Эффиент^® (Effient)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Прасугрел, относящийся к тиенопиридинам, является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов, опосредованных рецептором АДФ P2Y12. Прасугрел представляет собой гидрохлоридную соль, рацемат.

Молекулярная масса: 409,90 Да.

Прасугрел гидрохлорид представляет собой твердое вещество от белого до почти белого цвета.

Прасугрел растворим при pH 2, мало растворим при pH 3–4 и практически нерастворим при pH 6–7,5; легко растворим в метаноле и мало растворим в 1- и 2-пропаноле и ацетоне; практически нерастворим в диэтиловом эфире и этилацетате.

Механизм действия

Прасугрел является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов за счет необратимого связывания его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах.

Фармакодинамика

Прасугрел вызывает ингибирование агрегации тромбоцитов, в присутствии АДФ (≤20 мкМ или 5 мкМ), что измеряется методом световой трансмиссионной агрегометрии. После приема прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг примерно у 90% пациентов через 1 ч наблюдалось по крайней мере 50% ингибирование агрегации тромбоцитов. Показатель максимального ингибирования агрегации тромбоцитов составлял около 80%. Средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов в равновесном состоянии составлял около 70% после 3–5 дней приема прасугрела в дозе 10 мг/сут после предшествующего приема нагрузочной дозы 60 мг.

Агрегация тромбоцитов постепенно возвращалась к исходным значениям в течение 5–9 дней после прекращения приема прасугрела, причем такая динамика отражала скорее выработку новых тромбоцитов, чем фармакокинетику прасугрела. Прекращение приема клопидогрела в дозе 75 мг и начало приема прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг с приемом нагрузочной дозы прасугрела 60 мг или без него приводит к снижению показателя максимальной агрегации тромбоцитов на 14 процентных пунктов к 7-му дню. Такое снижение показателя максимальной агрегации тромбоцитов не превышает обычно наблюдаемого при приеме только прасугрела в поддерживающей дозе 10 мг. Связь между ингибированием агрегации тромбоцитов и клинической активностью не установлена.

Прасугрел в дозе 5 мг у пациентов с низкой массой тела. У пациентов со стабильной коронарной болезнью сердца средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов у пациентов с массой тела <60 кг, принимавших прасугрел в дозе 5 мг, был сходным таковому у пациентов с массой тела ≥60 кг, принимавших прасугрел в дозе 10 мг. Связь между ингибированием агрегации тромбоцитов и клинической активностью не установлена.

Фармакокинетика

Прасугрел является пролекарством и быстро метаболизируется до фармакологически активного метаболита и неактивных метаболитов. T_1/2 активного метаболита составляет около 7 ч (диапазон: 2–15 ч). Фармакокинетические параметры прасугрела сходны у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклероза и пациентов, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства.

Всасывание и связывание с белками сыворотки крови

После перорального приема всасывается ≥79% дозы. Всасывание и метаболизм происходят быстро, C_max активного метаболита в плазме крови достигается примерно через 30 мин после приема. AUC активного метаболита увеличивается не пропорционально дозе, а несколько быстрее, в диапазоне доз от 5 до 60 мг. Многократный прием прасугрела в суточной дозе 10 мг не приводит к накоплению активного метаболита. В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, принимавших прасугрел однократно в дозе 15 мг, прием высококалорийной пищи с высоким содержанием жира не оказывал влияния на AUC активного метаболита, но снижал C_max на 49%, а T_max увеличивал с 0,5 до 1,5 ч. Прасугрел можно принимать независимо от приема пищи. Активный метаболит примерно на 98% связывается с альбумином сыворотки крови человека.

Метаболизм и выведение

Прасугрел не обнаруживается в плазме крови после перорального приема. Он быстро гидролизуется в кишечнике до тиолактона, который затем за одну стадию превращается в активный метаболит, в основном при участии CYP3A4 и CYP2B6 и в меньшей степени при участии CYP2C9 и CYP2C19. У здоровых добровольцев и пациентов со стабильным течением атеросклероза показатель кажущегося V_d активного метаболита прасугрела варьировал от 44 до 68 л, а показатель кажущегося клиренса — от 112 до 166 л/ч. Активный метаболит превращается в два неактивных соединения путем S-метилирования или конъюгации с цистеином. Основные неактивные метаболиты имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови человека. Примерно 68% дозы прасугрела выводится с мочой и 27% — с калом в виде неактивных метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. В ходе исследования с участием 32 здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет возраст не оказывал значимого влияния на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов. В исследовании TRITON-TIMI 38 (TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel, исследование по оценке улучшения терапевтических результатов путем оптимизации ингибирования тромбоцитов с помощью прасугрела) средний показатель AUC активного метаболита был на 19% выше у пациентов в возрасте ≥75 лет по сравнению с таковым у пациентов в возрасте <75 лет. В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклероза средний показатель AUC активного метаболита прасугрела у пациентов в возрасте ≥75 лет, принимавших поддерживающую дозу 5 мг, был примерно в 2 раза ниже по сравнению с таковым у пациентов в возрасте от 45 до 64 лет, принимавших поддерживающую дозу 10 мг (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Масса тела. Средний показатель AUC активного метаболита примерно на 30–40% выше у пациентов с массой тела <60 кг по сравнению с таковым у пациентов с массой тела ≥60 кг. В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклероза показатель AUC активного метаболита в среднем был на 38% ниже у пациентов с массой тела <60 кг, принимавших прасугрел в дозе 5 мг (n=34), по сравнению с таковым у пациентов с массой тела ≥60 кг, принимавших прасугрел в дозе 10 мг (n=38) (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов и «Побочные действия»).

Пол. Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела сходны у пациентов мужского и женского пола.

Расовая или этническая принадлежность. Воздействие на организм у пациентов негроидной расы и латиноамериканского происхождения аналогично таковому у пациентов европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии показатель AUC активного метаболита с поправкой на массу тела был примерно на 19% выше у пациентов китайского, японского и корейского происхождения по сравнению с таковым у пациентов европеоидной расы.

Курение. Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела сходны у курящих и некурящих пациентов.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела и его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина от 30 до 50 мл/мин) и здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности показатели воздействия активного метаболита (как C_max, так и AUC_{(0–t last)}) были примерно в 2 раза ниже по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев в контрольной группе и пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела и его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов были сходны у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика и фармакодинамика активного метаболита прасугрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучались (см. «Меры предосторожности, Особые группы пациентов).

Исследования лекарственного взаимодействия

Возможное воздействие других ЛС на прасугрел

Ингибиторы CYP3A. Прием кетоконазола (в дозе 400 мг/сут), селективного и мощного ингибитора CYP3A4 и CYP3A5, не оказывал влияния на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов или показатели AUC и T_max активного метаболита, но снижал C_max на 34–46%. Поэтому не ожидается, что ингибиторы CYP3A, такие как верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин, кларитромицин и грейпфрутовый сок, будут оказывать значимое влияние на фармакокинетику активного метаболита прасугрела (см. «Взаимодействие»).

Индукторы CYP450. Прием рифампицина (в дозе 600 мг/сут), мощного индуктора CYP3A и CYP2B6 и индуктора CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, не оказывал значимого влияния на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов. Поэтому не ожидается, что известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохрома P450, будут оказывать значимое влияние на фармакокинетику активного метаболита прасугрела (см. «Взаимодействие»).

ЛС, повышающие pH желудочного сока. Одновременный ежедневный прием ранитидина (блокатора H₂-гистаминовых рецепторов) или лансопразола (ингибитора протонной помпы) снижал C_max активного метаболита прасугрела на 14% и 29% соответственно, но не оказывал влияния на показатели AUC и T_max активного метаболита. В ходе исследования TRITON-TIMI 38 прасугрел назначался без учета одновременного применения ингибитора протонной помпы или блокатора H₂-гистаминовых рецепторов (см. «Взаимодействие»).

Статины. Прием аторвастатина (в дозе 80 мг/сут), метаболизируемого CYP3A4, не оказывал влияния на фармакокинетику активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов (см. «Взаимодействие»).

Гепарин. В/в введение однократной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) не оказывало значимого влияния на процесс коагуляции или опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов; однако время кровотечения увеличивалось по сравнению с таковым при применении какого-либо из ЛС в качестве монотерапии (см. «Взаимодействие»).

Ацетилсалициловая кислота. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 150 мг/сут не оказывал влияния на опосредованное прасугрелом ингибирование агрегации тромбоцитов; однако время кровотечения увеличивалось по сравнению с таковым при применении какого-либо из ЛС в качестве монотерапии (см. «Взаимодействие»).

Варфарин. При одновременном применении прасугрела и варфарина в дозе 15 мг наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения (см. «Взаимодействие»).

Возможное влияние прасугрела на другие ЛС

Согласно результатам исследования метаболизма in vitro, не ожидается, что основные циркулирующие метаболиты прасугрела будут вызвать клинически значимое ингибирование CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A или индукцию CYP1A2 или CYP3A.

ЛС, метаболизируемые при участии CYP2B6. Прасугрел является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прием прасугрела снижал эффективность гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23%, что не считается клинически значимым. Не ожидается, что прасугрел будет оказывать значимое влияние на фармакокинетические показатели ЛС, которые метаболизируются преимущественно при участии CYP2B6, таких как галотан, циклофосфамид, пропофол и невирапин.

Влияние на дигоксин. Потенциальное воздействие прасугрела как субстрата P-gp не оценивалось. Прасугрел не является ингибитором P-gp, поскольку одновременное применение с прасугрелом не оказывало влияния на клиренс дигоксина (см. «Взаимодействие»).

Морфин. Одновременное в/в введение морфина в дозе 5 мг с приемом прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг у здоровых взрослых добровольцев снижало C_max активного метаболита прасугрела на 31% без изменения показателей AUC, T_max или ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. У пациентов в стабильном состоянии спустя более чем через 1 год после перенесенного острого коронарного синдрома, которым одновременно назначался морфин, после приема прасугрела в нагрузочной дозе 60 мг АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов была выше в течение до 2 ч. У пациентов с 2-часовой задержкой начала агрегации тромбоцитов (5 из 11) T_max было более длительным, а концентрация активного метаболита прасугрела была значительно ниже через 30 мин (5 нг/мл по сравнению с 120 нг/мл) после одновременного применения с морфином.

Фармакогеномика

Существенное влияние генетической изменчивости CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов отсутствует.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. В ходе 2-летнего исследовании на крысах с применением прасугрела в пероральных дозах до 100 мг/кг/сут (>100 раз превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу для человека (на основании экспозиции основного циркулирующего метаболита в плазме крови человека) образования опухолей, связанных с применением ЛС, не наблюдалось. У мышей, получавших высокие дозы в течение 2 лет (>250 раз превышающих экспозицию метаболита у человека), наблюдалась повышенная частота образования опухолей (гепатоцеллюлярные аденомы).

Мутагенность. Прасугрел не проявлял признаков генотоксичности в двух тестах in vitro (тест обратных бактериальных мутаций Эймса, тест на выявление хромосомных аберраций (на кластогенность) на фибробластах китайского хомячка) и в одном тесте in vivo (микроядерный тест при внутрибрюшинном введении мышам).

Нарушение фертильности. Прасугрел не оказывал влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном введении в дозе до 300 мг/кг/сут (в 80 раз превышающих экспозицию основного метаболита у человека при приеме прасугрела в суточной дозе 10 мг).

Клинические исследования

Клинические доказательства эффективности применения прасугрела получены в ходе исследования TRITON-TIMI 38 — международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования в параллельных группах с участием 13608 пациентов, в котором сравнивали применение прасугрела со схемой лечения клопидогрелом, где каждое из них добавляли к приему ацетилсалициловой кислоты и другой стандартной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST), которым было показано проведение процедуры чрескожного коронарного вмешательства. Рандомизация была стратифицирована по группам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Пациенты с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, развившимся в течение 72 ч с момента возникновения симптомов, были рандомизированы после проведения коронароангиографии. Пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, развившимся в течение 12 ч с момента возникновения симптомов, могли быть рандомизированы до проведения коронароангиографии. Пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, развившимся в период от 12 ч до 14 дней с момента возникновения симптомов, рандомизировались после проведения коронароангиографии. Пациентам проводилась процедура чрескожного коронарного вмешательства, и пациенты в обеих группах с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST должны были принять нагрузочную дозу в любое время в период с момента рандомизации и в течение 1 ч после того, как пациент покинул отделение коронароангиографии. Если пациентам с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST проводили тромболитическую терапию, рандомизация могла проводиться не ранее чем через 24 ч (для тенектеплазы, ретеплазы или альтеплазы) или 48 ч (для стрептокиназы) после введения тромболитика.

Пациенты были рандомизированы в отношении приема прасугрела (в нагрузочной дозе 60 мг, затем — по 10 мг 1 раз/сут) или клопидогрела (в нагрузочной дозе 300 мг, затем — по 75 мг 1 раз/сут), с приемом и последующим наблюдением в течение как минимум 6 мес (действительная медиана: 14,5 мес). Пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту (в дозе 75–325 мг 1 раз/сут). По усмотрению лечащего врача назначались другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa для в/в введения. Применение пероральных антикоагулянтов, других ингибиторов тромбоцитов и долговременный прием НПВС не разрешалось.

Первичной конечной точкой эффективности был совокупный показатель смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта в выборке пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Успешность применения в этой группе пациентов позволила проанализировать ту же конечную точку в общих выборках пациентов с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Категория нефатального инфаркта миокарда включала как инфаркт миокарда, выявленный только на основании анализа изменений уровня креатинкиназы мышечных тканей головного мозга, так и клинически выраженный инфаркт миокарда (по данным исследователя). Выборка пациентов включала 92% европеоидов, 26% пациентов женского пола и 39% пациентов в возрасте ≥65 лет. Медиана времени с момента возникновения симптомов до введения исследуемого ЛС составляла 7 ч для пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и 30 ч — для пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST. Примерно у 99% пациентов была проведена процедура чрескожного коронарного вмешательства. Примерно у 75% пациентов исследуемое ЛС вводилось после первой установки коронарного проводника.

Применение прасугрела значимо снизило общее количество событий при оценке конечной точки по сравнению с применением клопидогрела (см. таблицу 1). Снижение общего количества событий конечной точки было обусловлено главным образом уменьшением числа нефатальных инфарктов миокарда, развившимися как на ранних сроках (в течение 3 дней), так и на более поздних сроках (после 3 дней). Примерно в 40% случаев развивался перипроцедурный инфаркт миокарда, выявленный исключительно посредством анализа изменений уровня креатинкиназы мышечных тканей головного мозга. В ходе исследования TRITON-TIMI 38 введение нагрузочной дозы клопидогрела было отсроченным по сравнению с плацебо-контролируемыми исследованиями, результаты которых подтвердили и одобрили его применение для лечения острого коронарного синдрома. В ходе исследования TRITON-TIMI 38 применение прасугрела приводило к более высокой частоте возникновения клинически значимых кровотечений по сравнению с применением клопидогрела (см. «Побочные действия»). При выборе терапии необходимо учитывать эти различия в исходах.

Эффект лечения прасугрелом становился очевиден в течение первых нескольких дней и сохранялся до конца исследования.

При анализе данных методом Каплана-Мейера кривые отражают динамику первичной комбинированной конечной точки — совокупного показателя смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта — с течением времени в выборках пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Для обеих выборок пациентов кривые расходились в течение первых нескольких часов. Для выборки пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST дальнейшее расхождение кривых наблюдалось на протяжении всего 15-месячного периода наблюдения. Для выборки пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ранее достигнутое расхождение сохранялось на протяжении всего 15-месячного периода наблюдения, но прогрессирования расхождения после первых нескольких недель не наблюдалось.

Применение прасугрела снижало частоту наступления первичной комбинированной конечной точки по сравнению с таковой при применении клопидогрела как в выборке пациентов с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, так и в выборке пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (см. таблицу 1). У пациентов, перенесших инфаркт миокарда в ходе исследования, частота развития последующих событий также была ниже в группе лечения прасугрелом.

Таблица 1

Процент пациентов с клиническими исходами (смерть по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркт миокарда, инсульт) в исследовании TRITON-TIMI 38

* Снижение ОР = (1– отношение рисков) 100% (RRR = (1– Hazard Ratio) 100%). Значения с отрицательным снижением ОР указывают на увеличение ОР.

Эффективность применения прасугрела оценивали в различных подгруппах пациентов. Результаты в целом сходны таковым в заранее определенных подгруппах, за исключением пациентов с транзиторной ишемической атакой или инсультом в анамнезе (см. «Противопоказания»). Эффективность лечения была обусловлена главным образом снижением числа нефатальных инфарктов миокарда. Эффективность применения прасугрела у пациентов в возрасте ≥75 лет также была несколько ниже, а риск кровотечений у таких пациентов повышался (см. «Побочные действия»).

Ниже приведены результаты анализа данных пациентов в возрасте ≥75 лет с факторами риска.

Применение прасугрела, как правило, не рекомендуется у пациентов в возрасте ≥75 лет, за исключением ситуаций высокого риска (сахарный диабет или перенесенный инфаркт миокарда), когда эффективность лечения оказывается более выраженной и может быть рассмотрен вопрос о применении прасугрела. Данные рекомендации основаны на результатах анализа подгрупп пациентов (см. таблицу 2) и должны интерпретироваться с осторожностью; однако данные свидетельствуют о том, что применение прасугрела снижает частоту развития ишемических событий у таких пациентов.

Таблица 2

Результаты анализа подгрупп пациентов по времени до первого случая наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда или инсульта: пациенты в возрасте < или ≥75 лет, ± сахарный диабет, ± перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе; вся выборка пациентов с острым коронарным синдромом

Среди пациентов, рандомизированных в отношении приема прасугрела (0,9%), наблюдалось на 50% меньше случаев тромбоза стентов (95% ДИ: 32%–64%; p<0,001) по сравнению с количеством таковых среди пациентов, рандомизированных в отношении приема клопидогрела (1,8%). Разница проявилась на ранних сроках и сохранялась в течение года последующего наблюдения. Результаты были сходны при использовании металлических стентов без лекарственного покрытия и стентов с лекарственным покрытием.

В ходе исследовании TRITON-TIMI 38 применение прасугрела снижало число ишемических событий (в основном нефатального инфаркта миокарда) и повышало количество кровотечений (см. «Побочные действия») по сравнению с таковыми при применении клопидогрела. Полученные результаты согласуются с предполагаемым более сильным ингибированием агрегации тромбоцитов прасугрелом в дозах, применяемых в исследовании (см. «Фармакология»). Однако существует и альтернативное объяснение: и прасугрел, и клопидогрел являются пролекарствами, которые должны метаболизироваться до своих активных соединений. Известно, что влияние генетической изменчивости CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела отсутствует, в то время как на фармакокинетические показатели активного метаболита клопидогрела влияет генотип CYP2C19, а примерно 30% представителей европеоидной расы имеют сниженный метаболизм. Более того, некоторые ингибиторы протонной помпы, широко применяемые в популяции пациентов с острым коронарным синдромом и также применяемые в исследовании TRITON-TIMI 38, ингибируют CYP2C19, тем самым снижая образование активного метаболита клопидогрела. Таким образом, статус «промежуточного» метаболизатора и применение ингибиторов протонной помпы могли снижать активность клопидогрела у доли пациентов и, возможно, способствовали большей эффективности лечения и более высокой частоте возникновения кровотечений при применении прасугрела в ходе исследования TRITON-TIMI 38. Однако степень влияния этих факторов неизвестна.

Острый коронарный синдром

Прасугрел показан для снижения частоты возникновения тромботических сердечно-сосудистых осложнений (включая тромбоз стента) у пациентов с острым коронарным синдромом, которым показано проведение процедуры чрескожного коронарного вмешательства, таких как:

- пациенты с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST;

- пациенты с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST при проведении первичного или отсроченного чрескожного коронарного вмешательства.

Было показано, что применение прасугрела снижает частоту наступления первичной комбинированной конечной точки — совокупного показателя смертности по причине сердечно-сосудистых осложнений, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта по сравнению с таковой при применении клопидогрела. Разница в эффективности была обусловлена преимущественно показателями развития инфаркта миокарда, без каких-либо различий в отношении показателей развития инсульта и незначительной разницей в показателях наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (см. Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Активное кровотечение

Прасугрел противопоказан пациентам с активными патологическими кровотечениями, такими как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки или внутричерепное кровоизлияние (см. «Меры предосторожности»).

Перенесенная транзиторная ишемическая атака или инсульт

Прасугрел противопоказан пациентам с транзиторной ишемической атакой или инсультом в анамнезе. В исследовании TRITON-TIMI 38 у пациентов с транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом в анамнезе (>3 мес до включения в исследование), частота развития инсульта при приеме прасугрела была выше (6,5%; из них 4,2% — тромботический инсульт и 2,3% — внутричерепное кровоизлияние) по сравнению с таковой при приеме клопидогрела (1,2%; все тромботические). У пациентов без такого анамнеза частота развития инсульта составляла 0,9% (0,2% внутричерепное кровоизлияние) и 1,0% (0,3% внутричерепное кровоизлияние) при приеме прасугрела и клопидогрела соответственно. Пациенты с ишемическим инсультом в анамнезе, развившимся в течение 3 мес после скрининга, и пациенты с геморрагическим инсультом в анамнезе, независимо от времени его развития, были исключены из исследования TRITON-TIMI 38. У пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку во время приема прасугрела, проведение дальнейшей терапии, как правило, следует прекратить (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Реакции гиперчувствительности

Прасугрел противопоказан пациентам с гиперчувствительностью (например, анафилаксией) к прасугрелу (см. «Побочные действия»).

Беременность

Обзор рисков. Данные о применении прасугрела у беременных женщин, которые позволили бы оценить риск, связанный с его приемом, отсутствуют. В исследованиях токсического действия на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие, проводимых на животных, при введении прасугрела крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, в 30 раз превышающих рекомендуемую терапевтическую дозу для человек, врожденных пороков развития не наблюдалось (см. Данные, полученные на животных). На основании механизма действия прасугрела и связанного с ним выявленного риска кровотечений, следует сопоставлять преимущества и риски применения прасугрела у беременных женщин, а также учитывать возможные риски для плода (см. «Меры предосторожности»).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. В ходе исследований токсического действия на внутриутробное развитие эмбриона/плода беременным крысам и кроликам вводили прасугрел перорально в токсичных для самок дозах, более чем в 40 раз превышающих экспозицию у человека. Наблюдалось небольшое снижение массы тела плода, но врожденные пороки развития отсутствовали у обоих видов. В исследованиях пренатального и постнатального развития на крысах введение прасугрела самкам не оказывало влияния на поведение или репродуктивное развитие потомства при дозах, более чем в 150 раз превышающих экспозицию у человека.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии прасугрела в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или выработку молока отсутствуют. Метаболиты прасугрела обнаруживались в молоке лактирующих крыс (см. Данные, полученные на животных). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в прасугреле и любыми потенциальными побочными эффектами прасугрела или основного заболевания матери.

Данные, полученные на животных. После перорального введения ¹⁴C-прасугрела лактирующим крысам в дозе 5 мг/кг метаболиты прасугрела обнаруживались в молоке и крови самок.

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- кровотечения;

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

- реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.

Данные клинических исследований

Безопасность применения прасугрела у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших процедуру чрескожного коронарного вмешательства, оценивали в ходе контролируемого исследования TRITON-TIMI 38, в котором 6741 пациент получал прасугрел (в нагрузочной дозе 60 мг, затем — по 10 мг 1 раз/сут) в течение 14,5 мес (5802 пациента получали лечение более 6 мес; 4136 пациентов получали лечение более 1 года). В группе лечения прасугрелом возраст пациентов составлял от 27 до 96 лет, 25% составляли пациенты женского пола, 92% — пациенты европеоидной расы. Все пациенты в ходе исследовании TRITON-TIMI 38 должны были получать ацетилсалициловую кислоту. В ходе этого исследования нагрузочная доза клопидогрела составляла 300 мг, с последующим приемом в дозе 75 мг 1 раз/сут.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Прекращение приема

Частота прекращения приема исследуемого ДВ в связи с возникновением побочных эффектов составляла 7,2% для прасугрела и 6,3% для клопидогрела. Кровотечение являлось наиболее частым побочным эффектом, приводившим к прекращению приема обоих исследуемых ДВ (2,5% для прасугрела и 1,4% для клопидогрела).

Кровотечения

Кровотечения, не связанные с проведением операции аортокоронарного шунтирования. Согласно приведенным в таблице 3 данным, в исследовании TRITON-TIMI 38 общая частота возникновения побочных эффектов в виде больших и малых кровотечений по классификации TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction, тромболизис при инфаркте миокарда), не связанных с проведением операции аортокоронарного шунтирования, была значимо выше при применении прасугрела по сравнению с таковой при применении клопидогрела.

Таблица 3

Кровотечения, не связанные с проведением операции аортокоронарного шунтирования (в исследовании TRITON-TIMI 38)

Пациенты могли быть учтены более чем по одному типу кровотечения.

* Определение кровотечения по классификации TIMI (см. «Меры предосторожности», Общий риск кровотечений).

Риск возникновения кровотечений наиболее высок на начальном этапе лечения (см. «Меры предосторожности»).

Кровотечения в зависимости от массы тела и возраста пациентов. В таблице 4 приведены данные, отражающие частоту возникновения больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с проведением операции аортокоронарного шунтирования, у пациентов с такими факторами риска как возраст ≥75 лет и масса тела <60 кг в исследовании TRITON-TIMI 38.

Таблица 4

Частота возникновения кровотечений, не связанных с проведением операции аортокоронарного шунтирования, в зависимости от массы тела и возраста пациентов (в исследовании TRITON-TIMI 38)

* Поддерживающая доза прасугрела 10 мг.

** Поддерживающая доза клопидогрела 75 мг.

Кровотечения, связанные с проведением операции аортокоронарного шунтирования. В ходе исследования TRITON-TIMI 38 437 пациентам, получавшим тиенопиридины, была проведена операция аортокоронарного шунтирования. Частота возникновения больших и малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с проведением операции аортокоронарного шунтирования, составляла 14,1% в группе лечения прасугрелом и 4,5% в группе лечения клопидогрелом (см. таблицу 5). Более высокий риск развития побочных эффектов в виде кровотечения у пациентов, принимавших прасугрел, сохранялся в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого ДВ.

Таблица 5

Кровотечения, связанные с проведением операции аортокоронарного шунтирования (в исследовании TRITON-TIMI 38)

Пациенты могли быть учтены более чем по одному типу кровотечения.

Кровотечения, о которых сообщалось как о побочных эффектах. Следующие геморрагические осложнения, о которых сообщалось как о побочных эффектах в ходе исследования TRITON-TIMI 38, приведены для прасугрела и клопидогрела соответственно: носовое кровотечение (6,2%, 3,3%), желудочно-кишечное кровотечение (1,5%, 1,0%), кровохарканье (0,6%, 0,5%), подкожная гематома (0,5%, 0,2%), постпроцедурное кровотечение (0,5%, 0,2%), забрюшинное кровоизлияние (0,3%, 0,2%), перикардиальный выпот/кровоизлияние в полость перикарда/тампонада полости перикарда (0,3%, 0,2%) и ретинальное кровоизлияние (0,0%, 0,1%).

Злокачественные новообразования

В ходе исследования TRITON-TIMI 38 сообщалось о случаях впервые диагностированных злокачественных новообразований у 1,6% и 1,2% пациентов, принимавших прасугрел и клопидогрел соответственно. Местами локализации, по которым наблюдались различия, были в первую очередь толстая кишка и легкие. В другом клиническом исследовании 3-й фазы среди пациентов с острым коронарным синдромом, не подвергавшихся процедуре чрескожного коронарного вмешательства, в котором данные о злокачественных новообразованиях собирались проспективно, о случаях впервые диагностированных злокачественных новообразований сообщалось у 1,8% и 1,7% пациентов, принимавших прасугрел и клопидогрел соответственно. Места локализации злокачественных новообразований были сбалансированы между группами лечения, за исключением колоректальных злокачественных новообразований. Частота возникновения колоректальных злокачественных новообразований составляла 0,3% в группе лечения прасугрелом и 0,1% в группе лечения клопидогрелом, и большинство из них были выявлены при проведении обследования по поводу кровотечения из ЖКТ или анемии. Остается неясным, связаны ли данные наблюдения причинно-следственной связью, являются ли они результатом повышенного выявления в связи с возникновением кровотечений или являются случайными событиями.

Другие побочные эффекты

Следующие часто возникающие и другие важные негеморрагические побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе исследования TRITON-TIMI 38, приведены для прасугрела и клопидогрела соответственно: тяжелая тромбоцитопения (0,06%, 0,04%), анемия (2,2%, 2,0%), нарушения функции печени (0,22%, 0,27%), аллергические реакции (0,36%, 0,36%) и ангионевротический отек (0,06%, 0,04%).

В таблице 6 перечислены побочные эффекты, о которых сообщалось у не менее 2,5% пациентов.

Таблица 6

Негеморрагические побочные эффекты, потенциально связанные с проводимым лечением, о которых сообщалось у не менее 2,5% пациентов в каждой из групп лечения

Данные пострегистрационного периода

Следующие побочные эффекты, связанные с применением прасугрела, были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием прасугрела.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Противопоказания»).

Варфарин. Одновременное применение прасугрела и варфарина повышает риск возникновения кровотечений (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

НПВС. Одновременное применение прасугрела и НПВС (при длительном применении) может повысить риск возникновения кровотечений (см. «Меры предосторожности»).

Наркотические анальгетики. Как и в случае применения других ингибиторов P2Y12 для перорального приема, одновременное применение опиоидных агонистов задерживает и снижает всасывание активного метаболита прасугрела, предположительно в связи с замедленным опорожнением желудка (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность применения антитромбоцитарного ЛС для парентерального введения у пациентов с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное назначения морфина или других опиоидных агонистов.

Другие сопутствующие ЛС. Можно одновременно применять прасугрел с ЛС, которые являются индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома P450 (см. «Фармакология»).

Можно одновременно применять прасугрел с ацетилсалициловой кислотой (в дозах от 75 мг до 325 мг в день), гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, статинами, дигоксином и ЛС, повышающими рН желудочного сока, включая ингибиторы протонной помпы и блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (см. «Фармакология»).

Признаки и симптомы: ингибирование тромбоцитов прасугрелом происходит быстро и необратимо, длится на протяжении всего срока жизни тромбоцитов и вряд ли может усилиться в случае передозировки. У крыс летальность наблюдалась после введения дозы 2000 мг/кг. Симптомы острой токсичности у собак включали рвоту, повышение уровня ЩФ в сыворотке крови и гепатоцеллюлярную атрофию. Симптомы острой токсичности у крыс включали мидриаз, нерегулярное дыхание, снижение двигательной активности, птоз, шатающуюся походку и слезотечение.

Лечение: переливание тромбоцитов может восстановить способность крови к свертыванию. Вероятнее всего активный метаболит прасугрела не будет выводиться при диализе.

Перорально.

Терапию прасугрелом начинают с однократной нагрузочной дозы 60 мг, а затем продолжают принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут. Пациенты, принимающие прасугрел, также должны ежедневно принимать ацетилсалициловую кислоту (в дозе от 75 до 325 мг) (см. «Взаимодействие» и «Фармакология»).

Прием прасугрела не зависит от приема пищи (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Интервалы приема нагрузочных доз прасугрела и дозировка у пациентов с низкой массой тела описаны в разделах «Фармакология», «Побочные действия» и «Меры предосторожности».

Общий риск кровотечений

Применение тиенопиридинов, включая прасугрел, повышает риск возникновения кровотечений. При режимах дозирования, которые применялись в ходе исследования TRITON-TIMI 38, определяемые по классификации TIMI большие (кровотечения, сопровождающиеся клиническими проявлениями, связанные с падением уровня Hb ≥5 г/дл, или внутричерепное кровоизлияние) и малые (выраженные кровотечения, связанные с падением уровня Hb ≥3 г/дл, но <5 г/дл) кровотечения чаще наблюдались при применении прасугрела, чем при применении клопидогрела (см. «Побочные действия»). Риск возникновения кровотечений наиболее высок на начальном этапе лечения.

Следует предполагать возникновение кровотечения у любого пациента с артериальной гипотензией и недавно перенесшего коронароангиографию, процедуру чрескожного коронарного вмешательства, операцию аортокоронарного шунтирования или другие хирургические вмешательства, даже если у пациента отсутствуют выраженные признаки кровотечения.

Не следует применять прасугрел у пациентов с активным кровотечением, перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт (см. «Противопоказания»).

Другими факторами риска возникновения кровотечений являются:

- возраст ≥75 лет. В связи с повышенным риском возникновения кровотечений (включая фатальные кровотечения) и сомнительной эффективностью лечения у пациентов в возрасте ≥75 лет, применение прасугрела у таких пациентов, как правило, не рекомендуется, за исключением ситуаций высокого риска (у пациентов с сахарным диабетом или перенесших инфаркт миокарда), когда эффективность лечения оказывается более выраженной и может быть рассмотрен вопрос о применении прасугрела (см. Особые группы пациентов, «Побочные действия» и «Фармакология», Клинические исследования);

- проведение операции аортокоронарного шунтирования или других хирургических вмешательств;

- масса тела <60 кг. Следует рассмотреть возможность применения прасугрела в более низкой поддерживающей дозе (5 мг) (см. Особые группы пациентов и «Побочные действия»);

- предрасположенность к кровотечениям (например, недавняя травма, недавно перенесенное хирургическое вмешательство, недавнее или рецидивирующее желудочно-кишечное кровотечение, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести или почечная недостаточность от средней до тяжелой степени тяжести) (см. Особые группы пациентов и «Побочные действия»);

- применение ЛС, повышающих риск кровотечения (например, пероральные антикоагулянты, длительное применение НПВС и фибринолитических ЛС). В ходе исследования TRITON-TIMI 38 обычно применяли ацетилсалициловую кислоту и гепарин (см. Клинические исследования и «Взаимодействия»).

Тиенопиридины ингибируют агрегацию тромбоцитов на протяжении всего срока жизни тромбоцитов (7–10 дней), поэтому приостановка приема ЛС не имеет смысла при купировании кровотечения или снижении риска кровотечения, связанного с инвазивной процедурой. Поскольку T_1/2 активного метаболита прасугрела короче по сравнению с периодом жизни тромбоцитов, возможно, удастся восстановить гемостаз путем введения экзогенных тромбоцитов; однако переливание тромбоцитов в течение 6 ч после приема нагрузочной дозы или 4 ч после приема поддерживающей дозы может быть менее эффективным.

Кровотечение, связанное с проведением операции аортокоронарного шунтирования

Риск кровотечения повышен у пациентов, принимающих прасугрел, которым выполняется операция аортокоронарного шунтирования. По возможности прием прасугрела следует прекратить по крайней мере за 7 дней до проведения операции аортокоронарного шунтирования.

Из 437 пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования в ходе исследования TRITON-TIMI 38, частота возникновения больших и малых кровотечений по классификации TIMI, связанных с проведением операции аортокоронарного шунтирования, составляла 14,1% в группе лечения прасугрелом и 4,5% в группе лечения клопидогрелом (см. «Побочные действия»). Повышенный риск кровотечений у пациентов, принимавших прасугрел, сохранялся в течение 7 дней после приема последней дозы исследуемого ЛС. У пациентов, принимавших тиенопиридины в течение 3 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения больших и малых кровотечений по классификации TIMI составляла 26,7% (12 из 45 пациентов) в группе лечения прасугрелом по сравнению с 5,0% (3 из 60 пациентов) в группе лечения клопидогрелом. У пациентов, принявших последнюю дозу тиенопиридина за 4–7 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения кровотечений снижалась до 11,3% (9 из 80 пациентов) в группе лечения прасугрелом и 3,4% (3 из 89 пациентов) в группе лечения клопидогрелом.

Не следует начинать терапию прасугрелом у пациентов, которым может потребоваться срочное проведение операции аортокоронарного шунтирования. Кровотечение, связанное с операцией аортокоронарного шунтирования, можно купировать путем переливания препаратов крови, включая эритроцитарную и тромбоцитарную массы; однако переливание тромбоцитов в течение 6 ч после приема нагрузочной дозы или 4 ч после приема поддерживающей дозы может быть менее эффективным.

Прекращение приема

Следует прекратить прием тиенопиридинов, включая прасугрел, при активном кровотечении, плановом хирургическом вмешательстве, инсульте или транзиторной ишемической атаке. Оптимальная продолжительность терапии тиенопиридинами неизвестна. У пациентов, которым проводится процедура чрескожного коронарного шунтирования и установка стента, преждевременное прекращение приема любых антитромбоцитарных ЛС, включая тиенопиридины, связано с повышенным риском тромбоза стента, инфаркта миокарда и летального исхода. Пациенты, которым требуется досрочное прекращение приема тиенопиридинов, подвергаются повышенному риску сердечно-сосудистых осложнений. Следует избегать перерывов в терапии, и, если прием тиенопиридинов необходимо временно прекратить в связи с развитием побочных эффектов, его следует возобновить как можно скорее (см. «Противопоказания»).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

Сообщалось о случаях возникновения тромботической тромбоцитопенической пурпуры при применении прасугрела. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура может развиться после кратковременного приема прасугрела (<2 нед). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является серьезным заболеванием, которое может привести к летальному исходу и требует срочного лечения, включая плазмаферез (замещение плазмы). Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией (шистоциты (фрагменты эритроцитов) присутствуют в мазке периферической крови), неврологическими симптомами, нарушением функции почек и повышенной температурой тела (см. «Побочные действия»).

Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимающих прасугрел, в т.ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам в анамнезе (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Следует проинструктировать пациентов, принимающих прасугрел, о необходимости незамедлительно обращаться за медицинской помощью при возникновении каких-либо признаков и симптомов реакции гиперчувствительности.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения прасугрела у детей не установлены.

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании первичная цель — снижение частоты развития вазоокклюзионного криза (болевого криза или острого грудного синдрома) у детей в возрасте от 2 до 18 лет с СКА — достигнута не была.

Пожилой возраст. В исследовании TRITON-TIMI 38 38,5% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 13,2% — в возрасте ≥75 лет. Риск кровотечений увеличивался с возрастом в обеих группах лечения, хотя ОР кровотечений (прасугрел по сравнению с клопидогрелом) был сходным во всех возрастных группах.

У пациентов в возрасте ≥75 лет, получавших прасугрел в дозе 10 мг, риск фатальных кровотечений был выше (1,0%) по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрел (0,1%). У пациентов в возрасте ≥75 лет внутричерепное кровоизлияние с клиническими проявлениями произошло у 7 пациентов (0,8%), принимавших прасугрел, и у 3 пациентов (0,3%), принимавших клопидогрел. В связи с повышенным риском возникновения кровотечений и сомнительной эффективностью лечения у пациентов в возрасте ≥75 лет (см. Клинические исследования), применение прасугрела у таких пациентов, как правило, не рекомендуется, за исключением ситуаций высокого риска (у пациентов с сахарным диабетом или инфарктом миокарда в анамнезе), когда эффективность лечения оказывается более выраженной и может быть рассмотрен вопрос о применении прасугрела (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Низкая масса тела. В исследовании TRITON-TIMI 38 у 4,6% пациентов, принимавших прасугрел, масса тела составляла <60 кг. У пациентов с массой тела <60 кг повышен риск возникновения кровотечений и повышена экспозиция активного метаболита прасугрела (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность снижения поддерживающей дозы прасугрела до 5 мг у пациентов с массой тела менее 60 кг. Эффективность и безопасность применения прасугрела в дозе 5 мг проспективно не изучались (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. Опыт применения прасугрела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности ограничен, однако у таких пациентов, как правило, повышен риск кровотечений (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугрела у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени не изучались, однако у таких пациентов, как правило, повышен риск кровотечений (см. «Фармакология»).

Метаболический статус. У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклероза и пациентов с острым коронарным синдромом, получавших прасугрел, не было выявлено значимого влияния генетической изменчивости CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические показатели активного метаболита прасугрела или его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов.