутрь быстро всасывается и также быстро выводится из организма с мочой. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация (C_max) в плазме достигается в среднем через 0,5–1,5 часа (самое раннее — через 20 минут) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависит от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения с фекалиями в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4‑амино-5‑имидазолкарбоксамида гидрохлорида (АПК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.

Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение C_max на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) на 9%. Клиренс препарата в плазме не зависит от возраста, функции почек или потребления табака. Фармакокинетический профиль препарата у пациентов с нарушением функции печени слабой или умеренной степени такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.

У детей показатель AUC выше, чем у взрослых. Максимальная переносимая доза (МПД) у детей и взрослых оказалась одинаковой и составила 1000 мг/м на один цикл лечения.

Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. При попадании в системную циркуляцию при физиологических значениях pH он подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении O⁶ и дополнительным алкилированием в положении N⁷. По‑видимому, возникающие при этом цитотоксические повреждения включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.

–        Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.

–        Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома), при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.

–        Распространенная метастазирующая злокачественная меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.

–        Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину (ДТИК).

–        Выраженная миелосупрессия.

–        Беременность.

–        Период грудного вскармливания.

–        Детский возраст до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).

С осторожностью

–        Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

–        Пожилой возраст (старше 70 лет).

–        Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.

Темозоломид противопоказан беременным женщинам. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступила во время лечения темозоломидом.

Неизвестно, проникает ли темозоломид в грудное молоко, поэтому необходимо прекратить либо кормление грудью, либо терапию темозоломидом.

Препарат Темозоломид принимают внутрь, натощак, не менее, чем за один час до приема пищи. Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного числа капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.

Впервые выявленная мультиформная глиобластома

Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет)

Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Темозоломид применяется в дозе 75 мг/м² ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр) с последующими 6 циклами адъювантной терапии.

Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема препарата возможно на протяжении всего 42‑дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов — не ниже 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 × 10⁹/л), критерий токсичности (CTC) — не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при комбинированном лечении с лучевой терапией

* Возобновление приема препарата Темозоломид возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное число нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 × 10⁹/л), критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

Адъювантная терапия назначается спустя 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 дополнительных циклов.

Цикл 1: препарат Темозоломид назначается в дозе 150 мг/м в течение 5 дней с последующим 23‑дневным перерывом в лечении.

Цикл 2: доза препарата Темозоломид может быть увеличена до 200 мг/м в день при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности CTC) не превышала степени 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), а количество тромбоцитов — не ниже 100000/мкл (100 × 10⁹/л). Если в цикле 2 доза препарата Темозоломид не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м², в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности).

В каждом цикле прием препарата Темозоломид осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23‑дневным перерывом. Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22‑й день лечения (21‑й день после приема первой дозы препарата Темозоломид) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Темозоломид следует проводить, руководствуясь таблицей 3.

Таблица 2. Ступени дозирования препарата Темозоломид при адъювантной терапии

Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Темозоломид при адъювантной терапии

* Препарат Темозоломид следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м², а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3‑х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)

Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Темозоломид назначается в дозе 200 мг/м² один раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме препарата в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней).

Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м² один раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м² в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), а количество тромбоцитов не ниже 100000/мкл (<100 × 10⁹/л).

Особые группы пациентов

Дети

Препарат Темозоломид у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования препарата Темозоломид у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.

Пациенты пожилого возраста

На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19–78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.

Рекомендации по модификации дозы препарата Темозоломид при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы, или злокачественной меланомы

У пациентов, принимающих препарат Темозоломид, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/ триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Темозоломид и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии.

Начинать лечение препаратом Темозоломид можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1500/мкл (≥1,5 × 10⁹/л), и тромбоцитов ≥100000/мкл (≥100 × 10⁹/л). Полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22‑й день (21‑й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня и далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1500/мкл (1,5 × 10⁹/л), а количество тромбоцитов не превысит 100000/мкл (100 × 10⁹/л). При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1000/мкл (1,0 × 10⁹/л) или тромбоцитов ниже 50000/мкл (50 × 10⁹/л) в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м², 150 мг/м² и 200 мг/м². Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м².

Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Темозоломид следует прекратить.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при приеме препарата Темозоломид, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥10% случаев), часто (от ≥1%, до <10%), нечасто (от ≥0,1%, до <1%), редко (от ≥0,01%, до <0,1%) и очень редко (<0,01%).

Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)

Комбинированная фаза лечения (с лучевой терапией)

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: кандидоз полости рта, Herpes simplex, фарингит, раневая инфекция, другая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Нечасто: анемия, фебрильная нейтропения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: отеки, в том числе ног, кровоизлияния.

Нечасто: ощущение сердцебиения, повышение артериального давления, кровоизлияние в мозг.

Со стороны органов дыхания

Часто: кашель, одышка.

Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез

Очень часто: алопеция, сыпь.

Часто: дерматит, сухость кожи, эритема, зуд кожи, отек лица.

Нечасто: реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации, эксфолиация.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, расстройство равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность и снижение сознания, судороги, ухудшение памяти, нейропатия, парестезии, сонливость, расстройство речи, тремор.

Нечасто: ажитация, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации, нарушение восприятия, экстрапирамидные расстройства, дисфазия, атаксия, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), эпилептический статус, периферические нейропатии, паросмия, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, мышечная слабость.

Нечасто: боль в спине, костно-мышечные боли, миалгия, миопатия.

Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения.

Нечасто: боль в глазах, гемианопсия, нарушение зрения, снижение остроты зрения, ограничение полей зрения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: частое мочеиспускание, недержание мочи.

Нечасто: импотенция.

Со стороны органов слуха и вестибулярной системы

Часто: ухудшение слуха.

Нечасто: боль в ушах, гиперакузия, звон в ушах, средний отит.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота.

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, гипергликемия, снижение массы тела, боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, нарушение вкуса.

Нечасто: гипокалиемия, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение массы тела, изменение цвета языка, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, аспартатаминотрансферазы, ферментов печени.

Со стороны организма в целом

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.

Нечасто: «приливы» жара к телу, астения, ухудшение состояния, озноб.

Адъювантная фаза лечения

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта, другая инфекция.

Нечасто: Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения.

Нечасто: лимфопения, петехии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: отеки ног, кровоизлияния, тромбоз глубоких вен.

Нечасто: отеки, в том числе периферические, эмболия легочной артерии.

Со стороны органов дыхания

Часто: кашель, одышка.

Нечасто: пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, синусит, бронхит.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто: синдром Иценко-Кушинга.

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки, грудных желез

Очень часто: алопеция, сыпь.

Часто: сухость, зуд кожи.

Нечасто: эритема, нарушение пигментации, повышенная потливость, боль в грудной железе, отек лица.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, судороги.

Часто: беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница, головокружение, афазия, нарушение равновесия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, дисфазия, расстройство речи, гемипарез, ухудшение памяти, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, сонливость, тремор.

Нечасто: галлюцинации, атаксия, нарушение координации, амнезия, нарушение походки, гемиплегия, гиперестезия, нарушения со стороны органов чувств.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: артралгия, костно-мышечные боли, миалгия, мышечная слабость.

Нечасто: боль в спине, миопатия.

Со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, ограничение полей зрения.

Нечасто: боль в глазах, сухость глаз, снижение остроты зрения.

Со стороны мочеполовой системы

Часто: недержание мочи.

Нечасто: дизурия, аменорея, меноррагия, вагинальное кровотечение, вагинит.

Со стороны органа слуха и вестибулярной системы

Часто: ухудшение слуха, звон в ушах.

Нечасто: глухота, боль в ушах, вертиго.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: анорексия, запор, тошнота, рвота.

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, снижение массы тела, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту, извращение вкуса.

Нечасто: гипергликемия, повышение массы тела, вздутие живота, недержание кала, геморрой, гастроэнтерит, заболевание зубов, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Со стороны организма в целом

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: лихорадка, болевой синдром, лучевое поражение, аллергическая реакция.

Нечасто: астения, ухудшение состояния, озноб.

Лабораторные показатели

Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом. Среди пациентов обеих групп (при комбинированной и адъювантной терапии) изменения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены в 8% случаев, а со стороны тромбоцитов, включая тромбоцитопению — в 14% случаев.

Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома (взрослые и дети старше 3 лет) или злокачественная меланома (взрослые)

Со стороны системы кроветворения

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения.

Часто: панцитопения, лейкопения, анемия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3 или 4 степени у 19% и 17%, соответственно — при глиоме, и у 20% и 22%, соответственно — при меланоме. Госпитализация пациента и/или отмена темозоломида при этом потребовалась в 8% и 4% случаев, соответственно при глиоме и в 3% и 1,3% — при меланоме. Угнетение костного мозга развивалось обычно в течение первых нескольких циклов лечения, с максимумом между 21 и 28 днями, восстановление происходило, как правило, в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не отмечено.

Со стороны системы пищеварения

Очень часто: тошнота, рвота, запор, анорексия.

Часто: диарея, боль в животе, диспепсия, извращение вкуса. Наиболее частыми были тошнота и рвота. В большинстве случаев эти явления были 1–2 (от слабой до умеренной) степени выраженности и проходили самостоятельно или легко контролировались при помощи стандартной противорвотной терапии. Частота выраженной тошноты и рвоты — 4%.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, головокружение, парестезии, астения, болевой синдром.

Со стороны колеи и подкожно-жировой клетчатки

Часто: сыпь, зуд, алопеция, петехии.

Очень редко: крапивница, экзантема, эритродермия.

Прочие

Очень часто: повышенная утомляемость.

Часто: снижение массы тела, одышка, повышение температуры тела, озноб, общее недомогание.

Редко: оппортунистические инфекции, включая панцитопению.

Очень редко: ангионевротический отек.

Данные пострегистрационных исследований

В ходе пострегистрационных исследований очень редко встречались мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, а также аллергические реакции, включая анафилаксию.

Сообщались случаи гепатотоксичности, включая повышение активности ферментов печени, гипербилирубинемию, холестаз и гепатит. Очень редко отмечались нарушения функции печени, включая случаи с летальным исходом.

Редко сообщались, случаи оппортунистической инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii и случаи первичной и реактивированной инфекции цитомегаловируса. Были описаны случаи реактивации вируса гепатита B (ВГB), включая некоторые случаи с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Очень редко сообщалось о случаях развития интерстициального пневмонита/пневмонита и фиброза легких. Также очень редко наблюдали миелодиспластический синдром, вторичные злокачественные процессы, включая миелолейкоз. Сообщалось о случаях длительной панцитопении, результатом которой могла быть апластическая анемия, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Также отмечались случаи развития несахарного диабета.

Прием темозоломида совместно с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида.

Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, ондансетроном, блокаторами гистаминовых H₂‑рецепторов или фенобарбиталом не изменяет клиренс темозоломида.

Совместный прием с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.

Исследований, направленных на выяснение воздействия темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов, не проводилось. В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.

Применение темозоломида совместно с другими веществами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.

При применении препарата в дозах 500 мг/м², 750 мг/м², 1000 мг/м² и 1250 мг/м² (суммарная доза, полученная за 5‑дневный цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2 г/сут в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других побочных эффектов отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с летальным исходом.

Лечение:

Антидот неизвестен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.

В связи с повышенным риском развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, у пациентов, получающих комбинированное лечение с лучевой терапией в течение 42 дней (вплоть до 49 дней), рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis carinii. Хотя более частое развитие пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, ассоциируется с более продолжительными сроками лечения темозоломидом, следует проявлять повышенную осторожность в отношении возможного развития пневмоцистной пневмонии у всех пациентов, получающих темозоломид, особенно в сочетании с глюкокортикостероидами.

Противорвотная терапия

Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида, в связи с чем рекомендуется проведение профилактической противорвотной терапии перед началом комбинированного лечения (с лучевой терапией) и настоятельно рекомендуется во время адъювантной терапии впервые выявленной мультиформной глиобластомы.

Пациентам с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, которые испытали тяжелую (класс 3 или 4) рвоту в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.

Влияние на функцию почек

Функция почек, определяемая по величине клиренса креатинина, не влияла на клиренс темозоломида.

Влияние на функцию печени

Нет данных о влиянии темозоломида на параметры функции печени, такие как сывороточный альбумин, общий белок, а также показатели функции печени, такие как щелочная фосфатаза, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и билирубин.

Фармакокинетические показатели у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени недостаточно изучены. Данные фармакокинетики темозоломида показали, что снижение дозы препарата у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не требуется.

Фармакокинетические показатели темозоломида у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени слабой или средней степени тяжести (класс I–II Чайлд-Пью) сопоставимы.

Очень редко при лечении темозоломидом отмечались печеночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом. В связи с этим необходимо проводить контроль функции печени перед началом лечения темозоломидом. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения темозоломида.

Также сообщалось о развитии гепатита вследствие реактивации ВГB, которое в некоторых случаях приводило к летальному исходу. До начала лечения пациенты должны проходить скрининговое обследование на наличие инфекции ВГB. Пациенты с признаками предшествующей инфекции ВГB должны наблюдаться для выявления клинических и лабораторных признаков гепатита или реактивации ВГB во время лечения и в течение нескольких месяцев после лечения темозоломидом. Терапия должна быть прекращена у пациентов с признаками активной инфекции ВГB.

Дети

Нет клинических данных по применению темозоломида у детей младше 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях у пожилых пациентов (старше 70 лет) наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения темозоломидом и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Из‑за риска развития необратимого бесплодия на фоне лечения темозоломидом пациентам мужского пола перед началом лечения в случае необходимости рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.

При попадании содержимого капсулы (порошка) на кожу или слизистые оболочки их необходимо промыть большим количеством воды.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Капсулы, 140 мг, 180 мг

По 5 или 20 капсул в банки из полиэтилена высокой плотности, укупоренные крышками из полипропилена с кольцом контроля первого вскрытия или без него, с осушителем или без него. На банку наклеивают этикетку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.

Отпускают по рецепту.

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Производитель/ Фасовщик/ Упаковщик/ Выпускающий контроль качества

ООО «Натива», Россия,

Московская обл., г.о. Красногорск, п. Мечниково, влд. 4, стр. 2

или

ООО «ОнкоТаргет», Россия,

г. Москва, Волгоградский проспект, д. 42, к. 24.

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «АРС», Россия

123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 12, этаж 27, комната 17.

Тел.: +7 (495) 374-62-84.

О развитии нежелательных реакций, связанных с приемом препарата, сообщать

Тел.: 8-800-333-04-35.

Факс: +7 (499) 638-23-00.

E-mail: pv@pharmrussia.com