Фозинап^®

Содержание

rxlist.com, 2024.

Фозиноприл натрия представляет собой эфир, пролекарство фозиноприлата — ингибитора АПФ. Фозиноприлат содержит фосфинатную группу, способную специфически связываться с активным центром АПФ.

Молекулярная масса: 585,65 Да.

Фозиноприл натрия представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета. Он растворим в воде (100 мг/мл), метаноле и этаноле и мало растворим в гексане.

Механизм действия

Попадая в организм животных и человека фозиноприл натрия гидролизуется эстеразами до фармакологически активной формы — фозиноприлата, специфического конкурентного ингибитора АПФ.

АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающий пептид — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение его вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови.

У 647 пациентов с АГ, получавших фозиноприл в качестве монотерапии, в среднем в течение 29 нед, наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови в среднем на 0,1 мЭкв/л. Аналогичное повышение наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию фозиноприлом, включая пациентов, получавших сопутствующую терапию диуретиками. Устранение отрицательной обратной связи, заключающейся в подавлении ангиотензином II секреции ренина, приводит к повышению активности ренина плазмы крови.

АПФ идентичен кининазе — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте фозиноприла натрия полностью не выяснена и требует последующего изучения.

Хотя механизм, посредством которого фозиноприл натрия снижает АД, как полагают, заключается в первую очередь в подавлении РААС, фозиноприл натрия оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. Хотя фозиноприл натрия оказывает гипотензивное действие у представителей всех рас, у пациентов негроидной расы с АГ (обычно относящихся к популяции пациентов с АГ с низким уровнем ренина) средний показатель ответа на монотерапию ингибитором АПФ был ниже по сравнению с таковым у пациентов других рас.

Считается, что у пациентов с сердечной недостаточностью положительный эффект фозиноприла натрия обусловлен главным образом подавлением РААС; ингибирование АПФ приводит к снижению как преднагрузки, так и постнагрузки на миокард.

Фармакодинамика

Клиническая эффективность

Активность АПФ в сыворотке крови подавлялась на ≥90% через 2–12 ч после однократного приема доз фозиноприла от 10 до 40 мг. Через 24 ч эффект подавления активности АПФ в сыворотке крови сохранялся на 85%, 93% и 93% в группах приема фозиноприла в дозах 10, 20 и 40 мг соответственно.

АГ

Взрослые пациенты. Применение фозиноприла натрия у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести приводит к снижению АД как в положении лежа, так и в положении стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия наблюдается нечасто, хотя может возникать у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или находящихся на бессолевой диете (см. «Меры предосторожности»). Применение фозиноприла натрия в комбинации с тиазидными диуретиками дает более выраженный эффект при снижении АД, чем при применении любого их этих ЛС в качестве монотерапии.

После перорального приема однократных доз 10–40 мг фозиноприла натрия снижение АД наблюдалось в течение 1 ч, а максимальное снижение достигалось через 2–6 ч после приема. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы сохранялся в течение 24 ч. После 4 нед монотерапии в ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести при приеме однократных суточных доз 20–80 мг фозиноприла показатели сАД и дАД в положении лежа или сидя через 24 ч после приема снижались в среднем на 8–9/6–7 мм рт. ст. больше по сравнению с таковыми при приеме плацебо. Минимальный эффект составлял около 50–60% от пикового диастолического ответа и около 80% от пикового систолического ответа.

В большинстве исследований антигипертензивный эффект фозиноприла натрия усиливался в течение первых нескольких недель повторных измерений. Было показано, что антигипертензивный эффект фозиноприла натрия сохраняется при длительной терапии в течение не менее 2 лет. Резкое прекращение приема фозиноприла натрия не приводит к быстрому повышению АД.

Ограниченный опыт применения фозиноприла в комбинации с БКК или петлевым диуретиком, полученный в ходе контролируемых и неконтролируемых исследований, не выявил каких-либо необычных лекарственных взаимодействий. Другие ингибиторы АПФ оказывали менее выраженный аддитивный эффект с бета-адреноблокаторами, предположительно, потому что оба ЛС снижают АД за счет ингибирования звеньев ренин-ангиотензиновой системы.

Ингибиторы АПФ обычно менее эффективны у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Возраст, пол и масса тела пациентов не оказывают влияния на эффективность фозиноприла натрия.

В ходе исследований по оценке гемодинамических показателей у пациентов с АГ после 3 мес терапии ответные реакции (изменение показателей АД, ЧСС, сердечного индекса и сопротивления легочных сосудов на влияние различных воздействий (например, изометрические упражнения, наклон головы вверх на 45° и умственные нагрузки) не изменялись по сравнению с исходным уровнем, что позволяет предположить, что фозиноприл натрия не оказывает влияния на активность симпатической нервной системы. Снижение системного АД, по-видимому, опосредовано снижением периферического сосудистого сопротивления без рефлекторного влияния на сердце. Аналогичным образом, почечный, висцеральный кровоток, мозговое кровообращение и кровоток скелетной мускулатуры не изменялись по сравнению с исходным уровнем, как и СКФ.

Дети. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования с участием 252 пациентов в возрасте от 6 до 16 лет с АГ или близкими к ВГН показателями АД оценивалось снижение АД при применении низких (0,1 мг/кг), средних (0,3 мг/кг) и высоких (0,6 мг/кг) целевых доз фозиноприла по схеме 1 раз/сут. Дозы фозиноприла в группах лечения средними и высокими дозами титровались до целевых доз в течение 1 нед лечения, а общая продолжительность лечения составляла 4 нед. Максимальная исследуемая доза составляла 40 мг 1 раз/сут. По окончании 4 нед лечения средний показатель снижения сАД по сравнению с исходным уровнем был сходным во всех трех группах лечения. Прекращение лечения фозиноприлом приводило к повышению АД до исходного уровня в течение 2-недельного периода. В целом фозиноприл хорошо переносился.

Сердечная недостаточность

В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с участием 179 пациентов с сердечной недостаточностью, все из которых принимали диуретики и некоторые — дигоксин, пациентам назначались однократные дозы 10, 20 или 40 мг фозиноприла натрия или плацебо. Применение фозиноприла натрия в дозах 20 и 40 мг приводило к резкому снижению показателей давления окклюзии в легочных капиллярах (преднагрузка) и среднего АД и системного сосудистого сопротивления (постнагрузка). 155 из этих пациентов были повторно рандомизированы в отношении приема фозиноприла натрия по схеме 1 раз/сут в дозах 10, 20 или 40 мг в течение дополнительных 10 нед. Измерения гемодинамических параметров, проведенные через 24 ч после приема фозиноприла, показали (относительно исходного уровня) продолжающееся снижение показателей давления окклюзии в легочных капиллярах, среднего АД, давления в правом предсердии и увеличение показателей сердечного индекса и систолического объема крови в группах лечения фозиноприлом в дозах 20 и 40 мг. Тахифилаксии не наблюдалось.

Применение фозиноприла натрия оценивали в ходе 3 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 12–24 нед, включавших в общей сложности 734 пациента с сердечной недостаточностью, получавших фозиноприл натрия в дозах от 10 до 40 мг в сутки. Сопутствующая терапия в 2 из этих 3 исследований включала прием диуретиков и препаратов наперстянки, в 3-м исследовании пациенты получали только диуретики. Результаты всех 3 исследований продемонстрировали статистически значимое преимущество терапии фозиноприлом натрия по сравнению с плацебо по одному или нескольким из следующих показателей: переносимость физической нагрузки (одно исследование), симптомы одышки, ортопноэ и пароксизмальной ночной одышки (два исследования), классификация NYHA (два исследования), госпитализация в связи с сердечной недостаточностью (два исследования), исключение из исследования в связи с обострением сердечной недостаточности (два исследования) и/или потребность в дополнительном приеме диуретиков (два исследования). Благоприятный эффект сохранялся в течение до 2 лет. Влияние фозиноприла натрия на показатели отдаленной летальности при сердечной недостаточности не оценивалось. Схема приема фозиноприла 1 раз/сут для лечения застойной сердечной недостаточности была единственным режимом дозирования, использовавшимся во время разработки клинических исследований, и определялась на основании результатов измерения гемодинамических параметров.

Фармакокинетика

После перорального приема фозиноприл (пролекарство) всасывается медленно. Абсолютная абсорбция фозиноприла составляет в среднем 36% от пероральной дозы. Основным местом всасывания является проксимальный отдел тонкой кишки (двенадцатиперстная/тощая кишка). Хотя скорость всасывания может замедляться из-за присутствия пищи в ЖКТ, на степень всасывания фозиноприла это практически не влияет.

Фозиноприлат имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (около 99,4%), относительно небольшой V_d и незначительную степень связывания с клеточными компонентами крови. После однократного и многократного перорального приема показатели концентрации в плазме крови, AUC и C_max прямо пропорциональны дозе фозиноприла. T_max не зависит от дозы и составляет примерно 3 ч.

После перорального приема радиоактивно меченого фозиноприла 75% радиоактивности в плазме крови присутствовало в виде активного фозиноприлата, 20–30% — в виде глюкуронидного конъюгата фозиноприлата и 1–5% — в виде р-гидроксиметаболита фозиноприлата. Поскольку фозиноприлат не подвергается биотрансформации после в/в введения, предшественником глюкуронида и р-гидроксиметаболитов, по-видимому, является фозиноприл, а не фозиноприлат. У крыс р-гидроксиметаболит фозиноприлата является таким же мощным ингибитором АПФ, как и фозиноприлат; глюкуронидный конъюгат не обладает ингибирующей активностью по отношению к АПФ.

После в/в введения фозиноприлат выводится примерно в равной степени печенью и почками. После перорального приема радиоактивно меченого фозиноприла примерно 50% абсорбированной дозы выводится с мочой, а оставшаяся часть — с калом. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев средний показатель клиренса фозиноприлата после в/в введения составлял от 26 до 39 мл/мин.

У здоровых добровольцев конечный T_1/2 в/в дозы радиоактивно меченого фозиноприлата составлял приблизительно 12 ч. У пациентов с АГ с нормальной функцией почек и печени, получавших многократные дозы фозиноприла, эффективный T_1/2 для накопленного фозиноприлата составлял в среднем 11,5 ч. У пациентов с сердечной недостаточностью эффективный T_1/2 составлял 14 ч.

У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени (Cl креатинина 10–80 мл/мин/1,73 м²) клиренс фозиноприлата существенно не отличается от нормы вследствие значительной гепатобилиарной элиминации. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин/1,73 м²) показатель общего клиренса фозиноприлата составляет примерно 50% от такового у пациентов с нормальной функцией почек.

Фозиноприл плохо поддается диализу. Клиренс фозиноприлата при проведении гемодиализа и перитонеального диализа составляет в среднем 2% и 7% соответственно от клиренса мочевины.

У пациентов с печеночной недостаточностью (алкогольный или билиарный цирроз печени) степень гидролиза фозиноприла существенно не снижается, хотя скорость гидролиза может быть замедлена; показатель кажущегося общего клиренса фозиноприлата составляет примерно 50% от такового у пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов пожилого возраста (мужского пола) (65–74 года) с клинически нормальной функцией почек и печени не наблюдается значимых различий в фармакокинетических параметрах фозиноприлата по сравнению с таковыми у более молодых пациентов (20–35 лет).

У детей (n=20) в возрасте от 6 до 16 лет с СКФ ≥25 мл/мин при однократном приеме фозиноприла (0,3 мг/кг в виде раствора) средние значения AUC и C_max фозиноприлата (активной формы фозиноприла) были сходны таковым у здоровых взрослых, получавших фозиноприл в виде раствора в дозе 20 мг (около 0,3 мг/кг для взрослого с массой тела 70 кг). Конечный T_1/2 фозиноприлата у детей составлял 11–13 ч, что также сходно с показателями у взрослых.

Было обнаружено, что фозиноприлат проникает через плаценту беременных животных.

Исследования на животных показали, что фозиноприл и фозиноприлат не проникают через ГЭБ.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

При введении фозиноприла с пищей мышам и крысам в течение 24 мес в дозах до 400 мг/кг/сут каких-либо признаков наличия канцерогенного потенциала не наблюдалось. В пересчете на массу тела максимальная доза для мышей и крыс приблизительно в 250 раз превышала максимальную дозу для человека 80 мг при массе тела 50 кг. В пересчете на площадь поверхности тела, у мышей эта доза в 20 раз превышала МРДЧ, у крыс — в 40 раз. У самцов крыс, получавших самую высокую дозу, наблюдалась несколько бóльшая частота возникновения липом брыжейки/сальника.

Ни фозиноприл, ни активный фозиноприлат не продемонстрировали признаков мутагенности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, анализе прямых мутаций на клетках мышиной лимфомы или конверсии митотического гена. Фозиноприл также не продемонстрировал признаков генотоксичности в микроядерном тесте на мышах in vivo и цитогенетическом исследовании на клетках костного мозга мышей in vivo.

В цитогенетическом исследовании на клетках яичников китайского хомячка фозиноприл увеличивал частоту хромосомных аберраций при тестировании без метаболической активации в концентрации, токсичной для клеток. Однако при более низких концентрациях фозиноприла без метаболической активации или при любой концентрации с метаболической активацией увеличения частоты хромосомных аберраций не наблюдалось.

У самцов и самок крыс при введении фозиноприла в дозах 15 или 60 мг/кг/сут какого-либо негативного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось. Высокая доза в 60 мг/кг превышала МРДЧ приблизительно в 38 раз в пересчете на массу тела и в 6 раз в пересчете на площадь поверхности тела. До введения суточной токсичной дозы 240 мг/кг у крыс перед спариванием не наблюдалось какого-либо влияния на время спаривания; при этой дозе наблюдалось небольшое увеличение времени спаривания. Эта доза превышала МРДЧ в 150 раз в пересчете на массу тела и в 24 раза в пересчете на площадь поверхности тела.

Фозиноприл натрия показан для лечения АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с тиазидными диуретиками.

Фозиноприл натрия показан для лечения сердечной недостаточности в качестве дополнительной терапии при добавлении к стандартной терапии, включающей прием диуретиков и препаратов наперстянки или без них.

При применении фозиноприла натрия следует учитывать тот факт, что применение другого ингибитора АПФ, каптоприла, вызывало агранулоцитоз, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами). Имеющихся данных недостаточно для того, чтобы утверждать, что применение фозиноприла не несет аналогичного риска (см. «Меры предосторожности»).

При рассмотрении вопроса о применении фозиноприла натрия следует учитывать, что в ходе контролируемых исследований ингибиторы АПФ оказывали меньший гипотензивный эффект у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Кроме того, ингибиторы АПФ (по которым имеются достаточные данные) вызывают более высокую частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас (см. «Меры предосторожности», Ангионевротический отек головы и шеи и Ангионевротический отек кишечника).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Фозиноприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к фозиноприлу натрия или любым другим ингибиторам АПФ (например, пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любыми другими ингибиторами АПФ).

Заболеваемость и смертность плода/новорожденного

Применение ингибиторов АПФ у беременных женщин может вызывать патологию развития и смерть плода и новорожденных. В опубликованных литературных данных описано несколько десятков таких случаев. При подтверждении наличия беременности прием ингибиторов АПФ должен быть незамедлительно прекращен.

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности было связано с патологией развития плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию костей черепа у новорожденных, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и с летальным исходом. Также сообщалось о развитии олигогидрамниона, предположительно, вызванного снижением функции почек плода; олигогидрамнион в таких условиях был связан с возникновением контрактуры конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и развитием гипоплазии легких. Также сообщалось о недоношенности, внутриутробной задержке развития плода и незаращении Боталлова протока, хотя неясно, были ли эти явления связаны с воздействием ингибитора АПФ.

Эти побочные эффекты, по-видимому, не являются результатом внутриутробного воздействия ингибитора АПФ, которое ограничивалось I триместром беременности. Следует проинформировать об этом беременных женщин, у которых эмбрионы/плоды подвергаются воздействию ингибиторов АПФ только в течение I триместра. Тем не менее, при подтверждении беременности следует как можно скорее прекратить терапию фозиноприлом.

В редких случаях (вероятно, реже чем 1 случай на 1000 беременностей) альтернативы ингибиторам АПФ для пациентки найти не удается. В этих редких случаях беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода, а также необходимо периодически проводить УЗИ для оценки интраамниотического пространства.

При выявлении олигогидрамниона терапию фозиноприлом следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразным проведение контрактильного стрессового теста, нестрессового теста или определение биофизического профиля плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода.

Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Если у новорожденного наблюдается олигурия, необходимо направить усилие на контроль АД и поддержание почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение заместительного переливания крови или диализа. Фозиноприл медленно выводится из кровообращения взрослых пациентов при проведении гемодиализа и перитонеального диализа. Опыт выведения фозиноприла из кровообращения новорожденных посредством каких-либо процедур отсутствует.

При введении фозиноприла беременным крысам в дозах, приблизительно в 80–250 раз превышающих МРДЧ (в пересчете на массу тела), среди потомства наблюдались три сходных порока развития орофациальной области и один плод с транспозицией внутренних органов (situs inversus). В исследованиях на беременных кроликах при введении фозиноприла в дозах, превышающих в 25 раз МРДЧ (в пересчете на массу тела), тератогенного воздействия фозиноприла не наблюдалось.

Период лактации

Прием фозиноприла в дозе 20 мг/сут в течение 3 дней приводил к обнаружению поддающихся определению концентраций фозиноприлата в грудном молоке у женщин. Не следует назначать фозиноприл натрия женщинам в период грудного вскармливания.

Безопасность применения фозиноприла натрия оценивали более чем у 2100 пациентов, принимавших участие в исследованиях АГ и сердечной недостаточности, включая примерно 530 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Как правило, побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести, а частота их возникновения не сильно зависела от дозы при применении в пределах рекомендуемого диапазона суточных доз.

АГ

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (688 пациентов, принимавших фозиноприл натрия) стандартная продолжительность терапии составляла 2–3 мес. Прекращение приема фозиноприла по причине возникновения какого-либо клинического или лабораторного побочного эффекта составляло соответственно 4,1% и 1,1% среди пациентов, принимавших фозиноприл натрия и плацебо. Наиболее частыми побочными эффектами (от 0,4 до 0,9%) были головная боль, повышение уровня трансаминаз, повышенная утомляемость, кашель (см. «Меры предосторожности», Общая информация), диарея, тошнота и рвота.

В ходе клинических исследований с любой схемой применения фозиноприла натрия показатель частоты возникновения побочных эффектов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) был сходным с таковым у более молодых пациентов.

Клинические побочные эффекты, вероятно или возможно, связанные с проводимым лечением или имеющие сомнительную причинно-следственную связь с проводимой терапией, которые наблюдались не менее, чем у 1% пациентов, получавших фозиноприл натрия в качестве монотерапии, и по крайней мере с такой же частотой при приеме фозиноприла натрия, как и при приеме плацебо в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, представлены в таблице 1 ниже.

Таблица 1

Клинические побочные эффекты в плацебо-контролируемых исследованиях (АГ)

Следующие побочные эффекты также наблюдались с частотой >1% при приеме фозиноприла натрия, но в группе лечения плацебо наблюдались с большей частотой: головная боль, диарея, повышенная утомляемость и сексуальная дисфункция.

Ниже приведены другие клинические побочные эффекты, вероятно или возможно, связанные с проводимым лечением или имеющие сомнительную причинно-следственную связь с проводимой терапией, которые наблюдались у 0,2–1,0% пациентов (за исключением вышеперечисленных), принимавших фозиноприл натрия в ходе контролируемых или неконтролируемых клинических исследований (n=1479), и возникающие с меньшей частотой клинически значимые побочные эффекты (перечислены по системам организма).

Общие нарушения: боль в области грудной клетки, отеки, слабость, повышенное потоотделение.

Со стороны ССС: стенокардия/инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, гипертонический криз, нарушения сердечного ритма, ощущение сердцебиения, артериальная гипотензия, обмороки, приливы крови, перемежающаяся хромота.

Ортостатическая гипотензия возникла у 1,4% пациентов, получавших монотерапию фозиноприлом. Артериальная гипотензия или ортостатическая гипотензия были причиной прекращения терапии у 0,1% пациентов.

Со стороны кожи: крапивница, кожная сыпь, фоточувствительность, зуд.

Со стороны эндокринной системы/обмена веществ: подагра, снижение либидо.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, гепатит, дисфагия, вздутие живота, абдоминальная боль, метеоризм, запор, изжога, изменение аппетита/массы тела, сухость во рту.

Со стороны системы кроветворения: лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности», Ангионевротический отек головы и шеи и Ангионевротический отек кишечника).

Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, костно-мышечная боль, миалгия/мышечные судороги.

Со стороны нервной системы/психики: нарушение памяти, тремор, спутанность сознания, изменение настроения, парестезии, нарушение сна, сонливость, вертиго.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, фарингит, синусит/ринит, ларингит/охриплость голоса, носовое кровотечение. Симптомокомплекс, включающий кашель, бронхоспазм и эозинофилию, наблюдался у 2 пациентов, получавших терапию фозиноприлом.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, нарушение зрения, нарушение вкуса, раздражение глаз.

Со стороны мочеполовой системы: почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Сердечная недостаточность

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований (361 пациент, принимавший фозиноприл натрия) стандартная продолжительность терапии составляла 3–6 мес. Прекращение приема фозиноприла по причине возникновения какого-либо клинического или лабораторного побочного эффекта, за исключением сердечной недостаточности, составляло соответственно 8,0% и 7,5% среди пациентов, принимавших фозиноприл натрия и плацебо. Наиболее частой причиной прекращения терапии фозиноприлом натрия была стенокардия (1,1%). Значимая артериальная гипотензия после приема первой дозы фозиноприла натрия наблюдалась у 14/590 (2,4%) пациентов; 5/590 (0,8%) пациентов прекратили прием фозиноприла в связи с развитием артериальной гипотензии после приема первой дозы.

Клинические побочные эффекты, вероятно или возможно, связанные с проводимым лечением или имеющие сомнительную причинно-следственную связь с проводимой терапией, которые наблюдались не менее чем у 1% пациентов, получавших фозиноприл натрия, и по крайней мере с такой же частотой, как и в группе лечения плацебо в ходе плацебо-контролируемых исследований, представлены в таблице 2 ниже.

Таблица 2

Клинические побочные эффекты в плацебо-контролируемых исследованиях (сердечная недостаточность)

Следующие побочные эффекты также наблюдались с частотой 1% или более при приеме фозиноприла натрия, но в группе лечения плацебо наблюдались с большей частотой: повышенная утомляемость, одышка, головная боль, кожная сыпь, абдоминальная боль, мышечные судороги, стенокардия, отеки и бессонница.

Частота возникновения побочных эффектов у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) была сходна с таковой у более молодых пациентов.

Ниже приведены другие клинические побочные эффекты, вероятно или возможно, связанные с проводимым лечением или имеющие сомнительную причинно-следственную связь с проводимой терапией, которые наблюдались у 0,4–1,0% пациентов (за исключением вышеперечисленных), принимавших фозиноприл натрия в ходе контролируемых клинических исследований (n=516), и возникающие с меньшей частотой клинически значимые побочные эффекты (перечислены по системам организма).

Общие нарушения: повышенная температура тела, грипп, увеличение массы тела, гипергидроз, ощущение холода, падения, боль.

Со стороны ССС: внезапная смерть, остановка сердца и дыхания, шок (0,2%), нарушение предсердного ритма, нарушения сердечного ритма, боль в области грудной клетки не связанная со стенокардией, отек нижних конечностей, АГ, обмороки, нарушение проводимости, брадикардия, тахикардия.

Со стороны кожи: зуд.

Со стороны эндокринной системы/обмена веществ: подагра, сексуальная дисфункция.

Со стороны ЖКТ: гепатомегалия, вздутие живота, снижение аппетита, сухость во рту, запор, метеоризм.

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек (0,2%).

Со стороны скелетно-мышечной системы: боль в мышцах, отек конечностей, слабость в конечностях.

Со стороны нервной системы/психики: инфаркт головного мозга, транзиторная ишемическая атака, депрессия, онемение, парестезия, вертиго, изменение поведения, тремор.

Со стороны дыхательной системы: нарушения голосообразования, ринит, патология придаточных пазух носа, трахеобронхит, нарушение дыхания, плевритическая боль в грудной клетке.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, нарушение вкуса.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение мочеиспускания, боль в почках.

Возможные побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ

Организм в целом: анафилактоидные реакции (см. «Меры предосторожности», Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции и Гемодиализ).

Другие важные с медицинской точки зрения побочные эффекты, о которых сообщалось при применении ингибиторов АПФ, включают: остановку сердца, эозинофильную пневмонию, нейтропению/агранулоцитоз, панцитопению, анемию (включая гемолитическую и апластическую), тромбоцитопению, острую почечную недостаточность, печеночную недостаточность, желтуху (гепатоцеллюлярную или холестатическую), симптоматическую гипонатриемию, буллезную пузырчатку (буллезный пемфигоид), эксфолиативный дерматит, синдром, который может включать артралгию/артрит, васкулит, серозит, миалгию, повышенную температуру тела, кожную сыпь или другие дерматологические проявления, положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, лейкоцитоз, эозинофилию или повышенную СОЭ.

Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований

Электролиты сыворотки крови: гиперкалиемия (см. «Меры предосторожности»); гипонатриемия (см. «Взаимодействие», Диуретики).

Азот мочевины крови/креатинин сыворотки крови: наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови или креатинина сыворотки крови, обычно преходящее и незначительное. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований не было выявлено существенных различий в количестве пациентов, у которых наблюдалось повышение уровня креатинина сыворотки крови (за пределы нормального диапазона значений или в 1,33 раза по сравнению со значением до лечения) между группами лечения фозиноприлом и плацебо. Резкое снижение длительно или значительно повышенного АД при проведении любой антигипертензивной терапии может привести к снижению СКФ и, в свою очередь, к повышению уровня азота мочевины крови или креатинина сыворотки крови (см. «Меры предосторожности», Общая информация).

Со стороны системы кроветворения: в ходе контролируемых исследований у пациентов, принимавших фозиноприл, наблюдалось снижение уровня Hb в среднем на 0,1 г/дл. У отдельных пациентов снижение уровня Hb или гематокрита обычно было преходящим, незначительным и не сопровождалось какими-либо симптомами. Прекращения терапии вследствие развития анемии не произошло ни у одного пациента.

Прочие: нейтропения (см. «Меры предосторожности»), лейкопения и эозинофилия.

Биохимические показатели функции печени: сообщалось о повышении уровня трансаминаз, ЛДГ, ЩФ и билирубина в сыворотке крови. Терапия фозиноприлом была прекращена вследствие повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови у 0,7% пациентов. В большинстве случаев данные отклонения от нормы либо присутствовали на исходном уровне, либо были связаны с другими этиологическими факторами. В тех случаях, которые, возможно, были связаны с терапией фозиноприлом, повышение обычно было незначительным и преходящим и разрешалось после прекращения терапии.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей аналогичен таковому у взрослых пациентов с АГ. Долгосрочное влияние фозиноприла натрия на рост и развитие не изучалось.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно с истощением внутрисосудистого объема, после начала терапии фозиноприлом натрия иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Вероятность возникновения чрезмерного гипотензивного эффекта при применении фозиноприла натрия может быть сведена к минимуму путем отмены приема диуретика или увеличения потребления соли до начала лечения фозиноприлом натрия. Если такие действия невозможны, следует снизить начальную дозу и тщательно наблюдать пациента в течение нескольких часов после приема начальной дозы и до стабилизации АД.

Препараты калия и калийсберегающие диуретики

Применение фозиноприла натрия может снизить потерю калия, вызванную приемом тиазидных диуретиков. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен и другие) или препараты калия могут увеличить риск развития гиперкалиемии. Поэтому при одновременном применении таких ЛС их следует назначать с осторожностью; рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента.

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития. Одновременное назначение таких ЛС следует проводить с осторожностью; рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. Если пациент также принимает диуретик, риск токсического действия лития может возрасти.

Антациды

В ходе исследования клинической фармакологии одновременное применение антацидов (гидроксид алюминия, гидроксид магния и симетикон) с фозиноприлом снижало показатели концентрации фозиноприлата в сыворотке крови и его выведения с мочой по сравнению с таковыми при монотерапии фозиноприлом, что позволяет предположить, что антациды могут снижать всасывание фозиноприла. Поэтому при одновременном применение этих ЛС интервал между их приемом должен составлять 2 ч.

Препараты золота

Нитритоидные реакции (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) в редких случаях наблюдались у пациентов, получавших препараты золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая фозиноприл натрия.

Прочие

Прием пищи не оказывает влияния ни на фозиноприл натрия, ни на его метаболиты.

В отдельных исследованиях фармакокинетического взаимодействия однократной или многократных доз с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, гидрохлоротиазидом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелином, дигоксином и варфарином биодоступность фозиноприлата не изменялась при одновременном применении фозиноприла с любым из этих ЛС.

В исследовании одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и фозиноприла натрия биодоступность несвязанного фозиноприлата не изменялась.

В исследовании фармакокинетического взаимодействия с варфарином параметры биодоступности, степень связывания с белками сыворотки крови и антикоагулянтный эффект (измеряемый по показателю ПВ) варфарина существенно не изменились.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применение фозиноприла может вызвать ложное занижение показателя концентрации дигоксина в сыворотке крови при использовании набора Digi-Tab^® RIA Kit для дигоксина. Можно использовать другие наборы, например Coat-A-Count^® RIA Kit.

Применение фозиноприла перорально в дозе 2600 мг/кг у крыс было связано со значительной летальностью. О случаях передозировки фозиноприла у человека не сообщалось, но наиболее частым проявлением передозировки фозиноприла у человека, вероятно, будет являться артериальная гипотензия.

Лабораторное определение концентрации фозиноприлата и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным методом, и такое определение в любом случае не играет роли в лечении передозировки фозиноприла. Данные, позволяющие предположить возможности физиологических изменений (например, направленных на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение фозиноприла и его метаболитов, отсутствуют. Фозиноприлат плохо выводится из организма как при гемодиализе, так и при перитонеальном диализе.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке фозиноприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект фозиноприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку фозиноприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.

У 23 пациентов в возрасте от 6 мес до 6 лет, получивших однократную пероральную дозу фозиноприла 0,3 мг/кг, не наблюдалось каких-либо побочных клинических эффектов.

В опубликованном отчете сообщалось о 20-месячной девочке с массой тела 12 кг, которая проглотила примерно 200 мг фозиноприла натрия. После промывания желудка и приема активированного угля в течение 1 ч после приема фозиноприла наблюдалось выздоровление без осложнений.

Перорально.

АГ

Взрослые пациенты. Рекомендуемая начальная доза фозиноприла натрия составляет 10 мг 1 раз/сут, как в качестве монотерапии, так и при добавлении фозиноприла к терапии диуретиком. Затем дозу следует корректировать в соответствии с ответом показателей АД при максимальной (через 2–6 ч) и минимальной (примерно через 24 ч после приема) концентрации в плазме крови. Стандартный диапазон дозирования, необходимый для поддержания гипотензивного эффекта при минимальной концентрации, составляет 20–40 мг, но у некоторых пациентов, по-видимому, дальнейший эффект может наблюдаться и при приеме 80 мг.

Дети. Рекомендуемая доза фозиноприла натрия для детей с массой тела более 50 кг составляет от 5 до 10 мг 1 раз/сут в качестве монотерапии. Для детей с массой тела менее 50 кг адекватного режима дозирования не существует.

Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции

Предположительно, поскольку ингибиторы АПФ влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, пациенты, принимающие ингибиторы АПФ (включая фозиноприл натрия), могут быть подвержены риску возникновения различных побочных эффектов, некоторые из которых могут являться серьезными.

Ангионевротический отек головы и шеи: сообщалось о случаях развития ангионевротического отека, включая отеки конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Если ангионевротический отек затрагивает язык, голосовую щель или гортань, может возникнуть обструкция дыхательных путей с возможным летальным исходом. При возникновении стридора гортани или ангионевротического отека лица, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели или конечностей терапию фозиноприлом натрия следует прекратить и незамедлительно начать соответствующую терапию.

При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например, п/к введение раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 (0,3–0,5 мл) (см. «Побочные действия»).

Ангионевротический отек кишечника: сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства, и симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и с жалобами на абдоминальные боли.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации: у 2 пациентов, проходивших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибиторов АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, однако они появились вновь после непреднамеренного возобновления приема АПФ.

Анафилактоидные реакции при использовании высокопоточных мембран: сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибитором АПФ, при проведении диализа с применением высокопоточных мембран.

Также сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов во время проведения ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана.

Артериальная гипотензия

Применение фозиноприла натрия может стать причиной возникновения симптоматической гипотензии. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, применение фозиноприла лишь в редких случаях вызывало артериальную гипотензию у пациентов с неосложненной АГ. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или дефицитом соли в организме в следствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. Перед началом терапии фозиноприлом натрия следует скорректировать объем межклеточной жидкости и/или дефицит соли в организме.

У пациентов с сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, терапия ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерную артериальную гипотензию, которая может привести к возникновению олигурии или азотемии, и в редких случаях к острой почечной недостаточности и летальному исходу. У таких пациентов терапию фозиноприлом натрия следует начинать под тщательным медицинским контролем; следует внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы фозиноприла или диуретика. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы диуретика у пациентов с нормальным или пониженным АД, которые получали интенсивную диуретическую терапию или у которых наблюдается гипонатриемия.

При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости — провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию фозиноприлом натрия обычно можно продолжать после восстановления АД и ОЦК.

Нейтропения/агранулоцитоз

Было показано, что применение другого ингибитора АПФ, каптоприла, вызывало агранулоцитоз и угнетение функции костного мозга, в редких случаях у пациентов с неосложненным анамнезом, но гораздо чаще у пациентов с почечной недостаточностью, особенно если они также страдают системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами), такими как СКВ или склеродермия. Имеющихся данных клинических исследований фозиноприла недостаточны для того, чтобы утверждать, что применение фозиноприла не вызывает агранулоцитоз с аналогичной частотой. У пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) следует рассмотреть возможность мониторинга количества лейкоцитов в крови, особенно если заболевание связано с нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

В редких случаях применение ингибиторов АПФ ассоциируются с синдромом, первым проявление которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда — летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию ингибитором АПФ следует прекратить с соответствующим последующим врачебным наблюдением.

Общая информация

Нарушение функции почек: вследствие ингибирования РААС у предрасположенных к этому пациентов могут наблюдаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому терапия ингибиторами АПФ, включая фозиноприл натрия, может сопровождаться развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемией и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу.

У пациентов с АГ со стенозом почечной артерии единственной почки или двусторонним стенозом почечных артерий может наблюдаться повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Опыт применения других ингибиторов АПФ свидетельствует о том, что такое повышение обычно является обратимым после прекращения терапии ингибитором АПФ и/или диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний сосудов почек наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном применении фозиноприла натрия с диуретиком. Такие явления чаще всего наблюдаются у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы фозиноприла натрия и/или прекращении терапии диуретиками.

Обследование пациентов с АГ или сердечной недостаточностью всегда должно включать оценку функции почек.

При нарушении функции почек снижается общий клиренс фозиноприлата и примерно в 2 раза повышается AUC. Как правило, коррекции дозы не требуется. Однако пациенты с сердечной недостаточностью и значительно сниженной функцией почек могут быть более восприимчивы к гемодинамическим эффектам (например, артериальной гипотензии) ингибирования АПФ (см. «Фармакология»).

Гиперкалиемия: в ходе клинических исследований гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови более чем на 10% превышает ВГН) наблюдалась примерно у 2,6% пациентов с АГ, принимавших фозиноприл натрия. В большинстве случаев это были единичные случаи такого повышения, которые разрешились, несмотря на продолжение терапии. В клинических исследованиях 0,1% пациентов (2 пациента) прекратили терапию в связи с повышенным содержанием калия в сыворотке крови. Факторами риска развития гиперкалиемии являются почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия и/или калийсодержащих заменителей соли, которые следует применять с осторожностью, если вообще применять, одновременно с терапией фозиноприлом натрия (см. «Взаимодействие»).

Кашель: применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после отмены приема ингибиторов АПФ. При возникновении кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Нарушение функции печени: поскольку фозиноприл метаболизируется до своего активного соединения — фозиноприлата преимущественно эстеразами печени и стенки кишечника, у пациентов с нарушениями функции печени может повышаться концентрация неизмененного фозиноприла в плазме крови. В исследовании у пациентов с алкогольным или билиарным циррозом печени степень гидролиза оставалась неизменной, хотя скорость была замедлена. У таких пациентов показатель кажущегося общего клиренса фозиноприлата был снижен, а показатель AUC в плазме крови увеличивался примерно в 2 раза.

Хирургические вмешательства/анестезия: у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или во время анестезии ЛС, вызывающими артериальную гипотензию, фозиноприл блокирует образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Артериальная гипотензия, возникающая в результате этого механизма, может быть скорректирована увеличением объема.

Гемодиализ

Недавние клинические наблюдения показали связь реакций, подобных реакциям гиперчувствительности (анафилактоидных), с проведением гемодиализа с применением высокопоточных диализных мембран (например, AN69) у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ, как класса ЛС. У таких пациентов следует рассмотреть возможность применения диализных мембран другого типа или ЛС другого класса.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Клинические исследования фозиноприла натрия не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Согласно данным других сообщений о клиническом опыте применения, каких-либо различий в ответах на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС.

Дети. Антигипертензивное действие фозиноприла оценивали в ходе двойного слепого исследования у детей в возрасте от 6 до 16 лет (см. «Фармакология», Фармакодинамика). Фармакокинетические параметры фозиноприла оценивали у детей в возрасте от 6 до 16 лет (см. «Фармакология», Фармакокинетика). Фозиноприл в целом хорошо переносился, а профиль побочных эффектов был аналогичен таковому у взрослых пациентов (см. «Побочные действия», Дети).