Тутабин^® (Tutabin)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Капецитабин — карбамат фторпиримидина, обладающий противоопухолевой активностью. Капецитабин является системным пролекарством — 5'-дезокси-5-фторуридином (5'-DFUR) для перорального приема, которое превращается в 5-фторурацил.

Капецитабин представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета с растворимостью в воде 26 мг/мл при 20°C.

Молекулярная масса: 359,35 Да.

Механизм действия

Капецитабин метаболизируется до фторурацила in vivo. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют фторурацил до 5-фтор-2'-дезоксиуридинмонофосфата (FdUMP) и 5-фторуридинтрифосфата (FUTP). Эти метаболиты вызывают повреждение клеток посредством двух различных механизмов. Во-первых, FdUMP и фолатный кофактор N^5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного тройного комплекса. Это связывание ингибирует образование тимидилата из 2'-дезоксиуридилата. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который крайне важен для синтеза ДНК, таким образом, недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее FUTP вместо уридинтрифосфата. Эта метаболическая «ошибка» может повлиять на процессинг РНК и синтез белка.

Фармакодинамика

Результаты популяционного анализа зависимости экспозиция–эффект продемонстрировали положительную связь между AUC фторурацила и развитием гипербилирубинемии 3–4-й степени.

Фармакокинетика

Показатели AUC капецитабина и его метаболита 5'-дезокси-5-фторцитидина (5'-DFCR) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне доз от 500 до 3500 мг/м²/сут (составляют 0,2–1,4 от рекомендуемой дозы). Показатели AUC метаболитов капецитабина — 5'-DFUR и фторурацила — увеличиваются в большей степени, чем пропорционально дозе. Межиндивидуальная вариабельность показателей C_max и AUC фторурацила составляла более 85%.

Всасывание

После перорального приема капецитабина в дозе 1255 мг/м² 2 раза/сут (рекомендуемая доза при применении в качестве монотерапии) медиана T_max капецитабина и его метаболита фторурацила составляла приблизительно 1,5 и 2 ч соответственно.

Влияние приема пищи. После приема пищи (завтрак с умеренным содержанием жиров и углеводов) средние показатели C_max и AUC_0–inf капецитабина снижались на 60% и 34% соответственно. Средние показатели C_max и AUC_0–inf фторурацила также снижались на 37% и 12% соответственно. Показатель T_max как капецитабина, так и фторурацила увеличивался на 1,5 ч.

Распределение

Связывание капецитабина и его метаболитов с белками плазмы крови составляет менее 60% и не зависит от концентрации. Капецитабин преимущественно связывается с альбумином (около 35%) сыворотки крови человека.

После перорального приема капецитабина за 7 дней до хирургического вмешательства у пациентов с колоректальным раком медианное значение соотношения концентрации активного метаболита фторурацила в тканях колоректальных опухолей к прилегающим здоровым тканям составляло 2,9 (диапазон: от 0,9 до 8,0).

Элиминация

T_1/2 капецитабина и фторурацила составляет приблизительно 0,75 ч.

Метаболизм. Капецитабин подвергается метаболизму под действием карбоксилэстеразы и гидролизуется до 5'-DFCR, который впоследствии превращается в 5'-DFUR под действием цитидиндезаминазы. Затем 5'-DFUR гидролизуется ферментами тимидинфосфорилазы до активного метаболита фторурацила.

Фторурацил впоследствии метаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой до 5-фтор-5,6'-дигидрофторурацила (FUH2). Пиримидиновое кольцо FUH2 расщепляется дигидропиримидиназой с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (FUPA), которая в итоге расщепляется β-уреидопропионазой до α-фтор-β-аланина (FBAL).

Экскреция. После введения меченного радиоактивным изотопом капецитабина 96% введенной дозы капецитабина выводится с мочой (3% в неизмененном виде и 57% в виде метаболита FBAL) и 2,6% — с калом.

Особые группы пациентов

После приема капецитабина в терапевтических дозах каких-либо клинически значимых различий фармакокинетических параметров 5'-DFUR, фторурацила или FBAL в зависимости от пола (202 пациента женского и 303 пациента мужского пола) и расовой принадлежности (455 европеоидов, 22 негроида и 28 пациентов другого расово-этнического происхождения) не наблюдалось. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров 5'-DFUR и фторурацила в зависимости от возраста не наблюдалось (возрастной диапазон: от 27 до 86 лет); однако показатели AUC FBAL повышались на 15% при увеличении возраста на 20%.

Расовые или этнические группы. После перорального приема капецитабина в дозе 825 мг/м² 2 раза/сут в течение 14 дней (составляет 0,66 от рекомендуемой дозы) показатели C_max и AUC капецитабина снижались на 36% и 24% соответственно у пациентов японского происхождения (N=18) по сравнению с таковыми у европеоидов (N=22). Показатели C_max и AUC FBAL снижались примерно на 25% и 34% соответственно у пациентов японского происхождения по сравнению с таковыми у европеоидов; однако клиническая значимость таких различий неизвестна. Каких-либо клинически значимых различий фармакокинетических параметров 5'-DFCR, 5'-DFUR и фторурацила не наблюдалось.

Пациенты с почечной недостаточностью. См. таблицу 1.

Таблица 1

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетический профиль капецитабина, 5'-DFUR и FBAL

¹ По сравнению с пациентами с показателем Cl креатинина >80 мл/мин.

² После перорального приема капецитабина в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут; результаты наблюдения в 1-й день.

³ Метаболит капецитабина.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Показатели AUC_0–inf и C_max фторурацила, не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Показатели AUC_0–inf и C_max капецитабина увеличивались на 60%.

Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетический профиль капецитабина и его метаболитов неизвестно.

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние капецитабина на варфарин. У четырех пациентов с онкозаболеванием, получающих длительную терапию капецитабином в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут, при приеме однократной дозы варфарина 20 мг повышался средний показатель AUC S-варфарина на 57% и снижался его клиренс на 37%. Значения МНО, скорректированные по исходным показателям AUC, у этих 4 пациентов увеличивались в 2,8 раза, а максимальное наблюдаемое среднее значение МНО было увеличено на 91%.

Влияние капецитабина на целекоксиб. При одновременном применении многократных доз капецитабина (1000 мг/м² 2 раза/сут в течение 14 дней) наблюдалось повышение показателей AUC целекоксиба (субстрата, зависящего от CYP2C9) на 28%, C_max на 24% и C_trough на 30%.

Влияние антацидов на капецитабин. При приеме антацидов, содержащих гидроксид алюминия и гидроксид магния, сразу после приема капецитабина в дозе 1250 мг/м² у пациентов с онкозаболеванием показатели AUC и C_max повышались на 16% и 35% соответственно для капецитабина и на 18% и 22% соответственно для 5'-DFCR. Влияния на три других основных метаболита (5'-DFUR, фторурацил и FBAL) капецитабина не наблюдалось.

Влияние аллопуринола на капецитабин. Одновременное применение с аллопуринолом может снизить превращение капецитабина в активные метаболиты FdUMP и FUTP.

Влияние капецитабина на доцетаксел и влияние доцетаксела на капецитабин. При одновременном применении капецитабин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры доцетаксела (C_max и AUC), а доцетаксел не оказывает влияния на фармакокинетические параметры капецитабина и предшественника фторурацила 5'-DFUR.

Исследования in vitro

Ферменты цитохрома P450 (CYP). Капецитабин и его метаболиты (5'-DFUR, 5'-DFCR, фторурацил и FBAL) не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP3A4, CYP2C19, CYP2D6 или CYP2E1 in vitro.

Фармакогеномика

Ген DPYD кодирует фермент дигидропиримидиндегидрогеназу, который отвечает за катаболизм >80% фторурацила. Приблизительно у 3–5% и у 0,2% европеоидов наблюдается соответственно частичный или полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, что может быть связано с генетическим отсутствием или сниженной функциональной активностью вариантов DPYD, приводящими к частичному, полному или почти полному отсутствию активности фермента. По оценкам, дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы более часто встречается среди негроидов или представителей афроамериканского происхождения по сравнению с европеоидами. Имеющихся данных недостаточно для оценки частоты встречаемости дефицита фермента дигидропиримидиндегидрогеназы в других популяциях.

У пациентов, у которых выявлены гомозиготные или компаунд-гетерозиготные варианты полиморфизма гена DPYD с отсутствующей функциональной активностью (т.е. в генотипе которых оба аллеля гена DPYD нефункциональны), или у которых выявлены компаунд-гетерозиготный вариант полиморфизма DPYD с отсутствующей функциональной активностью одновременно с вариантом полиморфизма DPYD со сниженной функциональной активностью, наблюдается полный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, и они подвержены повышенному риску острого раннего проявления токсичности и возникновения серьезных жизнеугрожающих или приводящих к летальному исходу побочных эффектов вследствие повышенного системного воздействия капецитабина. Частичный дефицит фермента дигидропиримидиндегидрогеназы может быть вызван наличием либо двух вариантов DPYD со сниженной функциональной активностью, либо одного варианта с нормальной функциональной активностью и с вариантом со сниженной функциональной активностью, или с вариантом с отсутствующей функциональной активностью. Пациенты с частичным дефицитом фермента дигидропиримидиндегидрогеназы также могут подвергаться повышенному риску токсического воздействия капецитабина.

Четыре варианта генетического полиморфизма гена DPYD были связаны с нарушением активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы среди европеоидов, особенно когда они присутствовали в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состояниях: c.1905+1G>A (DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1129–5923C>G (гаплотип B3). DPYD*2A и DPYD*13 — варианты полиморфизма DPYD с отсутствующей функциональной активностью, а c.2846A>T и c.1129–5923C>G — варианты полиморфизма DPYD со сниженной функциональной активностью. Вариант полиморфизма DPYD со сниженной функциональной активностью c.557A>G наблюдается у представителей африканского происхождения. Это неполный перечень всех вариантов полиморфизма DPYD, которые могут привести к дефициту фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (см. «Меры предосторожности»).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Адекватных исследований по оценке канцерогенного потенциала капецитабина не проводилось. Капецитабин не продемонстрировал признаков мутагенной активности in vitro в тесте на выявление обратных мутаций на бактериях (тест Эймса) и в клетках млекопитающих (анализ мутаций гена HPRT в клетках китайского хомячка линии V79). Капецитабин продемонстрировал признаки наличия кластогенного потенциала in vitro в тестах на лимфоцитах периферической крови человека, но продемонстрировал отрицательные результаты in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга мышей. Фторурацил вызывал мутации в бактериях и дрожжах. Фторурацил также вызывал хромосомные аномалии в микроядерном тесте на мышах in vivo.

В исследованиях фертильности и общей репродуктивной функции у самок мышей пероральная доза капецитабина 760 мг/кг/сут (около 2300 мг/м²/сут) вызывала нарушение эструса и, как следствие, приводила к снижению фертильности. У забеременевших мышей при введении такой дозы ни один плод не выжил. Нарушение эструса было обратимым. У самцов такая доза вызывала дегенеративные изменения в семенниках, включая уменьшение количества сперматоцитов и сперматид. В ходе отдельных фармакокинетических исследований у мышей такая доза приводила к показателям AUC 5'-DFUR, составляющих приблизительно 0,7 от соответствующих показателей у пациентов, принимавших рекомендуемую суточную дозу.

Клинические исследования

Колоректальный рак

Адъювантная терапия рака толстой кишки

Монотерапия. Эффективность применения капецитабина оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования X-ACT (NCT00009737). К участию в исследовании допускались пациенты в возрасте от 18 до 75 лет с гистологически подтвержденной стадией C рака толстой кишки по классификации Дьюка, с метастатическим поражением по крайней мере одного лимфатического узла, перенесшие (в течение 8 нед до рандомизации) полную резекцию первичной опухоли без макроскопических или микроскопических признаков оставшейся опухоли. Пациенты также не должны были получать предшествующую цитотоксическую химиотерапию или иммунотерапию (кроме стероидов) и иметь индекс общего состояния по шкале ECOG 0 или 1 (индекс по шкале Карновского ≥70%), абсолютное число нейтрофилов ≥1,5×10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100×10⁹/л, уровень креатинина сыворотки крови ≤1,5×ВГН, уровень общего билирубина ≤1,5×ВГН, уровень АСТ/АЛТ ≤2,5×ВГН и уровень раково-эмбрионального антигена в пределах диапазона нормальных значений на момент рандомизации.

Пациенты (N=1987) были рандомизированы в отношении приема капецитабина в дозе 1250 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла в общей сложности в течение 8 циклов или фторурацила в дозе 425 мг/м² одновременно с кальция фолинатом в дозе 20 мг/м² в/в с 1-го по 5-й день каждого 28-дневного цикла в общей сложности в течение 6 циклов. Доза капецитабина была снижена у пациентов с исходным показателем Cl креатинина 30–50 мл/мин. Основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания.

Исходные демографические характеристики пациентов приведены в таблице 2. Исходные характеристики пациентов были сбалансированы между группами лечения.

Таблица 2

Исходные демографические характеристики пациентов в исследовании X-ACT

Итоговые показатели эффективности приведены в таблице 3. Медиана последующего периода наблюдения на момент проведения анализа составляла 6,9 года. Поскольку верхняя граница 2-стороннего 95% ДИ для отношения рисков для показателя выживаемости без признаков заболевания была меньше 1,20, терапия капецитабином имела не меньшую эффективность по сравнению с таковой при комбинированной терапии фторурацилом + кальция фолинатом. Выбор предела не меньшей эффективности в 1,20 соответствует сохранению приблизительно 75% влияния терапии фторурацилом + кальция фолинатом на показатель выживаемости без признаков заболевания. Отношение рисков для терапии капецитабином по сравнению с таковым для терапии фторурацилом + кальция фолинатом в отношении показателя общей выживаемости составляло 0,86 (95% ДИ: 0,74; 1,01). Показатели 5-летней общей выживаемости составляли 71% для терапии капецитабином и 68% для терапии фторурацилом + кальция фолинатом.

Таблица 3

Показатели эффективности в исследовании X-ACT¹(вся рандомизированная популяция)

¹ Примерно 93,4% пациентов имели показатели 5-летней выживаемости без признаков заболевания.

² На основании оценок по методу Каплана-Мейера.

³ Критерий хи-квадрат Вальда.

Комбинированная терапия с режимами, содержащими оксалиплатин. Эффективность применения капецитабина в комбинации с оксалиплатином, в качестве компонента комбинированной химиотерапии, для проведения адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований, включая многоцентровое рандомизированное открытое исследование NO16968 [NCT00069121], в котором основным показателем эффективности была выживаемость без признаков заболевания.

Периоперационная терапия рака прямой кишки

Эффективность применения капецитабина, в качестве компонента химиорадиотерапии, для проведения периоперационной терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований, включая многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке не меньшей эффективности Rektum-III [NCT01500993], в котором основным показателем эффективности была общая выживаемость.

Метастатический колоректальный рак

Монотерапия. Эффективность применения капецитабина в качестве монотерапии оценивали в ходе двух многоцентровых рандомизированных открытых контролируемых клинических исследований (исследования SO14695 и SO14796). К участию в исследованиях допускались пациенты, получившие первую линию терапии метастатического рака толстой кишки. Пациенты были рандомизированы в отношении приема капецитабина в дозе 1250 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла или в/в введения кальция фолината в дозе 20 мг/м² с последующим в/в болюсным введение фторурацила в дозе 425 мг/м² в дни с 1-го по 5-й каждого 28-дневного цикла.

Показателями эффективности были общая выживаемость, время до прогрессирования заболевания и частота ответа (полный ответ + частичный ответ). Ответы определялись в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения и передавались для проведения оценки в слепом режиме независимому экспертному комитету. Различия в оценках между исследователем и независимым экспертным комитетом согласовывались спонсором, нерасполагающим информацией о назначенном лечении, в соответствии с определенным алгоритмом. Выживаемость оценивали на основании результатов анализа не меньшей эффективности.

Исходные демографические характеристики пациентов приведены в таблице 4.

Таблица 4

Исходные демографические характеристики пациентов в исследованиях SO14695 и SO14796

Показатели эффективности в исследованиях SO14695 и SO14796 приведены в таблицах 5 и 6.

Таблица 5

Показатели эффективности при проведении терапии первой линии метастатического рака толстой кишки (исследование SO14695)

Таблица 6

Показатели эффективности при проведении терапии первой линии метастатического рака толстой кишки (исследование SO14796)

Был проведен статистический анализ для определения процента эффекта выживаемости при применении фторурацила + кальция фолината, который сохранялся при применении капецитабина. Оценка эффекта выживаемости при применении фторурацила + кальция фолината была получена в результате проведения метаанализа опубликованных в литературе результатов десяти рандомизированных исследований, в которых эффективность терапии фторурацилом сравнивали с таковой при применении режима фторурацил + кальция фолинат, аналогичного таковому в контрольных группах при проведении исследований SO14695 и SO14796. Метод сравнения заключался в изучении наихудшего случая (верхняя граница 95% ДИ) для определения разницы между фторурацилом + кальция фолинатом и капецитабином и в том, чтобы продемонстрировать, что потеря более чем 50% эффекта выживаемости при применении фторурацила + кальция фолината исключена. Было показано, что процент сохранения эффекта выживаемости при применении фторурацила + кальция фолината составлял не менее 61% для исследования SO14796 и 10% — для исследования SO14695. Объединенный результат согласуется с сохранением по крайней мере 50% эффекта при применении фторурацила + кальция фолината. Следует отметить, что эти показатели для сохраненного эффекта основаны на верхней границе разницы между фторурацилом + кальция фолинатом и капецитабином.

Комбинированная терапия с оксалиплатином. Эффективность применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком толстой кишки была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований, включая рандомизированное исследование по оценке не меньшей эффективности с факториальным дизайном 2×2 NO16966 [NCT00069095], в котором основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания.

Метастатический рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом. Эффективность применения капецитабина в комбинации с доцетакселом оценивали в ходе открытого многоцентрового рандомизированного исследования (исследование SO14999). К участию в исследовании допускались пациенты с метастатическим раком молочной железы, резистентным к терапии, содержащей антрациклин, или рецидивирующим во время или после ее проведения, или рецидивирующим во время или в течение 2 лет после завершения адъювантной терапии, содержащей антрациклин. Пациенты были рандомизированы в отношении приема капецитабина в дозе 1250 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла и введения доцетаксела в дозе 75 мг/м² в/в инфузионно в течение 1 ч в 1-й день 21-дневного цикла или введения доцетаксела в дозе 100 мг/м² в/в инфузионно в течение 1 ч в 1-й день 21-дневного цикла. Показателями эффективности были время до прогрессирования заболевания, общая выживаемость и частота ответа.

Демографические характеристики пациентов приведены в таблице 7.

Таблица 7

Исходные демографические характеристики пациентов с метастатическим раком молочной железы (исследование SO14999)

¹Включая 10 пациентов в группе комбинированной терапии и 18 пациентов в группе монотерапии, получавших лечение антрацендионом.

Показатели эффективности приведены в таблице 8.

Таблица 8

Показатели эффективности при проведении терапии метастатического рака молочной железы (исследование SO14999)

¹Указанная частота ответов представляет собой сверку оценок исследователя и независимого экспертного комитета, проведенную спонсором в соответствии с заранее определенным алгоритмом.

Монотерапия. Эффективность применения капецитабина в качестве монотерапии оценивали в ходе открытого несравнительного исследования (исследование SO14697). К участию в исследовании допускались пациенты с метастатическим раком молочной железы, резистентным и к терапии паклитакселом, и режимам химиотерапии, содержащим антрациклин, или пациенты с резистентным к терапии паклитакселом заболеванием, которым не показано дальнейшее проведение терапии антрациклином (например, пациенты, получавшие кумулятивную дозу 400 мг/м² доксорубицина или эквивалентов доксорубицина). Резистентность определялась как прогрессирование заболевания во время проведения терапии, с первоначальным ответом или без него, или рецидив заболевания в течение 6 мес после завершения адъювантной химиотерапии с режимом, содержащим антрациклин. Пациенты получали терапию капецитабином в дозе 1255 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла. Основным показателем эффективности была частота ответа опухоли у пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания (поддающимися количественной оценке проявлениями заболевания), при этом ответ определялся как уменьшение на ≥50% суммы произведений перпендикулярных диаметров измеряемых в 2 плоскостях проявлений заболевания в течение не менее 1 мес.

Исходные демографические характеристики пациентов приведены в таблице 9.

Таблица 9

Исходные демографические характеристики пациентов с метастатическим раком молочной железы (исследование SO14697)

¹ Легкие, плевра, печень, брюшная полость.

² Включая 2 пациентов, получавших терапию антрацендионом.

Показатели эффективности в исследовании SO14697 приведены в таблице 10.

Таблица 10

Показатели эффективности при проведении терапии метастатического рака молочной железы (исследование SO14697)

¹ Включая 2 пациентов, получавших терапию антрацендионом.

² С даты первого ответа.

В подгруппе из 43 пациентов с двойной резистентностью медиана времени до прогрессирования заболевания составляла 3,4 мес, а медиана выживаемости — 8,4 мес. Показатель частоты объективного ответа в данной популяции был подкреплен показателем частоты ответа в 18,5% (1 полный ответ, 24 частичных ответа) в общей популяции из 135 пациентов с измеряемыми проявлениями заболевания, у которых наблюдалась меньшая резистентность к химиотерапии (см. таблицу 8). Медиана времени до прогрессирования заболевания составляла 3,0 мес, а медиана выживаемости — 10,1 мес.

Рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода

Эффективность применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований. Применение капецитабина оценивали в ходе рандомизированного исследования с факториальным дизайном 2×2 REAL-2, в котором основным показателем эффективности была общая выживаемость, и в ходе дополнительного рандомизированного исследования, проведенного Северной центральной группой по лечению рака (North Central Cancer Treatment Group), в котором основным показателем эффективности была частота объективных ответов.

Эффективность применения капецитабина в качестве компонента комбинированного режима терапии для лечения взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2, ранее не получавших лечения метастатического заболевания, была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований. Применение капецитабина оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования ToGA [NCT01041404], в котором основным показателем эффективности была общая выживаемость.

Рак поджелудочной железы

Эффективность применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для проведения адъювантной терапии у взрослых пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы была определена на основании опубликованных в литературе результатов исследований. Применение капецитабина оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного открытого исследования ESPAC-4 с участием 2 групп, в котором основным показателем эффективности была общая выживаемость.

Колоректальный рак

Капецитабин показан для проведения:

- адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии в качестве монотерапии или компонента комбинированной химиотерапии;

- периоперационной терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки в качестве компонента химиорадиотерапии;

- терапии у пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком толстой кишки в качестве монотерапии или компонента комбинированной химиотерапии.

Рак молочной железы

Капецитабин показан для проведения:

- терапии у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы в качестве монотерапии в случае, если не показано проведение антрациклиновой или таксановой химиотерапии, содержащей антрациклин или таксан;

- терапии у пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы в комбинации с доцетакселом в случае, если наблюдается прогрессирование заболевания после проведения предшествующей химиотерапии, содержащей антрациклин.

Рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода

Капецитабин показан для проведения:

- терапии у взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода в качестве компонента комбинированной химиотерапии;

- терапии у взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2, ранее не получавших лечения метастатического заболевания, в качестве компонента комбинированного режима терапии.

Рак поджелудочной железы

Капецитабин показан для проведения адъювантной терапии у взрослых пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы в качестве компонента комбинированной химиотерапии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Капецитабин противопоказан пациентам, имеющим в анамнезе тяжелые реакции гиперчувствительности к фторурацилу или капецитабину (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия (см. «Фармакология»), капецитабин может оказывать негативное влияние на плод при применении у беременных женщин. Имеющихся ограниченных данных по применению капецитабина у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение капецитабина беременным животным в период органогенеза вызывало эмбриолетальность и тератогенность у мышей и эмбриолетальность у обезьян при дозах, позволяющих соответственно достичь показателей экспозиции, составляющих 0,2 и 0,6 от соответствующих показателей (AUC) у человека при приеме капецитабина в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. Пероральное введение капецитабина беременным мышам в период органогенеза в дозе 198 мг/кг/сут вызывало пороки развития и гибель эмбрионов. В отдельных фармакокинетических исследованиях такая доза у мышей приводила к показателям AUC 5'-DFUR, которые составляли приблизительно 0,2 от соответствующих показателей у пациентов, принимавших рекомендуемую суточную дозу. Пороки развития у мышей включали расщелину неба, анофтальмию, микрофтальмию, олигодактилию, полидактилию, синдактилию, искривление хвоста и расширение желудочков головного мозга. Пероральное введение капецитабина беременным обезьянам в период органогенеза в дозе 90 мг/кг/сут приводило к гибели плода. При такой дозе показатели AUC 5'-DFUR составляли приблизительно 0,6 от соответствующих показателей у пациентов, принимавших рекомендуемую суточную дозу.

Период лактации

Обзор рисков. Информация о присутствии капецитабина или его метаболитов в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Метаболиты капецитабина обнаруживались в молоке лактирующих мышей (см. Данные, полученные на животных). В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии капецитабином и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Данные, полученные на животных. У лактирующих мышей, после перорального введения однократной дозы капецитабина, в молоке было обнаружено значимое количество метаболитов капецитабина.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Капецитабин может оказывать негативное влияние на плод при применении у беременных женщин.

Диагностика беременности. До начала терапии капецитабином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капецитабином и в течение 6 мес после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследования генотоксичности, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капецитабином и в течение 3 мес после приема последней дозы (см. Доклиническая токсикология).

Бесплодие. На основании результатов исследований на животных, применение капецитабина может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом (см. Доклиническая токсикология).

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- кардиотоксичность;

- диарея;

- обезвоживание;

- нефротоксичность;

- тяжелые проявления кожной токсичности;

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии;

- миелосупрессия;

-  гипербилирубинемия.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Адъювантная терапия рака толстой кишки

Монотерапия. Безопасность применения капецитабина в качестве монопрепарата оценивали среди пациентов с раком толстой кишки III стадии в рамках исследования X-ACT (см. Клинические исследования). Пациенты принимали капецитабин перорально в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла (N=995) или им в/в вводили кальция фолинат в дозе 20 мг/м² с последующим в/в болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² с 1-го по 5-й день каждого 28-дневного цикла (N=974). Среди пациентов, принимавших капецитабин, медиана продолжительности лечения составляла 5,4 мес.

Наступление смерти по любой причине произошло у 0,8% пациентов, принимавших капецитабин в ходе исследования или в течение 28 дней приема исследуемого ЛС. Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 11% пациентов, принимавших капецитабин.

Наиболее частыми побочными эффектами (>30%) были синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, диарея и тошнота.

В таблицах 11 и 12 приведены обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей при приеме капецитабина в ходе исследования X-ACT.

Таблица 11

Побочные эффекты (≥10%), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших капецитабин, при проведении адъювантной терапии рака толстой кишки в рамках исследования X-ACT

Ниже перечислены клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: запор, боль в верхних отделах живота, диспепсия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: пирексия.

Со стороны обмена веществ и питания: анорексия.

Со стороны нервной системы: головокружение, дисгевзия, головная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь, алопеция, эритема.

Таблица 12

Отклонения от нормы лабораторных показателей 3-й или 4-й степени (≥1%), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших капецитабин в качестве монопрепарата, при проведении адъювантной терапии рака толстой кишки в рамках исследования X-ACT

Комбинированная терапия с режимами, содержащими оксалиплатин. Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для проведения периоперационной терапии у взрослых пациентов с раком толстой кишки III стадии были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для проведения адъювантной терапии у пациентов с раком толстой кишки III стадии был сопоставим с таковым у пациентов, получавших монотерапию капецитабином, за исключением повышенной частоты возникновения нейросенсорной токсичности.

Периоперационная терапия рака прямой кишки

Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента химиорадиотерапии для проведения периоперационной терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина в качестве компонента химиорадиотерапии для проведения периоперационной терапии у взрослых пациентов с местнораспространенным раком прямой кишки был сопоставим с таковым у пациентов, получавших монотерапию капецитабином, за исключением повышенной частоты возникновения диареи.

Метастатический рак толстой кишки

Монотерапия. Безопасность применения капецитабина в качестве монопрепарата оценивали в объединенной популяции пациентов с метастатическим раком толстой кишки (исследования SO14695 и SO14796) (см. Клинические исследования). Пациенты принимали капецитабин перорально в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла (N=596) или им в/в вводили кальция фолинат в дозе 20 мг/м² с последующим в/в болюсным введением фторурацила в дозе 425 мг/м² в дни с 1-го по 5-й каждого 28-дневного цикла (N=593). Среди пациентов, принимавших капецитабин, медиана продолжительности лечения составляла 4,6 мес.

Наступление смерти по любой причине произошло у 8% пациентов, принимавших капецитабин в ходе исследования или в течение 28 дней приема исследуемого ДВ. Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов или в связи с текущим заболеванием произошло у 13% пациентов, принимавших капецитабин.

Наиболее частыми побочными эффектами (>30%) были анемия, диарея, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, гипербилирубинемия, тошнота, повышенная утомляемость и абдоминальная боль.

В таблице 13 перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся в данной объединенной популяции пациентов с раком толстой кишки.

Таблица 13

Побочные эффекты (≥10%), наблюдавшиеся в объединенной популяции пациентов с метастатическим раком толстой кишки, принимавших капецитабин (исследования SO14695 и SO14796)

— Не наблюдалось.

* Включая слабость.

Ниже перечислены клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения.

Со стороны ЖКТ: воспалительные заболевания верхних отделов ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, илеус.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в области грудной клетки.

Инфекционные и паразитарные заболевания: вирусные инфекции.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия.

Со стороны нервной системы: головокружение (за исключением вертиго), бессонница, нарушение вкуса.

Со стороны психики: изменения настроения, депрессия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, фарингеальные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: изменение/потеря цвета кожи, алопеция.

Со стороны сосудов: венозный тромбоз.

Комбинированная терапия с оксалиплатином. Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком толстой кишки были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком толстой кишки был сопоставим с таковым у пациентов, получавших монотерапию капецитабином, за исключением повышенной частоты возникновения периферической нейропатии.

Метастатический рак молочной железы

Комбинированная терапия с доцетакселом. Безопасность применения капецитабина в комбинации с доцетакселом оценивали среди пациентов с метастатическим раком молочной железы в рамках исследования SO14999 (см. Клинические исследования). Пациенты получали терапию капецитабином в дозе 1250 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла и доцетакселом в дозе 75 мг/м², в/в инфузионно в течение 1 ч, в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение по крайней мере 6 нед, или доцетакселом в дозе 100 мг/м², в/в инфузионно в течение 1 ч, в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение по крайней мере 6 нед. Среди пациентов, принимавших капецитабин, средний показатель продолжительности лечения составлял 4,2 мес.

Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 26% пациентов, принимавших капецитабин. Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов произошло соответственно у 79% и 65% пациентов, принимавших капецитабин.

Наиболее частыми побочными эффектами (>30%) были диарея, стоматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, тошнота, алопеция, рвота, отеки и абдоминальная боль.

В таблице 14 перечислены побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования SO14999.

Таблица 14

Побочные эффекты (≥10%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом для лечения метастатического рака молочной железы в рамках исследования SO14999

 — Не наблюдалось.

Ниже перечислены клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, снижение протромбина.

Со стороны сердца: суправентрикулярная тахикардия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, раздражение глаз.

Со стороны ЖКТ: илеус, некротизирующий энтероколит, язва пищевода, геморрагическая диарея, сухость слизистой оболочки полости рта.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в области грудной клетки (не кардиальная), выраженная вялость, боль, гриппоподобные заболевания.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени, печеночная недостаточность, печеночная кома, гепатотоксичность.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Инфекционные и паразитарные заболевания: гипестезия, нейтропенический сепсис, сепсис, бронхопневмония, кандидоз слизистой оболочки полости рта, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны обмена веществ и питания: снижение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в костях.

Со стороны нервной системы: бессонница, периферическая нейропатия, атаксия, обмороки, потеря вкуса, полинейропатия, мигрень.

Со стороны психики: депрессия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: инфекции верхних дыхательных путей, плевральный выпот, носовое кровотечение, ринорея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, эритематозная сыпь, дерматит, изменение цвета ногтей, онихолизис.

Со стороны сосудов: лимфедема, артериальная гипотензия, венозный флебит и тромбофлебит, постуральная гипотензия, гиперемия.

В таблице 15 приведены данные по отклонениям от нормы лабораторных показателей, наблюдавшимся в ходе данного исследования.

Таблица 15

Отклонения от нормы лабораторных показателей (≥20%), наблюдавшиеся у пациентов, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом для лечения метастатического рака молочной железы в рамках исследования SO14999

Монотерапия. Безопасность применения капецитабина в качестве монотерапии оценивали среди пациентов с метастатическим раком молочной железы в рамках исследования SO14697 (см. Клинические исследования). Пациенты получали капецитабин в дозе 1250 мг/м² перорально 2 раза/сут в течение первых 14 дней 21-дневного цикла. Средний показатель продолжительности лечения составлял 3,7 мес.

Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов или в связи с текущим заболеванием произошло у 8% пациентов.

Наиболее частыми побочными эффектами (>30%) были лимфопения, анемия, диарея, ладонно-подошвенный синдром, тошнота, повышенная утомляемость, рвота и дерматит.

В таблице 16 приведены обобщенные данные по побочным эффектам, наблюдавшимся в ходе исследования SO14697.

Таблица 16

Побочные эффекты (≥10%), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших капецитабин для лечения метастатического рака молочной железы в рамках исследования SO14697

— Не наблюдалось.

Объединенная популяция для оценки безопасности

Ниже перечислены клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у <10% пациентов, получавших монотерапию капецитабином.

Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, нарушение коагуляции, угнетение функции костного мозга, панцитопения.

Со стороны сердца:тахикардия, брадикардия, фибрилляция предсердий, миокардит, отеки.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны ЖКТ: вздутие живота, дисфагия, прокталгия, язва желудка, илеус, гастроэнтерит, диспепсия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: боль в области грудной клетки, гриппоподобные заболевания, приливы жара, боль, жажда, фиброз, кровоизлияния, отеки, боль в конечностях.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: фиброз печени, гепатит, холестатический гепатит, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к ЛС.

Инфекционные и паразитарные заболевания: бронхит, пневмония, кератоконъюнктивит, сепсис, грибковые инфекции.

Со стороны обмена веществ и питания: кахексия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, гипомагниемия, обезвоживание.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артрит, мышечная слабость.

Со стороны нервной системы: бессонница, атаксия, тремор, дисфазия, энцефалопатия, дизартрия, нарушение равновесия, головная боль, головокружение.

Со стороны психики: депрессия, спутанность сознания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, носовое кровотечение, респираторный дистресс-синдром, одышка.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: поражение ногтей, повышенное потоотделение, реакция фоточувствительности, изъязвление кожи, зуд, реактивация лучевых ожогов (местная воспалительная реакция в ранее облученной области).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, АГ, лимфедема, легочная эмболия.

Нерезектабельный или метастатический рак желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода

Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для лечения взрослых пациентов с нерезектабельным или метастатическим раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода был сопоставим с известным профилем безопасности применения капецитабина.

Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированного режима терапии для лечения взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2, ранее не получавших лечения метастатического заболевания, были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина для лечения взрослых пациентов с метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2 был сопоставим с известным профилем безопасности применения капецитабина.

Рак поджелудочной железы

Данные по безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для проведения адъювантной терапии у взрослых пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы были получены из опубликованных в литературе результатов исследований (см. Клинические исследования). Профиль безопасности применения капецитабина в качестве компонента комбинированной химиотерапии для проведения адъювантной терапии у взрослых пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы был сопоставим с известным профилем безопасности применения капецитабина.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения капецитабина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием капецитабина.

Со стороны органа зрения: стеноз слезного канала; заболевания роговицы, включая кератит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек.

Со стороны нервной системы: токсическая лейкоэнцефалопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность, вторичная по отношению к обезвоживанию, включая летальный исход.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная красная волчанка, тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз; стойкий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев.

Влияние других ЛС на капецитабин

Аллопуринол. Одновременное применение с аллопуринолом может вызывать снижение концентрации активных метаболитов капецитабина (см. «Фармакология»), что может приводить к снижению эффективности. Следует избегать одновременного применения аллопуринола с капецитабином.

Кальция фолинат. Концентрация фторурацила повышается, и его токсичность может усиливаться кальция фолинатом, фолиевой кислотой или аналогами фолатов. Сообщалось о случаях летального исхода от тяжелого энтероколита, диареи и обезвоживания среди пациентов пожилого возраста, 1 раз/нед получавших кальция фолинат и фторурацил. Необходимо проинструктировать пациентов, что не следует принимать ЛС, содержащие фолиевую кислоту или аналоги фолатов, если это не предписано их лечащим врачом.

Влияние капецитабина на другие ЛС

Субстраты CYP2C9. Применение капецитабина повышает экспозицию субстратов CYP2C9 (см. «Фармакология»), что может повысить риск развития побочных эффектов, связанных с применением этих субстратов. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов при применении субстратов CYP2C9, минимальные изменения концентрации которых могут привести к серьезным побочным эффектам при одновременном применении с капецитабином (например, антикоагулянты, противодиабетические ЛС).

Антагонисты витамина K. Применение капецитабина повышает экспозицию антагонистов витамина K (см. «Фармакология»), что может привести к изменению параметров свертывания крови и/или кровотечению и летальному исходу (см. «Меры предосторожности»). Такие события могут произойти в период от нескольких дней после начала лечения и до 1 мес после прекращения терапии капецитабином. При одновременном применении капецитабина с антагонистами витамина K следует проводить частый контроль показателей МНО и при необходимости корректировать дозировку в соответствии с инструкцией по медицинскому применению антагонистов витамина K для перорального приема.

Фенитоин. Применение капецитабина может повышать экспозицию фенитоина, что может приводить к повышению риска развития побочных эффектов, связанных с приемом фенитоина. При одновременном применении капецитабина с фенитоином следует тщательно контролировать концентрацию фенитоина и при необходимости корректировать дозировку в соответствии с инструкцией по медицинскому применению фенитоина.

Нефротоксичные ЛС

В связи с аддитивным фармакологическим эффектом одновременное применение капецитабина с другими ЛС, которые, как известно, вызывают нефротоксичность, может повысить риск развития нефротоксичности (см. «Меры предосторожности»). При одновременном применении капецитабина с нефротоксичными ЛС (например, солями платины, иринотеканом, метотрексатом, бисфосфонатами для в/в введения) следует тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков нефротоксичности.

Для лечения передозировки капецитабина следует в течение 96 ч ввести триацетат уридина.

Несмотря на отсутствие клинического опыта использования диализа в качестве лечения передозировки капецитабина, его проведение может быть целесообразно для снижения циркулирующих концентраций 5'-DFUR, низкомолекулярного метаболита исходного соединения.

Перорально.

Рекомендуемая средняя доза капецитабина составляет 1250 мг/м² 2 раза/сут (эквивалентно средней суточной дозе 2500 мг/м²) в течение 2 нед с последующим 7-дневным перерывом. Затем курс повторяют.

В комбинации с доцетакселом рекомендуемая начальная доза капецитабина составляет 1250 мг/м² 2 раза/сут в течение 2 нед с последующим 7-дневным перерывом (доза доцетаксела составляет 75 мг/м², в/в инфузионно в течение 1 ч, 1 раз/3 нед).

Суточная доза капецитабина рассчитывается по площади поверхности тела.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) рекомендуется снижение дозы на 25% от исходной.

Повышенный риск кровотечений при одновременном применении с антагонистами витамина K

Сообщалось о случаях изменения показателей свертывания крови и/или возникновения кровотечений, включая приводящие к летальному исходу, у пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антагонистами витамина K, такими как варфарин.

Сообщалось о клинически значимом повышении показателей ПВ и МНО у пациентов, принимавших стабильные дозы пероральных антагонистов витамина K на момент начала терапии капецитабином. Данные события наблюдались в период от нескольких дней и до нескольких месяцев после начала терапии капецитабином и в некоторых случаях в течение 1 мес после окончания терапии капецитабином. Данные события произошли у пациентов с метастазами в печени и без них.

Следует более часто контролировать показатели МНО и при необходимости корректировать дозу антагониста витамина K (см. «Взаимодействие»).

Серьезные побочные эффекты при дефиците фермента дигидропиримидиндегидрогеназы

Пациенты с определенными гомозиготными или компаунд-гетерозиготными мутациями гена DPYD, которые приводят к полному или почти полному отсутствию активности фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (полный дефицит фермента), подвержены повышенному риску развития острого раннего проявления токсичности и возникновения серьезных, включая приводящие к летальному исходу, побочных эффектов, связанных с приемом капецитабина (например, мукозит, диарея, нейтропения и нейротоксичность). У пациентов со сниженной активностью фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (частичный дефицит фермента) также может быть повышен риск возникновения серьезных, включая приводящие к летальному исходу, побочных эффектов.

Капецитабин не рекомендуется к применению у пациентов, у которых диагностированы некоторые гомозиготные или компаунд-гетерозиготные мутации гена DPYD, приводящие к полному дефициту дигидропиримидиндегидрогеназы.

На основании клинической оценки начала проявления, продолжительности и тяжести наблюдаемых побочных эффектов у пациентов с признаками острых ранних или необычно тяжелых реакций, которые могут указывать на полный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы, терапию капецитабином следует временно отменить или окончательно прекратить. Для пациентов с полным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы безопасность применения не была установлена ни для одной из доз капецитабина. Данных, чтобы дать рекомендации по конкретному режиму дозирования капецитабина у пациентов с частичным дефицитом дигидропиримидиндегидрогеназы, недостаточно.

Для снижения риска возникновения серьезных побочных эффектов следует рассмотреть возможность проведения генетического теста на выявление мутаций гена DPYD до начала терапии капецитабином, если позволяет клиническое состояние пациента и на основании клинической оценки (см. «Фармакология»). Серьезные побочные эффекты могут возникать даже при отсутствии мутаций гена DPYD.

В настоящее время одобренного FDA теста для определения генетических мутаций гена DPYD с целью выявления пациентов, подверженных риску возникновения серьезных побочных эффектов вследствие повышенного системного воздействия капецитабина, не существует. Имеющиеся в настоящее время тесты, используемые для выявления мутаций гена DPYD, могут отличаться по точности и дизайну (например, какой вариант(ы) полиморфизма гена DPYD они выявляют).

Кардиотоксичность

При применении капецитабина может возникать кардиотоксичность. На фоне приема капецитабина сообщалось о случаях развития инфаркта/ишемии миокарда, стенокардии, аритмии, остановки сердца, сердечной недостаточности, внезапной смерти, изменения ЭКГ-параметров и кардиомиопатии. Такие побочные эффекты могут более часто наблюдаться у пациентов с коронарной болезнью сердца в анамнезе.

В случае возникновения кардиотоксичности терапию капецитабином следует временно отменить. Безопасность возобновления терапии капецитабином у пациентов, у которых проявления кардиотоксичности разрешились, не установлена.

Диарея

При применении капецитабина может возникнуть диарея, в некоторых случаях тяжелая. Среди 875 пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком толстой кишки, получавших монотерапию капецитабином, медиана времени до первого появления диареи 2–4-й степени составляла 34 дня (диапазон: от 1 дня до 1 года). Медиана продолжительности диареи 3–4-й степени составляла 5 дней.

В зависимости от степени тяжести и частоты возникновения побочного эффекта, терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить.

Обезвоживание

При применении капецитабина может возникнуть обезвоживание. Пациенты с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей могут подвергаться повышенному риску развития обезвоживания при применении капецитабина. Следует восстановить оптимальный уровень гидратации организма до начала терапии капецитабином. Следует контролировать уровень гидратации и функцию почек на исходном уровне и при наличии клинических показаний.

В зависимости от степени тяжести и частоты возникновения побочного эффекта, терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить.

Нефротоксичность

При применении капецитабина могут развиться серьезные нарушения функции почек, иногда приводящие к летальному исходу. Почечная недостаточность (в анамнезе) или одновременное применение капецитабина с другими ЛС, которые, как известно, вызывают нефротоксичность, может повысить риск развития нефротоксичности (см. «Взаимодействие»).

Следует контролировать функцию почек на исходном уровне и при наличии клинических показаний. Следует восстановить оптимальный уровень гидратации организма до начала терапии капецитабином.

В зависимости от степени тяжести и частоты возникновения побочного эффекта, терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить.

Тяжелые проявления кожной токсичности

Тяжелые кожные побочные эффекты, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут привести к летальному исходу, могут возникать при применении капецитабина (см. «Побочные действия»).

Следует наблюдать пациентов на предмет появления новых или обострения имеющихся тяжелых реакций со стороны кожи. В случае развития тяжелых кожных побочных эффектов терапию капецитабином следует окончательно прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

При применении капецитабина может возникать синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Среди пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком толстой кишки, получавших монотерапию капецитабином, медиана времени до первого проявления синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии 1–3-й степени составляла 2,6 мес (диапазон: от 11 дней до 1 года).

В зависимости от степени тяжести и частоты возникновения побочного эффекта, терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить.

Миелосупрессия

При применении капецитабина может возникнуть миелосупрессия.

Среди 875 пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком толстой кишки, получавших монотерапию капецитабином, у 3,2% пациентов наблюдалась нейтропения 3-й или 4-й степени, у 1,7% — тромбоцитопения 3-й или 4-й степени и у 2,4% — анемия 3-й или 4-й степени.

Среди 251 пациента с метастатическим раком молочной железы, получавшего комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, у 68% пациентов наблюдалась нейтропения 3-й или 4-й степени, у 2,8% — тромбоцитопения 3-й или 4-й степени и у 10% — анемия 3-й или 4-й степени.

Сообщалось о случаях развития некротизирующего энтероколита (тифлита). Возможность развития тифлита следует рассмотреть у пациентов с повышенной температурой тела, нейтропенией и жалобами на абдоминальную боль.

Следует контролировать показатели общего клинического анализа крови на исходном уровне и перед проведение каждого цикла терапии. Применение капецитабина не рекомендуется, если на исходном уровне количество нейтрофилов <1,5 ×10⁹/л или количество тромбоцитов <100×10⁹/л. В случае развития миелосупрессии 3–4-й степени терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить, в зависимости от частоты ее возникновения.

Гипербилирубинемия

При применении капецитабина может возникать гипербилирубинемия.

Среди 875 пациентов с метастатическим раком молочной железы или раком толстой кишки, получавших монотерапию капецитабином, гипербилирубинемия 3-й степени развилась у 15% пациентов, а гипербилирубинемия 4-й степени — у 3,9%. Из 566 пациентов с метастазами в печени и 309 пациентов без метастазов в печени на исходном уровне гипербилирубинемия 3-й или 4-й степени наблюдалась у 23% и 12% соответственно. Из этих 167 пациентов с гипербилирубинемией 3-й или 4-й степени у 19% пациентов наблюдалось повышение уровня ЩФ после исходного уровня, а у 28% — повышение уровня трансаминаз после исходного уровня в любой момент времени (не обязательно одновременно). Большинство этих пациентов с повышенным уровнем трансаминаз или ЩФ имели метастазы в печени на исходном уровне. Кроме того, у 58% и 35% из 167 пациентов с гипербилирубинемией 3-й или 4-й степени наблюдалось повышение уровня ЩФ или трансаминаз (от 1-й до 4-й степени) до и после лечения соответственно. Только у 8% (N=13) и 3% (N=5) пациентов с гипербилирубинемией 3-й или 4-й степени наблюдался повышенный уровень ЩФ или трансаминаз.

Среди 596 пациентов, получавших терапию капецитабином для лечения метастатического рака толстой кишки, частота развития гипербилирубинемии 3-й или 4-й степени была сходна с таковой в объединенной популяции пациентов с метастатическим раком молочной железы и раком толстой кишки. Медиана времени до первого проявления гипербилирубинемии 3-й или 4-й степени составляла 64 дня, а медиана уровня общего билирубина увеличивалась с 8 мкм/л на исходном уровне до 13 мкм/л в ходе терапии капецитабином. Из 136 пациентов с гипербилирубинемией 3-й или 4-й степени у 49 пациентов гипербилирубинемия 3-й или 4-й степени при последнем определении, из них 46 пациентов имели метастазы в печени на исходном уровне.

Среди 251 пациента с метастатическим раком молочной железы, получавшего комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, гипербилирубинемия 3-й степени развилась у 7% пациентов, а гипербилирубинемия 4-й степени — у 2% пациентов.

В зависимости от частоты возникновения побочного эффекта, терапию капецитабином следует временно отменить с последующим возобновлением приема в той же или сниженной дозе или окончательно прекратить. Пациенты с гипербилирубинемией 3–4-й степени могут возобновить терапию при ее степени ≤2-й (или <3×ВГН) в сниженной на 25–50% от текущей дозе.

Эмбриофетальная токсичность

На основании результатов исследований репродуктивной функции на животных и механизма действия, капецитабин может оказывать негативное влияние на плод при применении у беременных женщин. Имеющихся ограниченных данных по применению капецитабина у беременных женщин недостаточно для оценки связанного с его применением риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития эмбриона/плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение капецитабина беременным животным в период органогенеза вызывало эмбриолетальность и тератогенность у мышей и эмбриолетальность у обезьян при дозах, позволяющих соответственно достичь показателей экспозиции, составляющих 0,2 и 0,6 от соответствующих показателей (AUC) у человека при приеме капецитабина в дозе 1250 мг/м² 2 раза/сут.

Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капецитабином и в течение 6 мес после приема последней дозы. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии капецитабином и в течение 3 мес после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Раздражение глаз, кожная сыпь и другие побочные эффекты, вызванные воздействием капецитабина в виде измельченных таблеток

В случаях воздействия капецитабина в виде измельченных таблеток сообщалось о следующих побочных эффектах: раздражение и отечность глаз, кожная сыпь, диарея, парестезия, головная боль, раздражение желудка, рвота и тошнота. Капецитабин в виде таблеток не следует разрезать или измельчать.

В случае, если капецитабин в виде таблеток все же необходимо разделить или измельчить, это должен делать специалист, обученный безопасному обращению с цитотоксическими ЛС, с использованием соответствующего оборудования и соблюдением мер безопасности. Безопасность и эффективность применения капецитабина в виде измельченных таблеток не установлены.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не установлены.

Безопасность и эффективность применения капецитабина были оценены, но не установлены в ходе двух несравнительных исследований с участием 56 детей в возрасте от 3 мес до <17 лет с впервые диагностированными глиомами. В обоих исследованиях дети получали капецитабин в исследуемой лекарственной форме для детей одновременно с лучевой терапией и после ее завершения (общая доза 5580 сГр с фракциями 180 сГр). Относительная биодоступность исследуемого ДВ по сравнению с капецитабином была сопоставимой.

Профиль побочных эффектов у детей соответствовал таковому у взрослых пациентов, за исключением отклонений от нормы лабораторных показателей, которые чаще наблюдались у детей. Наиболее часто возникающими отклонениями от нормы лабораторных показателей (частота ≥40% на пациенто-год) были повышение уровня АЛТ (75%), лимфоцитопения (73%), гипокалиемия (68%), тромбоцитопения (57%), гипоальбуминемия (55%), нейтропения (50%), низкий уровень гематокрита (50%), гипокальциемия (48%), гипофосфатемия (45%) и гипонатриемия (45%).

Пожилой возраст. Из 7938 пациентов с раком толстой кишки, получавших терапию капецитабином, 33% пациентов были в возрасте старше 65 лет. Из 4536 пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию капецитабином, 18% пациентов были в возрасте старше 65 лет.

Из 1951 пациента с раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода, получавших терапию капецитабином, 26% пациентов были в возрасте старше 65 лет.

Из 364 пациентов с раком поджелудочной железы, получавших адъювантную терапию капецитабином, 47% пациентов были в возрасте 65 лет или старше.

При применении капецитабина в рекомендуемых дозах и режимах лечения у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов с раком толстой кишки, раком желудка, пищевода или пищеводно-желудочного перехода, а также с раком поджелудочной железы каких-либо общих различий в эффективности выявлено не было.

У пациентов пожилого возраста при применении капецитабина наблюдается повышенная желудочно-кишечная токсичность по сравнению с молодыми пациентами. Сообщалось о случаях наступления смерти по причине развития тяжелого энтероколита, диареи и обезвоживания среди пациентов пожилого возраста, получавших лечение кальция фолинатом и фторурацилом 1 раз/нед (см. «Взаимодействие»).

Почечная недостаточность.Экспозиция капецитабина и его неактивных метаболитов (5'-DFUR и FBAL) увеличивается у пациентов с уровнем Cl креатинина <50 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта (см. «Фармакология»). Для пациентов с уровнем Cl креатинина 30–50 мл/мин доза должна быть снижена (см. «Способ применения и дозы»).

Опыт применения капецитабина у пациентов с уровнем Cl креатинина <30 мл/мин ограничен, и рекомендуемая доза для таких пациентов не установлена. Если альтернативной терапии не существует, терапию капецитабином можно назначать таким пациентам только в индивидуальном порядке с применением сниженной начальной дозы, тщательного мониторинга клинических и биохимических показателей пациента и коррекцией дозы в зависимости от наблюдаемых побочных эффектов.

Печеночная недостаточность. Экспозиция капецитабина увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени на безопасность применения и фармакокинетический профиль капецитабина неизвестно (см. «Фармакология»). Следует более тщательно наблюдать пациентов с печеночной недостаточностью на предмет возникновения побочных эффектов.