Супран (Suprane)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Десфлуран применяется при проведении общей ингаляционной анестезии и представляет собой негорючую жидкость, вводимую через испаритель.

Десфлуран является негорючим ЛС в соответствии с требованиями Международной электротехнической комиссии 601-2-13.

При температуре ниже 22,8 °C десфлуран представляет собой бесцветную, летучую жидкость. Данные показывают, что десфлуран стабилен при хранении в условиях комнатного освещения в соответствии с инструкциями.

Десфлуран химически стабилен. Единственная известная реакция разложения происходит при длительном прямом контакте со смесью едкого натра и окиси кальция с образованием небольшого количества CHF₃. Количество полученного CHF₃ аналогично токовому, которое образуется при использовании доз изофлурана, эквивалентных МАК. В присутствии сильных кислот заметного разложения не происходит.

Десфлуран не вызывает коррозии нержавеющей стали, латуни, алюминия, анодированного алюминия, никелированной латуни, меди или бериллия.

Фармакодинамика

Изменения клинических эффектов воздействия десфлурана очень быстро наступают вслед за изменениями концентрации вещества во вдыхаемом воздухе. Продолжительность анестезии и определенные меры по восстановлению после применения десфлурана приведены в следующих таблицах.

У 178 амбулаторных пациентов женского пола, которым проводилась лапароскопия с премедикацией фентанилом (в дозе 1,5–2,0 мкг/кг), введение в анестезию начиналось с пропофола в дозе 2,5 мг/кг, десфлурана/N₂O 60% в среде O₂ или только десфлурана/O₂. Поддерживающую анестезию проводили либо пропофолом в дозе 1,5–9,0 мг/кг/ч, либо десфлураном в концентрации 2,6–8,4%/N₂O 60% в среде O₂, либо десфлураном в концентрации 3,1–8,9% в среде O₂.

Таблица 1

Выход из анестезии и восстановление после проведения амбулаторной лапароскопии у 178 пациентов женского пола в возрасте 20–47 лет

Время в минутах: среднее значение ± стандартное отклонение (диапазон)

*Различия были статистически значимыми (p<0,05) по тесту Даннетта при сравнении всех (групп с проводимой анестезией с группой пропофол–пропофол/N₂O (вводная и поддерживающая анестезия). Результаты сравнения, полученные более чем через 1 ч после анестезии, не выявили различий между группами и значительной вариабельности внутри групп.

У 88 амбулаторных пациентов, не получавших премедикацию, введение в анестезию начиналось с тиопентала в дозе 3–9 мг/кг или десфлурана в среде O₂. Поддерживающую анестезию проводили изофлураном в концентрации 0,7–1,4% в среде  N₂O 60%, десфлураном в концентрации 1,8–7,7% в среде N₂O 60% или десфлураном в концентрации 4,4–11,9% в среде O₂.

Таблица 2

Время до выхода из анестезии и восстановления после проведения амбулаторной хирургии у 46 пациентов мужского пола и 42 пациентов женского пола в возрасте 19–70 лет

Время в минутах: среднее значение ± СО (диапазон)

*Различия были статистически значимыми (p<0,05) по тесту Даннетта при сравнении всех групп с проводимой анестезией с группой тиопентал–изофлуран/N₂O (вводная и поддерживающая анестезия). Результаты сравнения, полученные более чем через 1 ч после анестезии, не выявили различий между группами и значительной вариабельности внутри групп.

Восстановление после анестезии оценивали через 30, 60 и 90 мин после введения десфлурана в дозе 0,5 МАК (в концентрации 3%) или изофлурана (в концентрации 0,6%) в среде N₂O 60% с использованием субъективных и объективных тестов. Через 30 мин после анестезии только 43% пациентов в группе изофлурана были способны выполнить психометрические тесты по сравнению с 76% пациентов в группе десфлурана (p<0,05).

Таблица 3

Тесты на восстановление: процент от предоперационных исходных значений у 16 пациентов мужского пола и 22 пациентов женского пола в возрасте 20–65 лет

Процент: среднее значение ± стандартное отклонение

^a Визуальная аналоговая шкала (значения от 0 до 100; 100 = исходный уровень).

^b DSST (Digit Symbol Substitution Test) = тест на замену символов цифрами.

^c Trieger Test = тест на соединение точек.

* Различия были статистически значимыми (p<0,05) при использовании двухвыборочного t-теста (t-критерия).

Применение десфлурана оценивали среди 12 здоровых добровольцев, не получавших каких-либо других ЛС. Гемодинамические показатели во время искусственной вентиляции легких (PaCO₂ 38 мм рт. ст.) были следующие.

Таблица 4

Гемодинамические показатели при использовании десфлурана во время искусственной вентиляции легких у 12 здоровых добровольцев мужского пола в возраст 16–26 лет

Среднее значение ± стандартное отклонение (диапазон)

*Различия были статистически значимыми (p<0,05) по сравнению со значениями в состоянии бодрствования, по методу множественного сравнения Ньюмана-Кеулса.

Когда те же добровольцы дышали спонтанно во время анестезии десфлураном, системное сосудистое сопротивление и среднее АД снижались; сердечный индекс, ЧСС, систолический объем крови сердца и центральное венозное давление (ЦВД) увеличивались по сравнению со значениями, когда добровольцы находились в сознании. Сердечный индекс, систолический объем крови сердца и ЦВД были выше во время самостоятельной вентиляции легких, чем во время искусственной вентиляции легких.

Во время самостоятельной вентиляции легких у тех же добровольцев увеличение концентрации десфлурана с 3 до 12% снижало дыхательный объем и повышало давление углекислого газа в артериальной крови и частоту дыхания. Комбинация N₂O 60% с данной концентрацией десфлурана давала результаты, сходные с таковыми при применении только десфлурана. Угнетение дыхания, вызываемое десфлураном, было аналогично вызываемому другими сильнодействующими средствами для ингаляционной анестезии.

Применение десфлурана в концентрациях, превышающих 1,5 МАК, может привести к апноэ.

Фармакокинетика

В связи с летучестью десфлурана в образцах плазмы крови, в качестве суррогатного фармакокинетического параметра плазмы крови использовался параметр поступление/исчезновение десфлурана. Десфлуран представляет собой летучий жидкий ингаляционный анестетик, подвергающийся минимальной биотрансформации в печени у человека. Менее 0,02% абсорбированного десфлурана выводится в виде метаболитов с мочой (по сравнению с 0,2% для изофлурана). 8 здоровых добровольцев мужского пола сначала в течение 30 мин дышали смесью 70% N₂O/30% O₂, а затем в течение еще 30 мин дышали смесью десфлурана в концентрации 2,0%, изофлурана в концентрации 0,4% и галотана в концентрации 0,2%. В течение этого времени измеряли ихконцентрации на вдохе и в конце выдоха (FI и FA). Значение FA/FI (поступление) через 30 мин для десфлурана составляло 0,91 по сравнению с 1,00 для N₂O, 0,74 — для изофлурана и 0,58 — для галотана. Скорость поступления галотана и изофлурана была сходна со значениями, приведенными в литературных источниках. Поступление десфлурана происходило быстрее, чем изофлурана и галотана, во всех временных точках. Значение FA/FAO (исчезновения) через 5 мин для десфлурана составляло 0,12, для изофлурана  —   0,22  и для галотана  —  0,25. Исчезновение  десфлурана происходило быстрее, чем изофлурана и галотана, во всех временных точках элиминации. К 5-му дню значение FA/FAO для десфлурана составляло 1/20 часть от такового для галотана или изофлурана.

Фармакогеномика

Гены RYR1 и CACNA1S являются полиморфными, и многочисленные патогенные мутации  связаны с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у пациентов, получающих ЛС для ингаляционной анестезии, включая десфлуран. По описаниям клинических случаев, а также в исследованиях ex vivo были выявлены многочисленные мутации RYR1 и CACNA1S, ассоциированные с предрасположенностью к злокачественной гипертермии. Патогенность мутаций следует оценивать на основании уже имеющегося  клинического опыта, функциональных исследований, информации о распространенности или других данных (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

Согласно опубликованным результатам исследований на животных, применение анестезирующих средств в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза  приводит к обширной потере клеток нейронов и олигодендроцитов в развивающемся мозге, а также к изменениям в морфологии синапсов и нейрогенезу. На основании сравнения видов считается, что период уязвимости  к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре  беременности и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста.

У приматов воздействие 3-часового режима анестезии, обеспечивающего легкий уровень анестезии хирургической стадии, не увеличивало потерю нейронов, однако режимы анестезии продолжительностью 5 ч и более увеличивали потерю нейронов. Данные, полученные на грызунах и приматах, свидетельствуют о том, что потеря нейронов и олигодендроцитов связана с незначительными, но продолжительными когнитивными нарушениями в обучении и памяти. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно, и медицинские работники должны  оценивать соотношение преимущества соответствующей анестезии у новорожденных и детей младшего возраста, которым требуются процедуры, с потенциальными рисками, которые предположительно могут быть на основании доклинических данных (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала десфлурана не проводились.

Мутагенность. Исследования генотоксичности in vitro и in vivo не выявили признаков мутагенности или хромосомных повреждений под действием десфлурана. Тесты на генотоксичность включали тест обратных бактериальных мутаций (тест Эймса), метафазный анализ лимфоцитов периферической крови человека и микроядерный тест на клетках мыши.

Нарушение фертильности. В ходе исследования, в котором самцам животных вводили десфлуран в концентрации 8,2% (в среде 60% кислорода) в течение 0,5, 1 или 4 ч в день, начиная за 63 дня до спаривания, а самкам вводили те же дозы десфлурана, начиная за 14 дней до спаривания и до 21-го дня лактации, не было выявлено негативного влияния на фертильность в группе, получавшей десфлуран в течение 1 ч в день. Однако в группе, получавшей десфлуран в течение 4 ч в день, было отмечено снижение фертильности у самцов и самок. Во всех группах было отмечено дозозависимое увеличение смертности и снижение прироста массы тела.

Клинические исследования

Эффективность применения десфлурана оценивали у 1843 пациентов, включая амбулаторных (n=1061) и нейрохирургических (n=40)пациентов, пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (n=277), пациентов пожилого возраста (n=103) и детей (n=235). Клинический опыт лечения этих пациентов и 1087 пациентов контрольной группы, не получавших десфлуран в ходе данных исследований, описан ниже. Хотя десфлуран можно применять у взрослых пациентов в качестве ингаляционного анестетика для вводной анестезии через маску, он  очень часто вызывает раздражения дыхательных путей (кашель, задержка дыхания, апноэ, повышение секреции, ларингоспазм). Показатели сатурации оксигемоглобином ниже 90% наблюдалось у 6% пациентов (согласно объединенным данным у взрослых пациентов, n=370).

Амбулаторная хирургия

В ходе многоцентровых исследований (21 центр) с участием 792 пациентов с физическим статусом I, II или III по шкале Американского общества анестезиологов (ASA) в возрасте 18–76 лет (медиана 32 года) сравнивали применение десфлурана/N₂O и изофлурана/N₂O.

Вводная анестезия. При ведение в анестезию, которое начинали тиопенталом и продолжали десфлураном, было 7% пациентов, у которых сатурация оксигемоглобином была 90% или ниже  (согласно объединенным данным, n=307) по сравнению с 5% пациентов, у которых введение в анестезию начинали тиопенталом и изофлураном (согласно объединенным данным, n=152).

Поддерживающая анестезия и восстановление после анестезии. Десфлуран с или без N₂O или другими анестетиками в целом хорошо переносился. Не наблюдалось каких-либо различий между десфлураном и другими анестетиками, применяемыми в исследованиях, в сроках, когда пациенты были признаны готовыми к выписке.

В одном амбулаторном исследовании пациенты подвергались  стандартной анестезии, состоящей из тиопентала в дозе 4,2–4,4 мг/кг, фентанила в дозе 3,5–4,0 мкг/кг, векурония в дозе 0,05–0,07 мг/кг и N₂O в среде 60% с кислорода и либо с десфлураном в концентрации 3%, либо с изофлураном в концентрации 0,6%. Время до выхода из анестезии значительно различалось, но время до возможности принять положение сидя и до момента, когда пациент готов к выписке, не различалось (см. таблицу 5).

Таблица 5

Профили восстановления после анестезии с применением десфлурана в концентрации 3% с N₂O 60% по сравнению с изофлураном в концентрации 0,6% с N₂O 60% у 16 амбулаторных пациентов мужского пола и 22 амбулаторных пациентов женского пола в возрасте 20–65 лет (среднее значение ± стандартное отклонение)

*Разница была статистически значимой по сравнению с группой изофлурана (p<0,05), без поправки на множественные сравнения.

Сердечно-сосудистая хирургия

В ходе 7 исследований, проведенных в 15 центрах, с участием в общей сложности 558 пациентов сравнивали применение десфлурана и изофлурана, суфентанила или фентанила для анестезиологического обеспечения хирургических вмешательств по поводу аортокоронарного шунтирования, аневризмы брюшной аорты, периферических сосудов и каротидной эндартерэктомии. У всех пациентов, за исключением принимавших участие в исследовании по сравнению десфлурана и суфентанила, применение ингаляционных  анестетиков дополняли в/в введением опиоидов, обычно фентанилом. Показатели АД и ЧСС контролировали путем изменения концентрации ингаляционных  анестетиков или опиоидов и при необходимости  —  сердечно-сосудистых ЛС. Кислород (100%) являлся газом-носителем в 253 из 277 случаев применения десфлурана (в 24 из 277 случаев пациенты получали N2O/O2).

Таблица 6

Распределение пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в зависимости от ингаляционного средства и типа хирургического вмешательства (418 пациентов мужского пола, 140 пациентов женского пола, возраст 27–87 лет (медиана 64 года)

Каких-либо различий в сердечно-сосудистых исходах (смерть, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия или фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность) между десфлураном и другими анестетиками не выявлено.

Вводная анестезия. Десфлуран не следует применять в качестве единственного средства для введения в анестезию у пациентов с коронарной болезнью сердца или у пациентов, для которых увеличение ЧСС или повышение АД нежелательны. В ходе исследования сравнения десфлурана и суфентанила введение в анестезию с использованием десфлурана без применения опиоидов было связано с впервые произошедшим случаем транзиторной ишемии  у 14 пациентов по сравнению с отсутствием (0) пациентов в группе суфентанила. В группе десфлурана средние показатели ЧСС, АД и легочного АД увеличивались, а систолический объем крови  уменьшался, в отличие от отсутствия изменений в группе суфентанила. В обеих группах часто применялись сердечно-сосудистые ЛС: особенно эсмолол в группе десфлурана (56% по сравнению с 0%) и фенилэфрин в группе суфентанила (43% по сравнению с 27%). Когда в другом центре в качестве дополнения к вводной анестезии применяли фентанил в дозе 10 мкг/кг, анализ непрерывной записи ЭКГ во II отведении показал низкую частоту развития ишемии миокарда и отсутствие различий между десфлураном и изофлураном. При необходимости применения десфлурана у пациентов с коронарной болезнью сердца, его следует использовать в сочетании с другими ЛС для вводной анестезии, предпочтительно с опиоидами и снотворными средствами  для в/в введения.

Поддерживающая анестезия и восстановление после анестезии. В ходе исследований, в которых анестезия десфлураном или изофлураном дополнялась фентанилом, различий в гемодинамических показателях и частоте развития ишемии миокарда у пациентов, получавших анестезию десфлураном, по сравнению с пациентами, получавшими анестезию изофлураном, выявлено не было.

В ходе исследования сравнения десфлурана с суфентанилом, когда пациенты, получавшие анестезию десфлураном, не получали опиоиды для в/в введения в период перед сердечно-легочным шунтированием, большее число пациентов, получавших анестезию десфлураном, нуждались в применении вспомогательных сердечно-сосудистых ЛС для контроля гемодинамики, по сравнению с пациентами, получавшими анестезию суфентанилом. В течение этого периода не наблюдалось статистических различий в частоте развития ишемии, выявленной с помощью ЭКГ или эхокардиографии, между группами десфлурана (18 из 99) и суфентанила (9 из 98). Однако продолжительность и тяжесть ишемии миокарда, выявленной с помощью ЭКГ, были значительно ниже в группе десфлурана. Различий в частоте развития ишемии миокарда после сердечно-легочного шунтирования и в отделении интенсивной терапии между группами не наблюдалось.

Гериатрическая хирургия

В ходе многоцентрового исследования (6 центров) с участием 203 пациентов пожилого возраста с физическим статусом II или III по шкале ASA в возрасте 57–91 года (медиана 71 год) сравнивали применение десфлурана/N₂O и изофлурана/N₂O.

Вводная анестезия. Большинство пациентов получали премедикацию фентанилом (средняя доза 2 мкг/кг), преоксигенацию и тиопентал (средняя доза 4,3 мг/кг в/в) или тиамилал  (средняя доза 4 мг/кг в/в) с последующим введением сукцинилхолина (средняя доза 1,4 мг/кг в/в) для интубации.

Поддерживающая анестезия и восстановление после анестезии. В течение периода введения десфлурана в концентрации 0,5–7,7% (средняя концентрация 3,6%) с N₂O 50–60% показатели ЧСС и АД оставались в пределах 20% от исходных значений до вводной анестезии. Показатели ССС при проведении вводной и поддерживающей анестезии и в период восстановления после анестезии не отличались от таковых при введении изофлурана/N₂O; также не наблюдалось различий в частоте возникновения тошноты и рвоты в послеоперационном периоде. Наиболее частым побочным эффектом со стороны ССС была артериальная гипотензия, которая наблюдалась у 8% пациентов, получавших десфлуран, и у 6% пациентов, получавших изофлуран.

Нейрохирургия

Применение десфлурана оценивали у 38 пациентов в возрасте 26–76 лет (медиана 48 лет) с физическим статусом II или III по шкале ASA, которым проводились нейрохирургические операции по поводу внутричерепных очагов поражения.

Вводная анестезия. Введение в анестезию проводили согласно стандартным методам нейроанестезии, включая гипервентиляцию и применение тиопентала.

Поддерживающая анестезия. При введении десфлурана в дозе 0,5 МАК с N₂O 50% у 8 пациентов с внутричерепными опухолями изменений показателей давления спинномозговой (цереброспинальной) жидкости не наблюдалось. В ходе другого исследования, включавшего 9 пациентов с внутричерепными опухолями, введение десфлурана в дозе 0,8 МАК/воздуха/O₂ не приводило к повышению показателей давления спинномозговой (цереброспинальной) жидкости выше исходных значений после вводной анестезии. В ходе еще одного исследования с участием 10 пациентов, получавших десфлуран в дозе 1,1 МАК/воздух/O₂, показатель давления спинномозговой жидкости увеличился на 7 мм рт. ст. (диапазон увеличения 3–13 мм рт. ст. с конечными значениями 11–26 мм рт. ст.) по сравнению с исходными значениями до введения.

Все ингаляционные анестетики могут повышать ВЧД у пациентов с очагами поражения внутричерепного пространства. У таких пациентов десфлуран следует вводить в дозе 0,8 МАК или ниже и в сочетании с индукцией барбитуратами и гипервентиляцией в период перед проведением краниальной декомпрессии . Необходимо уделять должное внимание поддержанию церебрального перфузионного давления. Предположительно, применение более низкой дозы десфлурана и введение барбитурата и маннита может снизить влияние десфлурана на показатель давления спинномозговой жидкости.

В условиях гипокапнии (PaCO₂ 27 мм рт. ст.) введение десфлурана в дозах 1 и 1,5 МАК у 9 пациентов, перенесших краниотомию, не увеличивало мозговой кровоток. Реактивность мозгового кровотока на повышение PaCO₂ с 27 до 35 мм рт. ст. также сохранялась и при введении десфлурана в дозе 1,25 МАК/воздух/O₂.

Детская хирургия

В ходе клинического исследования безопасности применения десфлурана после индукции другим ЛС, проведенном среди детей в возрасте от 2 до 16 лет (средний возраст 7,4 года), проводили сравнение десфлурана и изофлурана (с N₂O/O₂), подаваемых через дыхательную лицевую маску или ларингеальную маску (маска LMA™) для поддержания анестезии после индукции пропофолом для в/в введения или ингаляционным севофлураном, с целью оценки относительной частоты возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы.

Таблица 7

Поддержание анестезии у неинтубированных педиатрических пациентов (использовалась лицевая маска или ларингеальная маска (LMA™); n=300)

Все респираторные осложнения* (>1% всех педиатрических пациентов)

*Респираторные осложнения легкой, средней и тяжелой степени.

Применение десфлурана ассоциировалось с более высокой частотой (по сравнению с изофлураном) возникновения кашля, ларингоспазма и повышенной секреции, а общая частота респираторных событий  составляла 39%. Среди детей, подвергавшихся воздействию десфлурана, у 5% пациентов наблюдался тяжелый ларингоспазм (связанный со значительной десатурацией, т.е. SpO₂<90% в течение >15 с, или требующий применения сукцинилхолина) во всех возрастных группах от 2 до 16 лет. В отдельных возрастных группах частота возникновения тяжелого ларингоспазма составляла 9% для детей в возрасте 2–6 лет, 1% — для детей в возрасте 7–11 лет и 1% — для детей в возрасте 12–16 лет. Снятие ларингеальной маски (LMA™) в состоянии глубокой анестезии (диапазон МАК 0,6–2,3 при среднем значении МАК 1,12) было связано с дальнейшим увеличением частоты возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы  по сравнению со снятием ларингеальной маски (LMA™) в состоянии бодрствования или снятием  ларингеальной маски (LMA™) в состоянии глубокой анестезией с использованием сравниваемого ЛС. Частота возникновения и тяжесть побочных эффектов со стороны других систем организма  были сопоставимы между двумя группами.

Частота возникновения респираторных событий  в данных условиях была наиболее высокой у детей в возрасте 2–6 лет. Поэтому аналогичные исследования у детей в возрасте младше 2 лет не проводились.

Вводная анестезия

Десфлуран показан в качестве ингаляционного средства для введения в анестезию при проведении хирургических вмешательств в стационарных и амбулаторных условиях у взрослых пациентов.

Десфлуран противопоказан в качестве ингаляционного средства для введения в анестезию у детей в связи с высокой частотой возникновения побочных эффектов средней и тяжелой степени со стороны верхних дыхательных путей.

Поддерживающая анестезия

Десфлуран показан в качестве ингаляционного средства для поддержания анестезии при проведении хирургических вмешательств в стационарных и амбулаторных условиях у взрослых пациентов и детей.

Десфлуран показан для поддержания анестезии у младенцев и детей после проведения вводной анестезии другими средствами, кроме десфлурана, и интубации трахеи.

Десфлуран не одобрен для поддержания анестезии у неинтубированных детей в связи с повышенной частотой возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы, включая кашель, ларингоспазм и повышенную секрецию (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология», Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение десфлурана противопоказано при следующих состояниях:

- наличие подтвержденной или предполагаемой генетической предрасположенности к злокачественной гипертермии (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»);

- наличие противопоказаний к проведению общей анестезии;

- при проведении вводной анестезии у детей;

- наличие подтвержденной гиперчувствительности к десфлурану или другим галогенсодержащим ЛС (см. «Меры предосторожности»);

- наличие в анамнезе нарушений функции печени средней или тяжелой степени тяжести после проведения анестезии с применением десфлурана или других галогенсодержащих ЛС и при отсутствии иных объяснений (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность (снижение жизнеспособности плода и/или увеличение постимплантационных потерь) у беременных крыс и кроликов, которым вводили десфлуран в дозе 1 МАК в течение 4 ч в день во время органогенеза.

Опубликованные результаты исследований на беременных приматах показывают, что введение анестезирующих и седативных ЛС, блокирующих NMDA-рецепторы и/или усиливающих активность ГАМК в период пика развития мозга, увеличивает апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге потомства при применении в течение более 3 ч. Данные о воздействии на приматов во время беременности, соответствующих периодам до III триместра у человека, отсутствуют (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Предродовые схватки или потужной период родов (период родоразрешения). Безопасность применения десфлурана в период предродовых схваток или потужной период родов (период родоразрешения) не доказана. Десфлуран является средством, которое вызывает расслабление гладкой мускулатуры матки.

Данные, полученные на животных. Беременных крыс подвергали воздействию десфлурана в концентрации 8,2% (1 МАК; 60% кислорода) в течение 0,5, 1 или 4 ч в день во время органогенеза (с 6-го по 15-й день гестации).

Эмбриофетальная токсичность (увеличение постимплантационных потерь и снижение жизнеспособности плода) наблюдалась в группе 4-часового воздействия при наличии токсичности для самок (снижение прироста массы тела). Ни в одной из групп каких-либо признаков пороков развития не выявлено.

Беременных кроликов подвергали воздействию десфлурана в концентрации 8,9% (1 МАК; 60% кислорода) в течение 0,5, 1 или 3 ч в день во время органогенеза (с 6-го по 18-й день гестации). Токсичность для плода (снижение жизнеспособности плодов) наблюдалась в группе, подвергавшейся воздействию в течение 3 ч, при наличии токсичности для самок (снижение прироста массы тела). Ни в одной из групп каких-либо признаков пороков развития не выявлено.

Беременных крыс подвергали воздействию десфлурана в концентрации 8,2% (1 МАК; 60% кислорода) в течение 0,5, 1 или 4 ч в день на поздних сроках беременности и в период лактации (с 15-го дня беременности по 21-й день лактации). Масса тела детенышей была снижена в группе, подвергавшейся воздействию в течение 4 ч в день, при наличии токсичности для самок (повышенная смертность и снижение прироста массы тела). В данном исследовании не оценивали нейроповеденческие функции, включая способность к обучению и память, а также репродуктивное поведение у потомства первого поколения (F1).

Согласно опубликованным результатам исследования на приматах, введение анестезирующей дозы кетамина в течение 24 ч на 122-й день беременности увеличивало апоптоз нейронов в развивающемся мозге плода. Согласно опубликованным результатам других исследований, введение изофлурана или пропофола в течение 5 ч на 120-й день беременности приводило к усилению апоптоза нейронов и олигодендроцитов в развивающемся мозге потомства. Применительно к процессу развития головного мозга этот период времени соответствует III триместру беременности у женщин. Клиническое значение данных результатов не ясно; однако исследования на ювенильных животных показывают, что апоптоз нейронов коррелирует с долговременными когнитивными нарушениями (см. «Меры предосторожности», Нейротоксичность анестетиков у детей и Особые группы пациентов, «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Период лактации

Неизвестно, выводится ли десфлуран с грудным молоком у женщин. Поскольку многие вещества выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении десфлурана женщинам в период лактации.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Информация о побочных эффектах получена в ходе контролируемых клинических исследований, большинство из которых проводилось на территории США. Исследования проводились с применением различных схем и режимов премедикации, других анестетиков и хирургических вмешательств различной продолжительности. Большинство зарегистрированных побочных эффектов были транзиторными, легкой степени тяжести, и могли отражать хирургические процедуры, характеристики пациента (включая заболевание) и/или применяемые ЛС.

Из 2143 пациентов, подвергавшихся воздействию десфлурана в ходе клинических исследований, 370 взрослых пациентов и 152 ребенка получали вводную анестезию только десфлураном, а 987 пациентов получали поддерживающую анестезию преимущественно десфлураном. Приведенные показатели частоты отражают процент пациентов с данным событием. Каждый пациент учитывался 1 раз для каждого типа побочных эффектов. Они представлены в соответствии с системой организма.

Таблица 8

Частота побочных эффектов, которые наблюдались более чем у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (в отчетах, признанных «вероятно, имеющими причинно-следственную связь»)

*Частота возникновения данных побочных эффектов составляет 3–10%.

Таблица 9

Частота побочных эффектов, которые наблюдались менее чем у 1% пациентов (в отчетах, признанных «вероятно имеющими причинно-следственную связь»)

Побочные эффекты, о которых сообщалось только в период пострегистрационного применения или опубликованных в литературе, не наблюдавшиеся в ходе клинических исследований, классифицированы как редкие и выделены курсивом.

Таблица 10

Частота побочных эффектов, которые наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (в отчетах, признанных «вероятно имеющими причинно-следственную связь»)

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения десфлурана были выявлены следующие побочные эффекты. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием десфлурана.

Со стороны крови и лимфатической системы: коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз.

Со стороны нервной системы: судороги, послеоперационное возбуждение у детей.

Со стороны органа зрения: желтушность склер.

Со стороны сердца: остановка сердца, удлинение интервала QTc, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», желудочковая недостаточность, желудочковая гипокинезия, фибрилляция предсердий.

Со стороны сосудов: злокачественная АГ, кровоизлияние, артериальная гипотензия, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: остановка дыхания, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром, бронхоспазм, кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: острый панкреатит, абдоминальная боль.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: печеночная недостаточность, некроз печени, гепатит, цитолитический гепатит, холестаз, желтуха, нарушение функции печени, повреждение печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: злокачественная гипертермия, астения, чувство общего недомогания.

Лабораторные и инструментальные данные: изменение сегмента ST-T на ЭКГ, инверсия зубца T на ЭКГ, повышение активности трансаминаз, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ, повышение уровня билирубина в крови, отклонения от нормы показателей коагулограммы, повышение концентрации аммиака в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций*: тахиаритмия, ощущение сердцебиения, жжение в глазах, преходящая слепота, энцефалопатия, язвенный кератит, гиперемия конъюнктивы, снижение остроты зрения, раздражение глаз, боль в глазах, головокружение, мигрень, повышенная утомляемость, непреднамеренное вдыхание паров препарата, ощущение жжения кожи, ошибки при введении.

*Эффекты, отнесенные к данному классу систем органов (System Organ Class, SOC), представляли собой случайное воздействие на лиц, не являвшихся пациентами.

В ходе клинических исследований не сообщалось о клинически значимых неблагоприятных взаимодействиях десфлурана с ЛС, обычно применяемыми для премедикации, а также с ЛС, вводимыми во время анестезии (мышечные релаксанты, ЛС для в/в введения и средства для местной анестезии). Влияние десфлурана на распределение других ЛС не установлено.

У свиней в присутствии экзогенно вводимого эпинефрина, десфлуран, подобно изофлурану, не предрасполагал к преждевременной желудочковой аритмии.

Бензодиазепины и наркотические анальгетики (снижение МАК)

Бензодиазепины и наркотические анальгетики снижают количество десфлурана (МАК), необходимое для проведения анестезии. Результаты такого взаимодействия приведены в таблице 11 для вводимых в/в мидазолама (в дозе 25–50 мкг/кг) и фентанила (в дозе 3–6 мкг/кг) у пациентов двух разных возрастных групп.

Таблица 11

Показатели МАК десфлурана при взаимодействии с фентанилом или мидазоламом (среднее значение ± стандартное отклонение) (% снижения)

Миорелаксанты

Анестезирующие концентрации V_ss десфлурана (вводимого за 15 мин или более до тестирования) снижали ED₉₅ (Effective Dose) сукцинилхолина примерно на 30%, а атракурия и панкурония — примерно на 50% по сравнению с анестезией N₂O/опиоидами (см. таблицу 12). Влияние десфлурана на продолжительность действия недеполяризующих миорелаксантов не изучалось.

Таблица 12

Доза миорелаксанта, вызывающая 95%-ую нервно-мышечную блокаду

Снижение дозы миорелаксантов во время введения в анестезию может привести к задержке формирования условий, подходящих для эндотрахеальной интубации, или к неадекватной мышечной релаксации, поскольку усиление действия миорелаксантов требует приведения мышц в равновесие с подаваемым парциальным давлением десфлурана.

Среди недеполяризующих ЛС изучались взаимодействия панкурония, атракурия и векурония.

При отсутствии конкретных рекомендаций:

- при эндотрахеальной интубации не следует снижать дозу недеполяризующих мышечных релаксантов или сукцинилхолина.

- во время поддержания анестезии доза недеполяризующих мышечных релаксантов, вероятно, будет снижена по сравнению с таковой во время анестезии N₂O/опиоидами. Введение дополнительных доз миорелаксантов должно определяться реакцией на нервную стимуляцию.

Одновременное применение с N₂O

Одновременное применение N₂O снижает МАК десфлурана.

Симптомы передозировки десфлурана могут проявляться в виде углубления анестезии, угнетения сердечной деятельности и/или дыхательной недостаточности у самостоятельно дышащих пациентов, и угнетения сердечной деятельности у пациентов, находящихся на ИВЛ, у которых гиперкапния и гипоксия могут возникнуть только на поздней стадии.

В случае передозировки или подозрения на передозировку необходимо предпринять следующие действия: прекратить введение десфлурана, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать вспомогательную или контролируемую вентиляцию легких с использованием кислорода и поддерживать адекватную работу ССС.

Ингаляционно.

Десфлуран должен вводиться только квалифицированными специалистами, прошедшими обучение по методам проведения общей анестезии. Для введения десфлурана следует применять только испарители, специально разработанные и предназначенные для использования с десфлураном. Необходимо обеспечить немедленный доступ к оборудованию для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, ИВЛ, обогащения кислородом и сердечно-сосудистой (сердечно-легочной) реанимации.

Десфлуран вводится ингаляционно. Применение общей анестезии должно подбираться индивидуально и основываться на реакции пациента. По мере углубления анестезии при применении десфлурана могут усиливаться артериальная гипотензия и угнетение дыхания. МАК десфлурана снижается с увеличением возраста пациента. МАК десфлурана также снижается при одновременном введении N₂O. Доза должна быть скорректирована соответствующим образом.

Бензодиазепины и опиоиды снижают МАК десфлурана (см. «Взаимодействие»).

Десфлуран также снижает дозы необходимых ЛС, блокирующих нервно-мышечную передачу (см. «Взаимодействие»). Доза должна быть скорректирована соответствующим образом.

Злокачественная гипертермия

У пациентов с повышенной чувствительностью применение ингаляционных анестетиков, включая десфлуран, может спровоцировать развитие злокачественной гипертермии — состояние гиперметаболизма скелетных мышц, приводящее к высокой потребности в кислороде. Сообщалось о летальных исходах при развитии злокачественной гипертермии.

Риск развития злокачественной гипертермии повышается при одновременном применении сукцинилхолина и ингаляционных анестетиков. Применение десфлурана может вызвать развитие злокачественной гипертермии у пациентов с подтвержденной или предполагаемой предрасположенностью на основании генетических факторов или семейного анамнеза, в т.ч. у пациентов с определенными наследственными мутациями рецепторов рианодина (RYR1) или дигидропиридиновых рецепторов (CACNA1S) (см. «Противопоказания», «Фармакология»).

Признаки, соответствующие злокачественной гипертермии, могут включать гипертермию, гипоксию, гиперкапнию, ригидность мышц (например, спазм мышц челюсти), тахикардию (например, не отвечающую на углубление анестезии или введение анальгетиков), тахипноэ, цианоз, аритмию, гиповолемию и нестабильность гемодинамики. На более поздних этапах развития гиперметаболического процесса могут возникать мраморность кожи, коагулопатии и почечная недостаточность.

Успешность лечения злокачественной гипертермии зависит от раннего распознавания клинических признаков. При подозрении на злокачественную гипертермию следует отменить применение каких-либо провоцирующих ЛС (например, ингаляционные анестетики и сукцинилхолин), назначить в/в введение дантролена натрия и начать проведение поддерживающей терапии. Дополнительную информацию о ведении пациента см. в информации о назначении дантролена натрия для в/в введения. Поддерживающая терапия должна включать в себя введение дополнительного кислорода и вспомогательную искусственную вентиляцию легких в зависимости от клинических потребностей, поддержание гемодинамической стабильности и адекватного диуреза, поддержание баланса жидкости и электролитов, коррекцию нарушений кислотно-основного баланса и принятие мер по контролю за повышением температуры.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение средств для ингаляционной анестезии в редких случаях связано с повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводит к аритмии сердца и летальному исходу у детей в послеоперационный период. Наиболее уязвимыми оказываются пациенты как с латентной формой, так и с явными клиническими признаками нервно-мышечного заболевания, в частности с миодистрофией Дюшенна. В большинстве, но не во всех этих случаях, прослеживалась связь с одновременным применением сукцинилхолина. У таких пациентов также наблюдалось значительное повышение уровня креатининкиназы в сыворотке крови и в некоторых случаях изменения в моче, соответствующие миоглобинурии. Несмотря на сходство клинической картины со злокачественной гипертермией, ни у одного из этих пациентов не было признаков или симптомов мышечной ригидности или гиперметаболического статуса. Рекомендуется немедленное и агрессивное лечение гиперкалиемии и резистентной аритмии, а также последующее обследование на наличие латентной формы нервно-мышечного заболевания.

Побочные эффекты со стороны дыхательной системы у детей

Десфлуран не одобрен для поддержания анестезии у неинтубированных детей в связи с повышенной частотой возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы, включая кашель, ларингоспазм и повышенную секрецию (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Дети, особенно в возрасте 6 лет и младше, получающие десфлуран в качестве поддерживающей анестезии при помощи ларингеальной маски (маска LMA™), подвержены повышенному риску развития побочных эффектов со стороны дыхательной системы, например кашля и ларингоспазма, особенно при снятии ларингеальной маски в состоянии глубокой анестезии (см. «Фармакология», Клинические исследования). Следует тщательно наблюдать таких пациентов на предмет развития признаков и симптомов, связанных с ларингоспазмом, и проводить соответствующее лечение.

При применении десфлурана в качестве поддерживающей анестезии у детей с астмой или наличием в анамнезе недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей повышается риск сужения дыхательных путей и повышения сопротивления дыхательных путей. Следует тщательно наблюдать таких пациентов на предмет развития признаков и симптомов, связанных с сужением дыхательных путей, и проводить соответствующее лечение.

Удлинение интервала QTc

Сообщалось о случаях удлинения интервала QTc, ассоциированного с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. «Побочные действия»). Следует тщательно контролировать сердечный ритм при применении десфлурана у пациентов с повышенной чувствительностью (например, у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих ЛС, удлиняющие интервал QT).

Взаимодействие с сухими абсорбентами углекислого газа

Десфлуран, как и некоторые другие средства для ингаляционной анестезии, может вступать в реакцию с сухими абсорбентами углекислого газа (CO₂) с образованием монооксида углерода, что может привести к повышению уровня карбоксигемоглобина у некоторых пациентов. Сообщения о таких случаях свидетельствуют о том, что бариевая известь и натронная известь высыхают, когда свежие газы проходят через баллон с CO₂ при высокой скорости потока в течение многих часов или дней. Если врач подозревает, что абсорбент CO₂ может высохнуть, его следует заменить перед введением десфлурана.

Нарушения функции печени

При применении галогенсодержащих анестетиков сообщалось о развитии нарушений функции печени, желтухи и фатального некроза печени; такие реакции, по-видимому, указывают на гиперчувствительность. Как и другие галогенсодержащие анестетики, десфлуран может стать причиной развития гепатита у пациентов с предрасположенностью к нему, сенсибилизированных предыдущим воздействием галогенсодержащих анестетиков (см. «Противопоказания»). При наличии у пациентов цирроза печени, вирусного гепатита или других предсуществующих заболеваний рекомендуется делать выбор в пользу анестетиков, отличных от галогенсодержащих. Как и в случае применения любых галогенсодержащих анестетиков, при проведении повторной анестезии в течение короткого периода времени следует соблюдать осторожность.

Нейротоксичность анестетиков у детей

Опубликованные результаты исследований на животных показывают, что применение анестезирующих и седативных ЛС, блокирующих NMDA-рецепторы и/или усиливающих активность ГАМК, увеличивает апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге и приводит к долговременным когнитивным нарушениям при использовании в течение более 3 ч. Клиническая значимость этих результатов неясна. Однако, на основании имеющихся данных, можно предположить, что период уязвимости к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре беременности и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста (см. «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Опубликованные результаты некоторых исследований, проводимых с участием детей, позволяют предположить, что аналогичные нарушения могут возникать после многократного или длительного воздействия анестетиков в раннем возрасте и могут приводить к неблагоприятным последствиям вследствие нарушения когнитивных или поведенческих функций. Данные исследования имеют существенные ограничения, и неясно, обусловлены ли наблюдаемые эффекты применением анестетика/седативного ЛС или другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание.

Применение анестезирующих и седативных ЛС является неотъемлемой частью ухода за детьми, нуждающимися в хирургическом вмешательстве, проведении других процедур или обследований, которые нельзя откладывать, и доказательства безопасности какого-либо конкретного ЛС по сравнению с другими, отсутствуют. При принятии решения о сроках проведения какой-либо плановой процедуры, требующей анестезии, следует сопоставлять преимущества проведения данной процедуры с потенциальным риском.

Данные лабораторных исследований

Как и при применении других анестезирующих средств, возможно преходящее повышение уровня глюкозы и количества лейкоцитов в крови.

Послеоперационная ажитация у детей

Выход из анестезии у детей может сопровождаться состоянием кратковременной ажитации, которое может препятствовать работе медицинского персонала.

Особые группы пациентов

Побочные эффекты со стороны дыхательной системы у детей. Десфлуран показан для поддержания анестезии у младенцев и детей после проведения вводной анестезии другими средствами, кроме десфлурана, и интубации трахеи.

Десфлуран не одобрен для поддержания анестезии у неинтубированных детей в связи с повышенной частотой возникновения побочных эффектов со стороны дыхательной системы, включая кашель (26%), ларингоспазм (13%) и повышенную секрецию (12%) (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Дети, особенно в возрасте 6 лет и младше, получающие десфлуран в качестве поддерживающей анестезии при помощи ларингеальной маски (маска LMA™), подвержены повышенному риску развития побочных эффектов со стороны дыхательной системы, например кашля и ларингоспазма, особенно при снятии ларингеальной маски в состоянии глубокой анестезии (см. «Фармакология», Клинические исследования). Следует тщательно наблюдать таких пациентов на предмет развития признаков и симптомов, связанных с ларингоспазмом, и проводить соответствующее лечение.

При применении десфлурана в качестве поддерживающей анестезии у детей с астмой или наличием в анамнезе недавно перенесенной инфекции верхних дыхательных путей повышается риск сужения дыхательных путей и повышения сопротивления дыхательных путей. Следует тщательно наблюдать таких пациентов на предмет развития признаков и симптомов, связанных с сужением дыхательных путей, и проводить соответствующее лечение.

Опубликованные результаты исследований на ювенильных животных показывают, что применение анестезирующих и седативных ЛС, таких как десфлуран, которые либо блокируют NMDA-рецепторы, либо усиливают активность ГАМК в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза приводит к обширной потере клеток нейронов и олигодендроцитов в развивающемся головном мозге, а также к изменениям в морфологии синапсов и нейрогенезу. На основании сравнения видов считается, что период уязвимости к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста (см. «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

У приматов 3-часовое воздействие кетамина, обеспечивающего легкий уровень анестезии хирургической стадии, не увеличивало потерю клеток нейронов, однако режимы анестезии изофлураном продолжительностью 5 ч и более увеличивали потерю клеток нейронов. Данные, полученные на грызунах, подвергавшихся воздействию кетамина, и приматах, подвергавшихся воздействию изофлурана, позволяют предположить, что потеря клеток нейронов и олигодендроцитов связана с продолжительными когнитивными нарушениями в обучении и памяти. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно, и медицинские работники должны оценивать соотношение преимущества соответствующей анестезии у беременных женщин, новорожденных и детей младшего возраста, которым требуются процедуры, с потенциальными рисками, предполагаемыми на основании доклинических данных (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Пожилой возраст. МАК десфлурана снижается с увеличением возраста пациента. Доза десфлурана должна быть скорректирована соответствующим образом. Среднее значение МАК десфлурана у 70-летнего пациента составляет 2/3 от МАК 20-летнего пациента.

Почечная недостаточность. Десфлуран в концентрации 1–4% в закиси азота/кислороде применяли у пациентов с хронической почечной или печеночной недостаточностью, а также в ходе проведения операции по трансплантации почки. В связи с минимальным метаболизмом десфлурана, ожидается отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.

9 пациентов, получавших десфлуран (n=9), сравнивали с 9 пациентами, получавшими изофлуран, все пациенты с ХПН (креатинин сыворотки крови 1,5–6,9 мг/дл). Каких-либо различий в показателях гематологических и биохимических анализов, включая оценку функции почек, между двумя группами не наблюдалось. Аналогичным образом не было выявлено каких-либо различий при сравнении пациентов, получавших десфлуран (n=28) или изофлуран (n=30) при трансплантации почки.

Печеночная недостаточность. 8 пациентов, получавших десфлуран, сравнивали с 6 пациентами, получавшими изофлуран, все пациенты с хроническими печеночными заболеваниями (вирусным гепатитом, алкогольным гепатитом или циррозом печени). Каких-либо различий в показателях гематологических и биохимических анализов, включая активность печеночных ферментов и оценку функции печени, не наблюдалось.