Тамоксифена цитрат (Tamoxifen citrate)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Тамоксифен — это нестероидный антиэстроген, предназначен для приема внутрь.

По химическому составу тамоксифен представляет собой трансизомер производного трифенилэтилена.

Цитрат тамоксифена имеет молекулярную массу 563,62 г/моль, константа диссоциации равна 8,85, равновесная растворимость в воде при 37°C составляет 0,5 мг/мл, а в 0,02 N HCl при 37°C — 0,2 мг/мл.

Тамоксифен — нестероидное, продемонстрировавшее в испытаниях на животных мощные антиэстрогенные свойства ДВ. Антиэстрогенные эффекты могут быть связаны со способностью тамоксифена конкурировать с эстрогеном за места связывания в целевых тканях, таких как молочная железа. Тамоксифен ингибирует у крыс индукцию рака молочной железы, вызванную диметилбензантраценом (ДМБА), способствуя регрессии уже существующих и вызванных ДМБА опухолей. В указанной модели на крысах тамоксифен, по-видимому, оказывает свое противоопухолевое действие путем связывания с рецепторами эстрогена.

В цитозолях, полученных из аденокарцином молочной железы человека, тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за белок рецептора эстрогена.

Всасывание и распределение

После однократного применения тамоксифена внутрь по 20 мг средняя C_max в плазме 40 нг/мл (диапазон от 35 до 45 нг/мл) достигалась приблизительно через 5 ч после применения. Снижение концентрации тамоксифена в плазме происходит в две фазы, конечный T_1/2— около 5–7 дней. Средняя C_max N-десметилтамоксифена в плазме составила 15 нг/мл (диапазон от 10 до 20 нг/мл). Длительное применение тамоксифена в дозе 10 мг 2 раза/сут в течение 3 мес приводит к средней C_ss в плазме 120 нг/мл (диапазон 67–183 нг/мл) для тамоксифена и 336 нг/мл (диапазон 148–654 нг/мл) для N-десметилтамоксифена. Средние C_ss тамоксифена и N-десметилтамоксифена в плазме после приема по 20 мг 1 раз/сут в течение 3 мес составляют 122 нг/мл (диапазон 71–183 нг/мл) и 353 нг/мл (диапазон 152–706 нг/мл) соответственно. После начала терапии C_ss тамоксифена достигаются примерно через 4 нед, а C_ss N-десметилтамоксифена — примерно через 8 нед; это позволяет предположить, что T_1/2 метаболита составляет примерно 14 дней. Согласно результатам стационарного перекрестного исследования по применению тамоксифена по 10 мг 2 раза/сут (в сравнении с применением таблеток тамоксифена по 20 мг 1 раз/сут), таблетка тамоксифена по 20 мг биоэквивалентна таблеткам тамоксифена по 10 мг.

Метаболизм

Тамоксифен активно метаболизируется после перорального приема. N-десметилтамоксифен — основной метаболит, обнаруживаемый в плазме пациентов. Биологическая активность N-десметилтамоксифена, по-видимому, аналогична активности тамоксифена. В качестве второстепенных метаболитов в плазме были выявлены 4-гидрокситамоксифен, а также первичное спиртовое производное тамоксифена с боковой цепью. Тамоксифен — субстрат цитохрома P450 CYP3A, CYP2C9 и CYP2D6 и ингибитор P-gp.

Выделение

Результаты исследований с участием женщин, получавших 20 мг тамоксифена ¹⁴C, показали, что приблизительно 65% введенной дозы выводилось из организма в течение 2 нед, при этом основным путем выведения был ЖКТ. Препарат выводится из организма преимущественно в виде полярных конъюгатов, при этом неизмененный препарат и неконъюгированные метаболиты составляют менее 30% общей радиоактивности фекалий.

Исследование в особых группах пациентов

Влияние возраста, пола и расовой принадлежности на фармакокинетику тамоксифена не установлено. Влияние сниженной функции печени на метаболизм и фармакокинетику тамоксифена не определено.

Дети

Фармакокинетика тамоксифена и N-десметилтамоксифена характеризовалась по методике популяционного фармакокинетического анализа с разреженными выборками на пациента; данные получены у 27 пациентов, включенных в исследование по оценке безопасности, эффективности и фармакокинетики тамоксифена при лечении псевдогипопаратиреоидного синдрома девочек в возрасте от 2 до 10 лет. С целью определения структурной фармакокинетической модели тамоксифена были проанализированы обширные данные 2 фармакокинетических исследований цитрата тамоксифена; участие приняли 59 женщин в постменопаузе с раком молочной железы. Наилучшее соответствие данным обеспечила однокомпонентная модель.

У пациенток детского возраста средняя C_max в плазме в устойчивом состоянии (C_ss, C_max) и AUC составили 187 нг/мл и 4110 нг·ч/мл соответственно; C_ss, C_max достигалась приблизительно через 8 ч после введения. Клиренс (CL/F) в зависимости от массы тела у пациенток детского возраста оказался примерно в 2,3 раза выше, чем у пациенток с раком молочной железы. В самой молодой когорте девочек (2–6 лет) CL/F оказался в 2,6 раза выше; в самой старшей (7–10,9 года) — примерно в 1,9 раза выше. Экспозиция  N-десметилтамоксифена у детей и взрослых пациенток оказалась сопоставимой. Безопасность и эффективность применения тамоксифена девочками в возрасте от 2 до 10 лет с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием по истечении 1 года лечения не изучались. Долгосрочные последствия применения тамоксифена у девочек не выявлены. У взрослых, получавших тамоксифен, отмечено увеличение частоты возникновения злокачественных новообразований матки, инсульта и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие тамоксифена с другими ЛС

Исследования в лабораторных условиях показали, что эритромицин, циклоспорин, нифедипин и дилтиазем конкурентно ингибируют образование N-десметилтамоксифена с кажущимися значениями ^K1 20, 1, 45 и 30 мкМ соответственно. Клиническая значимость полученных результатов неизвестна.

Тамоксифен снижал концентрацию летрозола в плазме на 37% при одновременном применении препаратов. Рифампицин, индуктор цитохрома P450 CYP3A4, снижал AUC и C_max тамоксифена на 86 и 55% соответственно. Аминоглутетимид снижает концентрацию тамоксифена и N-десметилтамоксифена в плазме. Медроксипрогестерон снижает концентрацию N-десметильного производного тамоксифена в плазме, но не самого тамоксифена.

По результатам исследования адъювантной терапии анастрозолом, одновременное применение анастрозола и тамоксифена у пациенток с раком молочной железы снизило концентрацию анастрозола в плазме на 27% по сравнению с концентрацией, достигнутой при применении анастрозола отдельно; при этом одновременное применение на фармакокинетику ни тамоксифена, ни N-десметилтамоксифена не повлияло (см. «Меры предосторожности»). Назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом не следует.

Клинические исследования

Метастатический рак молочной железы

Женщины в пременопаузе (тамоксифен или абляция). В ходе трех перспективных рандомизированных исследований (Ingle, Pritchard, Buchanan) сравнивали эффект применения тамоксифена и эффект овариальной абляции (в форме овариэктомии либо облучения яичников) у женщин в пременопаузе с запущенным раком молочной железы. Хотя частота объективного положительного клинического ответа, время до констатации неэффективности лечения и выживаемость при обоих методах лечения оказались схожими, ограниченность числа пациентов не позволила продемонстрировать эквивалентность методов. По результатам анализа данных по выживаемости, на материале 3 исследований выяснилось, что отношение рисков для летального исхода (тамоксифен/овариальная абляция) составило 1,00 с двусторонними 95% ДИ от 0,73 до 1,37. У получавших тамоксифен женщин в пременопаузе наблюдалось повышение уровня эстрогенов в сыворотке и плазме, однако данные исследований с произвольной выборкой на неблагоприятные последствия такого повышения не указывают. У ограниченного числа пациенток в пременопаузе, у которых во время терапии тамоксифеном заболевание прогрессировало, на последовавшую овариальную абляцию фиксировался клинический ответ.

Рак молочной железы у мужчин. Опубликованные результаты исследований 122 пациентов (из которых 119 отвечали критериям оценки), а также отчеты о случаях заболевания 16 пациентов (из которых отвечали критериям оценки 13), все из которых получали тамоксифен, показали, что для паллиативного лечения рака молочной железы у мужчин тамоксифен эффективен. У 66 из этих 132 оценивавшихся пациентов клинический ответ на применение тамоксифена оказался положительным (50% объективного положительного клинического ответа).

Адъювантный рак молочной железы

Краткое описание. В 1985, 1990 и 1995 годах Группа по сотрудничеству в области исследований рака молочной железы на ранних стадиях (EBCTCG)  отслеживала информацию по всему миру относительно системной адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях. В 1998 году были опубликованы собранные за 10 лет результаты 55 рандомизированных исследований у 36689 женщин, получавших тамоксифен как адъювантное средство в дозах 20–40 мг/сут в течение 1–5+ лет. 25% пациенток прошли пробное лечение в течение 1 года или менее, 52% — 2 года, а 23% — около 5 лет. 48% опухолей оказались положительными по эстрогенным рецепторам (ЭР) (>10 фмоль/мг), 21% — ЭР-отрицательными (<10 фмоль/л), а 31% — ЭР-неопределенными. Из 29441 пациентки с ЭР-положительным или неопределенным раком молочной железы 58% были включены в испытания, в рамках которых сравнивались эффект терапии тамоксифеном с эффектом отсутствия адъювантной терапии; 42% были включены в испытания, в рамках которых сравнивались эффект терапии тамоксифеном в сочетании с химиотерапией — и эффект только химиотерапии. Среди пациенток у 54% наблюдалось поражение лимфатических узлов, а у 46% — отсутствие такого поражения.

Среди женщин с ЭР-положительным или неопределенным раком молочной железы и положительными лимфатическими узлами, получавших лечение в течение примерно 5 лет, общая выживаемость через 10 лет в группе тамоксифена составила 61,4%, а в контрольной группе — 50,5% в (логранговый критерий 2p <0,00001). Показатель отсутствия рецидивов спустя 10 лет составил 59,7% в группе тамоксифена, а в контрольной группе — 44,5% (логранговый критерий 2p <0,00001). Среди женщин с ЭР-положительным или неопределенным раком молочной железы и отрицательными лимфатическими узлами, получавших лечение в течение примерно 5 лет, общая выживаемость спустя 10 лет составила 78,9% в группе тамоксифена, а в контрольной группе — 73,3% (логранговый критерий 2p<0,00001). Показатель безрецидивности спустя 10 лет составил 79,2% в группе тамоксифена, а в контрольной группе — 64,3% (логранговый критерий 2p<0,00001).

Эффект запланированной длительности применения тамоксифена можно описать следующим образом. У женщин с ЭР-положительным или неопределенным раком молочной железы, которые получали тамоксифен в течение ≤1 года, 2 или около 5 лет, пропорциональное снижение смертности составило 12, 17 и 26% соответственно (тенденция значима при 2p<0,003). Соответствующее снижение рецидивов рака молочной железы составило 21, 29 и 47% (тенденция значима при 2p<0,00001).

Менее очевидна польза от терапии для женщин с ЭР-отрицательным раком молочной железы, у которых пропорциональное снижение рецидива составило 10% (2p=0,007) для всех сроков, взятых вместе, или 9% (2p = 0,02), если исключить контралатеральный рак молочной железы. Соответствующее снижение смертности составило 6% (незначимый результат). Влияние применения тамоксифена в течение примерно 5 лет и на рецидивы, и на смертность оказалось аналогичным независимо от возраста и сопутствующей химиотерапии. Никаких указаний на то, что дозы, превышающие 20 мг/сут, были более эффективными, не получено.

Исследование адъювантной терапии анастрозолом (ATAC) — сравнительное изучение эффекта применения анастрозола и тамоксифена для целей адъювантной терапии рака молочной железы на ранних стадиях

 Исследование адъювантной терапии анастрозолом было проведено среди 9366 женщин в постменопаузе с операбельным раком молочной железы; пациентки были рандомизированы в группы адъювантной терапии анастрозолом по 1 мг/сут, тамоксифеном по 20 мг/сут или совместного применения — в течение 5 лет, либо до рецидива заболевания. При медианном периоде наблюдения в 33 мес анастрозол в сочетании с тамоксифеном не продемонстрировали какой бы то ни было эффективности ни по сравнению с терапией только тамоксифеном у всех пациенток, ни в субпопуляции с положительным статусом гормональных рецепторов. Указанная группа лечения была из исследования исключена. Результаты исследования безопасности представлены в разделах «Фармакология», «Меры предосторожности», а также «Побочные действия».

Пациенты в 2 группах монотерапии исследования ATAC лечились в среднем 60 мес (5 лет) и наблюдались в среднем 68 мес. Выживаемость без признаков заболевания в популяции пациентов, включенных в исследование, улучшилась статистически значимо (отношение риска (ОР) = 0,87, 95% ДИ: 0,78, 0,97, p=0,0127) в группе анастразола по сравнению с группой тамоксифена.

Отдельные исследования — пациентки с поражением лимфатических узлов

По результатам 2 исследований (Hubay и NSABP B-09) продемонстрировано улучшение выживаемости без признаков заболевания после радикальной или модифицированной радикальной мастэктомии у женщин в постменопаузе или женщин в возрасте ≥50 лет с хирургически излечимым раком молочной железы с положительными подмышечными лимфатическими узлами при добавлении тамоксифена к адъювантной цитотоксической химиотерапии. В ходе исследования Hubay тамоксифен добавляли к низкодозированной терапии ЦМФ (циклофосфамид, метотрексат и фторурацил). В ходе исследования NSABP B-09 тамоксифен добавляли к мелфалану (L-фенилаланиновому иприту (P) и фторурацилу (F).

По результатам исследования Hubay у пациентов с ЭР-положительным (более 3 фмоль), вероятность получить пользу от терапии была выше. По результатам исследования NSABP B-09 с участием женщин в возрасте 50–59 лет, явную пользу получили только те, у кого уровень ЭР и рецепторов прогестерона был ≥10 фмоль; у тех же, у кого этот уровень <10 фмоль, наблюдалась статистически незначимая тенденция к неблагоприятному эффекту. У женщин в возрасте 60–70 лет наблюдалась тенденция к благоприятному эффекту применения тамоксифена без четкой связи со статусом ЭР или рецепторов прогестерона.

Результаты трех перспективных исследований (Восточная объединенная онкологическая группа (ECOG)-1178, Торонто, NOLVADEX Adjuvant Trial Organization (NATO) с адъювантной монотерапией тамоксифеном продемонстрировали улучшение выживаемости без признаков заболевания после тотальной мастэктомии и подмышечной диссекции у женщин в постменопаузе с положительными подмышечными лимфатическими узлами по сравнению с контрольной группой, в которой пациентки получали плацебо либо терапии не проводили вообще. Результаты исследования NATO также продемонстрировали общее улучшение выживаемости.

Отдельные исследования — пациентки без поражения лимфатических узлов

В ходе перспективного двойного слепого рандомизированного исследования NSABP B-14 сравнивались эффект тамоксифена и эффект плацебо у женщин с ЭР-положительным (≥10 фмоль/мг цитозольного белка) раком молочной железы без подмышечных лимфоузлов (в качестве адъювантной терапии после тотальной мастэктомии и подмышечной диссекции или сегментарной резекции, подмышечной диссекции и облучения молочной железы). После 5 лет лечения у получавших тамоксифен наблюдалось значительное улучшение безрецидивной выживаемости. Польза от терапии тамоксифеном была очевидной как у женщин в возрасте до 50 лет, так и у женщин в возрасте ≥50 лет.

В одном дополнительном рандомизированном исследовании (NATO) было продемонстрировано улучшение выживаемости без признаков заболевания при применении тамоксифена по сравнению с отсутствием адъювантной терапии после тотальной мастэктомии и подмышечной диссекции у женщин в постменопаузе с раком молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов. В указанном исследовании преимущества тамоксифена, как оказалось, не зависели от статуса ЭР.

Продолжительность терапии

В ходе анализа EBCTCG в 1995 году отмечалось, что снижение рецидивов и смертности оказалось выше в тех исследованиях, где тамоксифен использовалось в течение примерно 5 лет, а не в течение более короткого периода терапии.

В ходе исследования NSABP B-14, в котором пациентки были рандомизированы в группу применения тамоксифена по 20 мг/сут в течение 5 лет или в группу плацебо, а к концу 5-летнего периода никаких признаков заболевания у них обнаружено не было, — пациенткам предложили пройти новый произвольный отбор в группу применения тамоксифена еще на 5 лет или в группу плацебо. После 4 лет наблюдения после такого повторного произвольного перераспределения 92% женщин, получавших тамоксифен в течение 5 лет, были живы и не имели признаков заболевания; получавших тамоксифен в течение 10 лет (p=0,003) оказалось 86%. Общая выживаемость составила 96 и 94% соответственно (p=0,08). Результаты исследования B-14 показывают, что продление терапии на срок >5 лет никаких дополнительных преимуществ не дает.

Результаты проведенного в Шотландии сравнительного исследования 5-летней и бессрочной терапий тамоксифеном показали, что в 5-летней группе безрецидивная выживаемость составила 70%, а в бессрочной — 61% при медианном периоде наблюдения 6,2 года (ОР=1,27, 95% ДИ 0,87–1,85).

Результаты крупномасштабного исследования с произвольной выборкой, проведенного Шведской кооперативной группой по лечению рака молочной железы, в ходе которого тамоксифен получали по 40 мг/сут в течение 2 или 5 лет, показали, что расчетная общая выживаемость у пациенток в группе 5-летнего лечения тамоксифеном спустя 10 лет составила 80%, а в группе 2-летнего лечения — 74% (p=0,03). Безрецидивная выживаемость спустя 10 лет в 5-летней группе составила 73%, а в 2-летней группе — 67% (p=0,009). Хотя в отличие от 2-летней терапии тамоксифеном, 5-летняя, спустя 10 лет, привела к несколько большему снижению заболеваемости контралатеральным раком молочной железы, такая разница статистически незначима.

Контралатеральный рак молочной железы

Частота возникновения контралатерального рака молочной железы у получающих тамоксифен пациенток с раком молочной железы (в пременопаузе и постменопаузе) по сравнению с получающими плацебо была снижена. Данные о контралатеральном раке молочной железы получены у 32422 из 36689 пациенток, включенных в обзорный анализ 1995 года, проведенный Группой по сотрудничеству в области исследований рака молочной железы на ранних стадиях (EBCTCG). По результатам клинических испытаний тамоксифена продолжительностью ≤1 год, 2 года и около 5 лет, пропорциональное снижение частоты возникновения контралатерального рака молочной железы среди получавших тамоксифен женщин составило 13% (незначимый результат), 26% (2p=0,004) и 47% (2p<0,00001); очевидное преимущество — у более длительного применения тамоксифена (2p=0,008). Пропорциональное снижение заболеваемости контралатеральным раком молочной железы ни от возраста, ни от ЭР-статуса первичной опухоли не зависело. Терапия тамоксифеном в течение примерно 5 лет снизило ежегодную заболеваемость контралатеральным раком молочной железы с 7,6 на 1000 пациенток в контрольной группе до 3,9 на 1000 пациенток в группе тамоксифена.

По результатам проведенного в Швеции крупномасштабного рандомизированного исследования применения тамоксифена по 40 мг/сут в течение 2–5 лет (т.н. «Стокгольмское исследование») оказалось, что при применении тамоксифена — в отличие от контрольной группы — частота возникновения вторичных первичных опухолей молочной железы снизилась на 40% (p<0,008). По результатам исследования NSABP B-14, в ходе которого пациентки были рандомизированы либо в группу применения тамоксифена по 20 мг/сут в течение 5 лет, либо в группу плацебо, также выяснилось, частота возникновения второго первичного рака молочной железы снизилась существенно (p<0,01). По результатам исследования NSABP B-14 спустя 10 лет после первой произвольной выборки в группе плацебо ежегодная частота контралатерального рака молочной железы составила 8,0 на 1000 пациенток, а в группе тамоксифена — 5,0 на 1000 пациенток.

Протоковый рак in situ

В двойном слепом рандомизированном исследовании NSABP B-24 участвовали женщины с протоковым раком in situ (DCIS). В ходе исследования изучался эффект добавления тамоксифена или плацебо к курсу лампэктомии и лучевой терапии у женщин с DCIS. Основной целью было выяснить, приведет 5-летняя терапия тамоксифеном (20 мг/сут) к снижению заболеваемости инвазивным раком молочной железы в ипсилатеральной или контралатеральной молочной железе или нет.

В ходе исследования 1804 женщины были рандомизированы в группы применения в течение 5 лет либо тамоксифена, либо плацебо: 902 женщины были рандомизированы для применения тамоксифена по 10 мг 2 раза/сут, а 902 — для применения плацебо. По состоянию на 31 декабря 1998 года, данные о последующем наблюдении получены для 1798 женщин; медианная продолжительность наблюдения составила 74 мес.

Группы тамоксифена и плацебо с точки зрения исходных демографических и прогностических характеристик участниц были сбалансированы. Максимальный размер >80% опухолей был <1 см; опухоли не поддавались пальпации и были обнаружены только с помощью маммографии. Более 60% исследуемой популяции находились в постменопаузе. У 16% пациенток край резецируемого образца после операции оказался положительным. Примерно в половине опухолей наблюдался комедонный некроз.

По главному оцениваемому показателю среди получавших тамоксифен женщин частота инвазивного рака молочной железы снизилась на 43% (44 случая — тамоксифен, 74 — плацебо; p=0,004; отношение риска (ОР) =0,57; 95% ДИ: 0,39–0,84). Данных об ЭР-статусе инвазивных видов рака нет. Распределение стадий инвазивного рака на момент постановки диагноза оказалось аналогичным тому, которое ежегодно фиксируется в базе данных эпинадзора, эпидемиологии и конечных результатов (Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER).

Результаты исследования представлены в таблице 1. Для каждого оцениваемого показателя представлены следующие результаты: количество побочных реакций и частота на 1000 женщин в год для групп плацебо и тамоксифена; а также отношение рисков (ОР) и связанный с ним 95% ДИ между тамоксифеном и плацебо. ОР<1,0 указывают на пользу терапии тамоксифеном. Предельные значения ДИ можно использовать для оценки статистической значимости преимуществ терапии тамоксифеном. Если верхний предел ДИ<1,0, то имеет место статистически значимое преимущество.

Таблица 1

Основные результаты исследования NSABP B-24

¹Уточненные данные наблюдения (медиана 8,1 года).

Выживаемость в группах плацебо и тамоксифена оказалась сравнимой. Через 5 лет после начала исследования выживаемость в обеих группах составила 97%.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска

Исследование профилактики рака молочной железы (BCPT, NSABP P-1) представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование; основная цель — выяснить, приведет ли 5-летняя терапия тамоксифеном (20 мг/сут) к снижению заболеваемости инвазивным раком молочной железы у женщин с высоким риском развития такого заболевания или нет (см. «Применение»). Вторичные цели оценки частоты ИБС, влияния на частоту переломов костей и других побочных эффектов, потенциально связанных с применением тамоксифена, включая рак тела матки, ТЭЛА, ТГВ, инсульт, а также образование катаракты и хирургическое вмешательство (см. «Меры предосторожности»).

Для расчета прогнозируемого риска рака молочной железы у женщин моложе 60 лет без лобулярной карциномы in situ (LCIS) использовалась модель Гейла. Учитывались следующие факторы риска: возраст; количество родственниц первой степени родства с раком молочной железы; предыдущие биопсии молочной железы; наличие или отсутствие атипичной гиперплазии; отсутствие родов; возраст при рождении первого ребенка; возраст при начале менструаций. Для включения в исследование требовалось, чтобы прогнозируемый риск рака молочной железы в течение 5 лет составлял ≥1,67%.

В ходе исследования 13388 женщин в возрасте не <35 лет были рандомизированы в группы применения в течение 5 лет либо тамоксифена, либо плацебо. Средняя продолжительность лечения составила 3,5 года. По состоянию на 31 января 1998 года в наличии были данные о последующем наблюдении 13114 женщин. 27% женщин, отобранных в группу плацебо (1782), и 24% — в группу тамоксифена (1596), прошли 5-летний курс терапии полностью. Демографические характеристики участниц исследования с данными последующего наблюдения представлены в таблице 2.

Таблица 2

Демографические характеристики участниц исследования NSABP P-1

После медианного периода наблюдения в 4,2 года частота инвазивного рака молочной железы у получавших тамоксифен снизилась на 44% (86 случаев — тамоксифен, 156 — плацебо; p <0,00001; отношение риска (ОР) = 0,56; 95% ДИ: 0,43–0,72). Наблюдение за снижением заболеваемости раком молочной железы велось в каждой заранее определенной возрастной группе (≤49, 50–59, ≥60), у женщин с LCIS или без него, а также на каждом из уровней абсолютного риска, указанных в таблице 3. Было отмечено незначительное снижение частоты возникновения протокового рака in situ (DCIS) (23 — тамоксифен, 35 — плацебо; ОР=0,66; 95% ДИ: 0,39–1,11).

Статистически значимой разницы в количестве инфарктов миокарда, тяжелой стенокардии или острых ишемических сердечных нарушений между двумя группами зафиксировано не было (61 — тамоксифен, 59 — плацебо; ОР=1,04; 95% ДИ: 0,73–1,49).

Существенной разницы по показателям смертности (53 летальных исхода в группе тамоксифена, 65 — в группе плацебо) не наблюдалось. Никакой разницы по показателям смертности от рака молочной железы не наблюдалось (4 летальных исхода в группе тамоксифена, 5 — в группе плацебо).

Хотя в группе тамоксифена наблюдалось незначительное снижение количества переломов бедра (9 в группе тамоксифена, 20 в группе плацебо), количество переломов запястья в обеих группах лечения было одинаковым (69 в группе тамоксифена, 74 в группе плацебо). Анализ подгрупп в исследовании NSABP P-1 показывает разницу в эффекте МПКТ, связанную с менопаузным статусом у получавших тамоксифен пациенток. У женщин в постменопаузе никаких признаков потери костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедра не наблюдалось. Напротив, у женщин в пременопаузе на фоне применения тамоксифена происходила значительная потеря костной ткани поясничного отдела позвоночника и бедра.

Риски применения тамоксифена включают рак тела матки, ТГВ, ТЭЛА, инсульт, образование катаракты и катарактальную хирургию (см. таблицу 3). В ходе исследования NSABP P-1 в группе применения тамоксифена зафиксировано 33 случая рака тела матки, в группе плацебо — 14 (ОР=2,48; 95% ДИ: 1,27–4,92). ТГВ наблюдался у 30 получавших тамоксифен и у 19 получавших плацебо (ОР=1,59; 95% ДИ: 0,86–2,98). В группе тамоксифена зафиксированы 18 случаев ТЭЛА, в группе плацебо — 6 (ОР=3,01; 95% ДИ: 1,15–9,27). В группе тамоксифена зафиксировано 34 инсульта, в группе плацебо — 24 (ОР=1,42; 95% ДИ: 0,82–2,51). Образование катаракты у женщин (изначально не было) наблюдалось у 540 получавших тамоксифен и у 483 получавших плацебо (ОР=1,13; 95% ДИ: 1,00–1,28). Катарактальная хирургия (вне зависимости от того, имелась или нет катаракта изначально) проведена 201 женщине, получавшей тамоксифен, и 129 женщинам, получавшим плацебо (ОР=1,51; 95% ДИ: 1,21–1,89) (см. «Меры предосторожности»).

Основные результаты исследования NSABP P-1 представлены в таблице 3. Для каждого оцениваемого показателя представлены следующие результаты: количество и частота побочных эффектов на 1000 женщин в год для групп плацебо и тамоксифена; а также ОР и связанный с ним 95% ДИ между тамоксифеном и плацебо. Относительные риски менее 1,0 указывают на пользу терапии тамоксифеном. Для оценки статистической значимости пользы или риска терапии тамоксифеном можно использовать предельные значения ДИ. Если верхний предел ДИ ниже 1,0, то имеет место статистически значимое преимущество.

Для включения большинства участниц в исследование требовалось наличие нескольких факторов риска. В таблице факторы риска у женщин с раком молочной железы рассматриваются по отдельности, вне связи с другими сопутствующими факторами. Прогноз развития абсолютного риска рака молочной железы в течение 5 лет базируется на множестве факторов риска каждой отдельной пациентки, обеспечивая т.о. наилучшую оценку потенциальной пользы терапии в каждом отдельном случае (см. «Применение»).

Таблица 3

Основные результаты исследования NSABP P-1

¹У 2 женщин были переломы бедра и запястья.

² Включает типичный перелом лучевой кости и другие переломы нижней лучевой кости.

³Требуется ангиопластика или аортокоронарное шунтирование.

⁴Новый зубец Q на ЭКГ; отсутствие стенокардии или повышения уровня сывороточных ферментов; либо стенокардия, требующая госпитализации без хирургического вмешательства.

⁵7 случаев закончились летальным исходом: 3 в группе плацебо и 4 в группе тамоксифена.

⁶3 случая в группе тамоксифена закончились летальным исходом.

⁷Во всех случаях, за исключением 3, в каждой группе потребовалась госпитализация.

⁸С учетом данных женщин изначально без катаракты (6230 — плацебо, 6199 — тамоксифен).

⁹Все пациентки (6707 0151плацебо, 6681 тамоксифен).

¹⁰Уточненные данные долгосрочного наблюдения (медиана 6,9 года) из исследования NSABP P-1 добавлены после отсечения остальной информации в таблице.

В таблице 4 представлены характеристики рака молочной железы, по данным исследования NSABP P-1, включая размер опухоли, статус лимфоузлов, статус ЭР. Применение тамоксифена снизил частоту возникновения небольших ЭР-положительных опухолей, при этом не повлияв на частоту возникновения ЭР-отрицательных или более крупных опухолей.

Таблица 4

Характеристики рака молочной железы по данным исследования NSABP P-1

¹У одной из участниц проведено сканирование вызывающих подозрение участков костей, метастазы не подтверждены. Впоследствии она умерла от метастатического рака молочной железы.

В дополнение к исследованию NSABP P-1 опубликованы предварительные результаты еще двух исследований влияния тамоксифена на снижение заболеваемости раком молочной железы.

Первое (исследование профилактики на основе тамоксифена) проводилось в Италии. В ходе него женщины в возрасте от 35 до 70 лет, перенесшие полную гистерэктомию, были рандомизированы в группы применения тамоксифена по 20 мг или соответствующего плацебо в течение 5 лет. Основные критерии оценки — развитие инвазивного рака молочной железы и смерть от него. В исследование были включены женщины, не имевшие специфических факторов риска развития рака молочной железы. В период с 1992 по 1997 год выборку прошло 5408 женщин. ЗГТ применялась у 14% участниц. Испытание было прекращено в 1997 году из-за большого числа выбывших в течение 1-го года лечения пациенток (26%). После 46 мес наблюдения у 22 женщин, получавших плацебо, и у 19 женщин, получавших тамоксифен, был зафиксирован рак молочной железы. Хотя снижения заболеваемости раком молочной железы не наблюдалось, среди получавших протокольную терапию в течение как минимум 1 года (19 — плацебо, 11 — тамоксифен) наблюдалась тенденция к нему. Небольшая численность участниц, а также низкий уровень риска в этой во всех остальных отношениях здоровой группе не позволили провести адекватную оценку влияния тамоксифена на снижение заболеваемости раком молочной железы.

Результаты 2-го исследования, Королевского исследования Марсдена (RMT), имели предварительный характер. Проект RMT начат в 1986 году с целью выяснения возможности проведения более масштабных испытаний. Впоследствии, с целью привлечь дополнительных участниц для дальнейшей оценки безопасности тамоксифена, исследованию придали характер опытно-экспериментального. В популяцию исследования с 1986 по 1996 год была включена 2471 женщина; отбирали их с учетом семейного анамнеза рака молочной железы. ЗГТ применялась у 40% участниц. В исследовании со средним периодом наблюдения 70 мес среди женщин, получавших тамоксифен и плацебо соответственно, выявлено 34 и 36 случаев рака молочной железы (8 неинвазивных, по 4 в каждой группе). Принявшие участие в исследовании были моложе, чем пациентки в исследовании NSABP P-1, и, возможно, поэтому у них была большая вероятность развития ЭР-отрицательных опухолей, а количество последних от терапии тамоксифеном уменьшится с небольшой вероятностью. Хотя отбирали женщин с учетом семейного анамнеза, и считались, что риск развития рака молочной железы у них высокий, признаков его развития было зафиксировано мало, что и снизило статистическую мощность исследования. Возможно, благодаря именно этим факторам адекватно оценить способность тамоксифена эффективно снижать заболеваемость раком молочной железы в ходе проекта RMT не удалось.

В ходе исследований в группе тамоксифена по сравнению с группой плацебо наблюдалось большее количество случаев ТГВ, ТЭЛА, инсульта и рака эндометрия. Частота побочных эффектов соответствовала данным по безопасности, полученным в ходе исследования NSABP P-1.

Псевдогипопаратиреоидный синдром

Было проведено единичное неконтролируемое многоцентровое исследование применения тамоксифена по 20 мг 1 раз/сут в гетерогенной группе девочек с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием, которое проявляется через физические признаки пубертатного развития, эпизоды вагинальных кровотечений и/или опережающий возраст костей (костный возраст как минимум на 12 мес превышает хронологический возраст). 28 девочек в возрасте от 2 до 10 лет проходили лечение в течение 12 мес. Влияние лечения на частоту вагинальных кровотечений, прогрессирование костного возраста и скорость линейного роста оценивалось относительно исходного уровня до начала исследования. Лечение тамоксифеном сопровождалось 50% снижением частоты эпизодов вагинального кровотечения, по сообщениям пациентки или ее семьи (средняя годовая частота составила 3,56 эпизода на исходном уровне и 1,73 эпизода во время лечения). Среди пациенток, сообщавших о вагинальном кровотечении в предварительный период исследования, 62% (13 из 21 пациентки) сообщали об отсутствии кровотечения в течение 6 мес, а 33% (7 из 21 пациентки) — в течение всего периода исследования. Улучшение в результате лечения наступило не у всех пациенток; у некоторых, не сообщавших о вагинальном кровотечении в течение 6 мес до включения в исследование, менструации во время лечения возобновились. На фоне применения тамоксифена происходило снижение среднего темпа увеличения костного возраста. Отдельные клинические ответы в части прогрессирования костного возраста оказались крайне неоднородными. Линейная скорость роста у большинства пациентов во время применения тамоксифена снизилась (среднее изменение составило 1,68 см/год по сравнению с исходным уровнем; изменение с 7,47 см/год на исходном уровне до 5,79 см/год во время исследования). Изменение на всех стадиях зрелости костей наблюдалось неравномерно; все зафиксированные случаи отсутствия клинического ответа наблюдались у пациентов с возрастом костей на момент рентгеноскопии менее 7 лет.

Средний объем матки после 6 мес лечения увеличился, а к концу годичного исследования удвоился. Причинно-следственная связь не установлена; однако, поскольку у получавших тамоксифен взрослых пациенток отмечалось увеличение заболеваемости эндометриальной аденокарциномой и рака матки (см. «Меры предосторожности»), за получавшими тамоксифен пациентками с псевдогипопаратиреоидным синдромом рекомендуется продолжать наблюдение для оценки долгосрочных последствий для матки. Безопасность и эффективность применения тамоксифена девочками в возрасте от 2 до 10 лет с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием по истечении года лечения не изучались. Долгосрочные последствия применения тамоксифена у девочек не выявлены.

Метастатический рак молочной железы

Тамоксифен эффективен при лечении метастатического рака молочной железы у женщин и мужчин. Для женщин в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы применение тамоксифена — альтернатива удаления или облучения яичников. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что пациентки, у которых опухоли являются ЭР-положительными, от терапии тамоксифеном с большей вероятностью получат пользу.

Адъювантное лечение рака молочной железы

Тамоксифен показан для лечения рака молочной железы с поражением лимфатических узлов у женщин после тотальной или сегментарной мастэктомии, подмышечной диссекции и облучения молочной железы. По результатам некоторых исследований адъювантной терапии тамоксифеном, наибольший положительный эффект на сегодняшний день наблюдался в подгруппе с 4 или более положительными подмышечными лимфатическими узлами.

Тамоксифен показан для лечения рака молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов у женщин после тотальной или сегментарной мастэктомии, подмышечной диссекции и облучения молочной железы.

Будет полезна адъювантная терапия тамоксифеном или нет, могут помочь предсказать значения ЭР и рецепторов прогестерона.

У пациенток, получающих адъювантную терапию тамоксифеном для лечения рака молочной железы, наблюдается снижение частоты возникновения контралатерального рака молочной железы.

Протоковый рак in situ (DCIS)

Женщинам с DCIS после операции на молочной железе и лучевой терапии тамоксифен назначают для снижения риска инвазивного рака молочной железы. Решение о назначении тамоксифена с целью снижения заболеваемости раком молочной железы должно основываться на индивидуальной оценке преимуществ и рисков такой терапии.

Текущие данные клинических испытаний подтверждают эффективность пятилетней адъювантной терапии тамоксифеном у пациенток с раком молочной железы.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска

Тамоксифен показан для снижения заболеваемости раком молочной железы у женщин с высоким риском развития рака молочной железы. Указанный эффект был продемонстрирован в ходе исследования с плановой продолжительностью 5 лет и средней продолжительностью последующего наблюдения 4,2 года. 25% участниц принимали препарат в течение 5 лет. Долгосрочные последствия приема неизвестны. Влияния тамоксифена на общую смертность или смертность, связанную с раком молочной железы, в упомянутом исследовании выявлено не было.

Тамоксифен показан только женщинам из группы высокого риска. В категорию высокого риска, согласно расчетам по модели Гейла, входят женщины не младше 35 лет с ≥1,67% вероятностью риска развития рака молочной железы в течение последующих 5 лет.

Примеры сочетания факторов, определяющих ≥1,67% вероятность развития рака в течение последующих 5 лет.

Возраст не <35 лет + любое из следующих сочетаний факторов:

- наличие одной родственницы первой степени родства с раком молочной железы в анамнезе, двумя или более доброкачественными биопсиями и биопсией молочной железы в анамнезе, которая демонстрирует атипичную гиперплазию; или

- наличие по крайней мере двух ближайших родственниц с раком молочной железы в анамнезе, а также по крайней мере одной биопсии молочной железы в собственном анамнезе; или

- дольковый рак in situ.

Возраст не <40 лет + любое из следующих сочетаний факторов:

- наличие одной родственницы 1-й степени родства с раком молочной железы в анамнезе, 2 или более доброкачественные биопсии, возраст на момент рождения первого ребенка не <25 лет, 1-я менструация в 11 лет или раньше; или

- наличие по крайней мере 2 ближайших родственниц с раком молочной железы в анамнезе; возраст на момент рождения первого ребенка ≤19 лет;

- наличие 1 родственницы 1-й степени родства с раком молочной железы в анамнезе, биопсия молочной железы в собственном анамнезе, которая демонстрирует атипичную гиперплазию.

Возраст не <45 лет + любое из следующих сочетаний факторов:

- наличие по крайней мере 2 ближайших родственниц с раком молочной железы в анамнезе; возраст на момент рождения первого ребенка ≤24 лет; или

- наличие 1 родственницы 1-й степени родства с раком молочной железы в анамнезе, доброкачественная биопсия молочной железы в собственном анамнезе, 1-я менструация в 11 лет или раньше, возраст на момент рождения 1-го ребенка не <20 лет.

Возраст не <50 лет + любое из следующих сочетаний факторов:

- наличие по крайней мере 2 ближайших родственниц с раком молочной железы в анамнезе; или

- доброкачественная биопсия молочной железы в анамнезе, которая демонстрирует атипичную гиперплазию; возраст на момент рождения 1-го ребенка не <30 лет, 1-я менструация в 11 лет или раньше; или

- по крайней мере 2 биопсии молочной железы в анамнезе, которые демонстрируют атипичную гиперплазию; возраст на момент рождения 1-го ребенка ≤30 лет.

Возраст не <55 лет + любое из следующих сочетаний факторов:

- наличие 1 родственницы 1-й степени родства с раком молочной железы в анамнезе, доброкачественная биопсия молочной железы в собственном анамнезе, 1-я менструация в 11 лет или раньше; или

- по крайней мере 2 биопсии молочной железы в анамнезе, которые демонстрируют атипичную гиперплазию; возраст на момент рождения 1-го ребенка ≥20 лет.

Возраст не <60 лет:

- ≥1,67% вероятность риска развития рака молочной железы в течение последующих 5 лет, согласно расчетам по модели Гейла.

Для женщин, факторы риска которых в приведенных выше примерах не описываются, для выяснения абсолютной вероятности развития рака молочной железы требуется оценка по модели Гейла.

Имеющихся данных о влиянии тамоксифена на заболеваемость раком молочной железы у женщин с наследственными мутациями (BRCA1, BRCA2) недостаточно, чтобы дать конкретные рекомендации относительно эффективности тамоксифена у таких пациенток.

После оценки риска развития рака молочной железы решение назначить тамоксифен с целью снижения заболеваемости раком молочной железы должно основываться на индивидуальной оценке плюсов и минусов такой терапии. По результатам исследования NSABP P-1 применение тамоксифена снизило риск развития рака молочной железы в течение периода наблюдения, хотя риск развития рака молочной железы устранен не был (см. таблицу 3 в разделе «Фармакология»).

Пациентам с доказанной гиперчувствительностью к самому тамоксифену или любому из его компонентов применение противопоказано.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска и женщин с DCIS

Тамоксифен противопоказан женщинам, которым требуется сопутствующая терапия антикоагулянтами кумаринового ряда, или женщинам с тромбоз глубоких вен (ТГВ), или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) в анамнезе.

Беременность

Тамоксифен может нанести вред плоду при назначении беременной пациентке. Женщинам во время или в течение 2 мес после прекращения применения тамоксифена рекомендуется не беременеть, а также, если они сексуально активны, использовать барьерные или негормональные методы контрацепции. Даже при нарушении менструального цикла тамоксифен не вызывает бесплодия. Ожидается, что антиэстрогенные свойства тамоксифена оказывают влияние на детородную функцию. В ходе исследований детородной функции у крыс при уровнях доз, равных или ниже человеческих, наблюдались нетератогенные изменения скелета (признаны обратимыми). Кроме того, по результатам исследований фертильности у крыс, а также исследований тератологии кроликов с использованием доз, равных или ниже тех, которые используются у людей, видны более низкие показатели имплантации эмбриона и более высокие показатели гибели плода или задержки внутриутробного роста, а также (у некоторых детенышей крыс по сравнению с данными исторического контроля) более медленная выработка условных рефлексов. Отдельным беременным мартышкам в период органогенеза или во второй половине беременности давали по 10 мг/кг/сут (примерно в 2 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на мг/м²). Никаких деформаций при этом не наблюдалось; хотя доза была достаточно высокой, чтобы прервать беременность у некоторых животных, у тех из них, у кого беременность сохранилась, никаких признаков тератогенных пороков развития обнаружено не было.

В моделях развития репродуктивного тракта плода у грызунов тамоксифен (в дозах от 0,002 до 2,4 раз превышающих МРДЧ в расчете на мг/м²) вызывал у обоих полов изменения, сходные с изменениями, вызываемыми эстрадиолом, этинилэстрадиолом и диэтилстилбэстролом. Хотя клиническая значимость указанных изменений неизвестна, некоторые из них, особенно вагинальный аденоз, аналогичны тем, которые наблюдаются у молодых женщин, подвергавшихся воздействию диэтилстилбэстрола внутриутробно и имеющих риск развития светлоклеточной аденокарциномы влагалища или шейки матки в соотношении 1:1000. На сегодняшний день факт того, что внутриутробное воздействие тамоксифена приводит к вагинальному аденозу или светлоклеточной аденокарциноме влагалища или шейки матки у молодых женщин, не доказан. При этом лишь небольшое число молодых женщин подвергалось воздействию тамоксифена внутриутробно; еще меньшее их число наблюдалось достаточно долго (до 15–20 лет), чтобы определить, может в результате такого воздействия возникнуть вагинальная или цервикальная неоплазия или нет.

Никаких контролируемых исследований надлежащего уровня по применению тамоксифена у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о небольшом количестве случаев вагинальных кровотечений, самопроизвольных абортов, врожденных дефектов и гибели плода у беременных женщин. Если тамоксифен применяется во время беременности, либо беременность наступает во время или в течение примерно двух месяцев после прекращения приема препарата, пациентку следует предупредить о потенциальных рисках для плода, включая потенциальный долгосрочный риск развития синдрома, подобного синдрому сухого глаза.

Кормление грудью

Сообщалось, что тамоксифен подавляет лактацию. Результаты 2 плацебо-контролируемых исследований с участием более 150 женщин показали, что в раннем послеродовом периоде тамоксифен существенно подавляет выработку молока. В ходе обоих исследований тамоксифен вводили в течение 24 ч после родов в течение 5–18 дней. Влияние тамоксифена на характер выработки молока неизвестно.

Данные о том, проникает тамоксифен в грудное молоко или нет, отсутствуют. Данные о влиянии тамоксифена на грудного ребенка или животных, находящихся на грудном вскармливании, в случае его выделения с грудным молоком отсутствуют. При этом прямое неонатальное воздействие тамоксифена на мышей и крыс (не через грудное молоко) вызвало: 1) поражения репродуктивного тракта у самок грызунов (аналогичные тем, которые наблюдаются у людей после внутриутробного воздействия диэтилстилбэстрола) и 2) функциональные дефекты репродуктивного тракта у самцов грызунов, такие как атрофия яичек и остановка сперматогенеза.

Выделяется тамоксифен с грудным молоком или нет, неизвестно. При применении тамоксифена кормящими матерями, из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у грудных детей, следует прекратить грудное вскармливание.

Неблагоприятные побочные действия при применении тамоксифена относительно легкие, прекращения применения пациентками с раком молочной железы требуют редко.

В результате дельнейших клинических исследований удалось получить дополнительную информацию, которая лучше отражает частоту возникновения неблагоприятных побочных действий при применении тамоксифена в сравнении с применением плацебо.

Метастатический рак молочной железы

Отмечалось усиление боли в костях и опухолях, а также локальное обострение заболевания, что иногда связано с хорошим ответом опухоли на лечение. Пациенткам с усилением болей в костях могут потребоваться дополнительные анальгетики. У пациенток с заболеваниями мягких тканей может отмечаться внезапное увеличение размеров уже существующих поражений, иногда сопровождающееся выраженной эритемой внутри и вокруг поражений и/или появлением новых поражений. Боль в костях или обострение заболевания наблюдаются вскоре после начала применения тамоксифена; как правило, они быстро проходят.

У пациенток, получающих тамоксифен для лечения метастатического рака молочной железы, наиболее частым его нежелательным действием являются приливы жара.

Другие редко наблюдаемые побочные действия включают гиперкальциемию, периферические отеки, отвращение к пище, зуд вульвы, депрессию, головокружение, предобморочное состояние, головную боль, истончение волос и/или частичную потерю волос, а также сухость влагалища.

Женщины в пременопаузе

В таблице 5 обобщены данные о частоте побочных действий, зарегистрированных с частотой ≥2% в ходе клинических исследований (Ingle, Pritchard, Buchanan); в их ходе сравнивались эффект применения тамоксифена и овариальной абляции пациентками в пременопаузе с метастатическим раком молочной железы.

Таблица 5

¹У некоторых женщин наблюдалось более одной побочной реакции.

Рак молочной железы у мужчин

Мужчинами с раком молочной железы тамоксифен переносится хорошо. Данные публикаций и описаний клинических случаев свидетельствуют о том, что профиль безопасности тамоксифена у мужчин схож с таковым у женщин. Причиной прекращения терапии тамоксифеном у мужчин были потеря либидо и импотенция. Кроме того, у получавших тамоксифен мужчин с олигоспермией, оказались повышенными уровни ЛТГ, ФСГ, тестостерона и эстрогена. Существенных клинических изменений не зафиксировано.

Адъювантный рак молочной железы

В ходе исследования NSABP B-14 женщины с раком молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов были рандомизированы в группы, в течение 5 лет получавших тамоксифен по 20 мг/сут или плацебо после первичной операции. Зарегистрированные побочные действия представлены в таблице 6 (среднее наблюдение — приблизительно 6,8 года); по результатам видно, что такие эффекты чаще наблюдались при применении тамоксифена, чем при применении плацебо. Частота возникновения приливов жара (64% против 48%), выделений из влагалища (30% против 15%) и нерегулярных менструаций (25% против 19%) при применении тамоксифена была выше, чем при применении плацебо. Все остальные побочные действия в обеих группах лечения возникали с одинаковой частотой, за исключением тромботических (чаще — у получавших тамоксифен в течение 5 лет, 1,7% по сравнению с 0,4%). Два пациента, получавших тамоксифен, у которых развились тромботические побочные эффекты, умерли.

Таблица 6

¹Определяется как количество тромбоцитов <100 000/мм³.

В ходе проведенного ECOG исследования адъювантной терапии рака молочной железы женщинам после мастэктомии в течение 2 лет назначали тамоксифен или плацебо. Тамоксифен продемонстрировал значительно более высокую частоту приливов жара (19% по сравнению с 8% в группе плацебо), чем плацебо. Частота всех остальных побочных действий в обеих группах лечения была одинаковой, за исключением тромбоцитопении, частота которой при применении тамоксифена составила 10% по сравнению с 3% при применении плацебо (наблюдение пограничной статистической значимости).

В ходе других адъювантных исследований, Торонто и NATO, пациентки получали либо тамоксифен, либо ничего. В исследовании, проведенном в Торонто, приливы жара наблюдались у 29% пациенток в группе тамоксифена, а в группе, не получавшей лечения, — у 1% пациенток. По результатам исследования NATO, приливы жара и вагинальные кровотечения наблюдались у 2,8% и 2,0% женщин соответственно в группе тамоксифена, а в группе, не получавшей лечения, — у 0,2% женщин в каждом случае.

Исследование адъювантной терапии анастрозолом — сравнительное  исследование применения анастрозола и тамоксифена при адъювантной терапии рака молочной железы на ранней стадии (см. Клинические исследования).

При средней продолжительности последующего наблюдения 33 мес применение анастрозола совместно с тамоксифеном всеми пациентками, а также субпопуляцией с положительным статусом гормональных рецепторов, никакого особого эффекта не дало, если сравнивать с применением только тамоксифена. Указанная группа лечения была из исследования исключена. Медианная продолжительность адъювантного лечения, проведенного с целью оценки безопасности приема препарата, составила 59,8 мес и 59,6 мес для получавших анастрозол по 1 мг и тамоксифен по 20 мг соответственно.

Побочные действия, возникавшие с частотой не <5% в обеих группах лечения как во время, так и в течение 14 дней после окончания лечения, представлены в таблице 7.

Побочные действия, проявлявшиеся с частотой не менее 5% в любой из групп лечения во время или в течение 14 дней после окончания лечения

Таблица 7

COSTART — Словарь кодовых терминов для побочных реакций.

N — число пациенток, проходивших лечение.

¹У пациентки могло фиксироваться более одного эффекта, в т.ч. более одного — в одной и той же системе организма.

²Вагинальное кровотечение без дальнейшей диагностики.

Комбинированная терапия прекращена в силу отсутствия эффективности в течение 33 мес наблюдения.

С учетом известных фармакологических свойств и профилей побочных действий 2 препаратов был проведен перспективный анализ (см. таблицу 8).

Таблица 8

Доля (%) пациентов с заранее уточненными побочными эффектами в ходе исследования адъювантной терапии анастрозолом¹

¹Пациентки с несколькими побочными эффектами в одной и той же категории учитываются в ней только 1 раз.

²Симптомы заболеваний суставов, включая заболевания суставов, артрит, артроз и артралгию.

³Процентные значения рассчитаны по числу пациенток с изначально неповрежденной маткой.

⁴Отношения рисков <1,00 — в пользу анастрозола, а коэффициенты >1,00 — в пользу тамоксифена.

У получавших анастрозол наблюдалось увеличение частоты заболеваний суставов (включая артрит, артроз и артралгию) по сравнению с получавшими тамоксифен. У получавших анастрозол наблюдалось увеличение частоты всех переломов (в частности, переломов позвоночника, бедра и запястья) (315 (10%) по сравнению с получавшими тамоксифен (209 (7%). У получавших анастрозол фиксировалось снижение частоты приливов жара, вагинальных кровотечений, выделений из влагалища, рака эндометрия, венозных тромбоэмболических и ишемических цереброваскулярных нарушений по сравнению с получавшими тамоксифен.

У получавших тамоксифен наблюдалось снижение гиперхолестеринемии (108 (3,5%) по сравнению с получавшими анастрозол (278 (9%). Стенокардия была зафиксирована у 71 (2,3%) пациентки в группе анастрозола и у 51 (1,6%) пациентки в группе тамоксифена; инфаркт миокарда — у 37 (1,2%) пациенток в группе анастрозола и у 34 (1,1%) — в группе тамоксифена.

Результаты дополнительного исследования костной ткани в рамках адъювантного исследования на 12 и 24 мес продемонстрировали, что по сравнению с исходным уровнем у получавших анастрозол наблюдалось среднее снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника и общей МПКТ тазовой кости. По сравнению с исходным уровнем у получавших тамоксифен наблюдалось среднее увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника и общей минеральной плотности бедренной кости.

Протоковый рак in situ (DCIS)

Тип и частота побочных действий по результатам исследования NSABP B-24 соответствовали типу и частоте эффектов, фиксировавшихся в ходе других исследований адъювантной терапии с применением тамоксифена.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска

В ходе исследования NSABP P-1 наблюдалось увеличение 5 серьезных побочных действий в группе тамоксифена: рак тела матки (33 случая в группе тамоксифена по сравнению с 14 в группе плацебо); ТЭЛА (18 случаев в группе тамоксифена по сравнению с 6 в группе плацебо); ТГВ (30 случаев в группе тамоксифена по сравнению с 19 в группе плацебо); инсульт (34 случая в группе тамоксифена по сравнению с 24 в группе плацебо); образование катаракты (540 случаев в группе тамоксифена против 483 в группе плацебо) и хирургическое  удаление катаракты (101 случай в группе тамоксифена по сравнению с 63 в группе плацебо) (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

В таблице 9 представлены по группам лечения побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе исследования NSABP P-1. Показаны только те побочные эффекты, которые чаще наблюдались при применении тамоксифена, чем при применении плацебо.

Таблица 9

¹Число по Опросникам качества жизни.

²Число по формам учета наблюдения за лечением.

³Число по формам учета побочных реакций на лекарственные препараты.

В ходе исследования NSABP P-1 15,0 и 9,7% участниц, получавших тамоксифен и плацебо соответственно, выбыли из исследования по медицинским причинам. Медицинские причины отказа от применения тамоксифена и плацебо соответственно приводятся ниже: приливы жара (3,1 по сравнению с 1,5%) и выделения из влагалища (0,5 по сравнению с 0,1%).

В ходе исследования NSABP P-1 8,7 и 9,6% участниц, получавших тамоксифен и плацебо соответственно, отказались от участия по немедицинским причинам.

В ходе исследования NSABP P-1 приливы жара любой степени тяжести наблюдались у 68% получавших плацебо и у 80% получавших тамоксифен. Сильные приливы жара наблюдались у 28% получавших плацебо, а также у 45% получавших тамоксифен. Выделения из влагалища наблюдались у 35 и 55% получавших плацебо и тамоксифен соответственно; в тяжелой форме — у 4,5 и 12,3% соответственно. Различий по частоте влагалищных кровотечений между группами лечения не наблюдалось.

Дети с псевдогипопаратиреоидным синдромом

Средний объем матки после 6 мес лечения увеличился, а к концу годичного исследования удвоился. Причинно-следственная связь не установлена; однако, поскольку у получавших тамоксифен взрослых пациенток отмечался рост заболеваемости эндометриальной аденокарциномой и саркомой матки, для оценки долгосрочных эффектов за получавшими тамоксифен пациентками с псевдогипопаратиреоидным синдромом рекомендуется продолжать наблюдать. Безопасность и эффективность применения тамоксифена девочками в возрасте от 2 до 10 лет с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием по истечении года лечения не изучались. Долгосрочные последствия применения тамоксифена у девочек не выявлены.

Опыт пострегистрационного применения

Менее часто сообщаемыми побочными реакциями являются вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, нарушения менструального цикла, кожная сыпь и головные боли. Обычно такие нарушения не настолько серьезны, чтобы требовать снижения дозировки или прекращения лечения. При терапии тамоксифеном сообщалось об очень редких случаях мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, буллезного пемфигоида, интерстициального пневмонита, а также о редких случаях реакций гиперчувствительности, включая ангионевротический отек. В некоторых из указанных случаев время до начала заболевания составляло более одного года. В редких случаях с получением тамоксифена может быть связано повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, в некоторых случаях — при панкреатите (см. Взаимодействие с ЛС и влияние тамоксифена на результаты лабораторных исследований).

При применении тамоксифена в сочетании с антикоагулянтами кумаринового ряда может наблюдаться значительное усиление антикоагулянтного эффекта. В случае указанного совместного применения у пациента рекомендуется тщательно контролировать ПВ.

В ходе исследования NSABP P-1 пациентки, которым по какой-либо причине требовались антикоагулянты кумаринового ряда, к участию в исследовании не допускались. (см. «Противопоказания»).

При одновременном применении с тамоксифеном цитотоксических препаратов повышается риск тромбоэмболических осложнений.

Тамоксифен снизил концентрацию летрозола в плазме на 37%. Влияние тамоксифена на метаболизм и выведение других противоопухолевых препаратов, таких как циклофосфамид и другие препараты, для активации которых требуются оксидазы со смешанными функциями, неизвестно. Было показано, что концентрации тамоксифена и N-десметилтамоксифена в плазме при одновременном применении с рифампином или аминоглутетимидом снижаются. Считается, что механизмом, посредством которого происходит это снижение, является индукция метаболизма, опосредованного CYP3A4; другие ЛС, индуцирующие CYP3A4, для подтверждения этого эффекта не изучались.

У 1 пациентки, получавшей тамоксифен с сопутствующим фенобарбиталом, наблюдался более низкий уровень тамоксифена в сыворотке крови, чем у других пациенток (т.е. 26 нг/мл по сравнению со средним значением 122 нг/мл). Впрочем, клиническая значимость указанного результата неизвестна. Рифампицин индуцировал метаболизм тамоксифена, значительно снизив его концентрацию в плазме у 10 пациентов. Аминоглутетимид снижает концентрацию тамоксифена и N-десметилтамоксифена в плазме. Медроксипрогестерон снижает концентрацию N-десметильного производного тамоксифена в плазме, но не самого тамоксифена.

Было показано, что сопутствующая терапия бромокриптином уровень тамоксифена и N-десметилтамоксифена в сыворотке повышает.

С учетом клинических и фармакокинетических результатов исследования адъювантной терапии анастрозолом, назначать тамоксифен вместе с анастрозолом не следует (см. «Фармакология»).

Взаимодействие с ЛС и влияние тамоксифена на результаты лабораторных исследований

В ходе пострегистрационного наблюдения у нескольких пациенток в постменопаузе отмечалось повышение уровня тироксина, что можно объяснить повышением уровня тиреоидсвязывающего глобулина. Клиническим гипертиреозом такие повышения не сопровождались.

У пациенток в постменопаузе, получавших тамоксифен, в вагинальных мазках изредка наблюдались изменения кариопикнотического индекса, а также наблюдалась различная степень влияния эстрогена на мазки по Папаниколау.

В ходе пострегистрационного применения тамоксифена сообщалось о редких случаях гиперлипидемии. Пациентам с уже существующей гиперлипидемией может быть показан регулярный контроль уровня триглицеридов и Хс в плазме (см. «Побочные действия»).

Признаки, наблюдавшиеся при самых высоких дозах после исследований по определению LD50 у животных, — затрудненное дыхание и судороги.

Случаев острой передозировки у людей не зафиксировано. По результатам исследования пациенток с запущенным метастатическим раком, в ходе которого специально определялась максимально переносимая доза тамоксифена при оценке использования очень высоких доз для устранения множественной лекарственной устойчивости, отмечалась острая нейротоксичность, проявлявшаяся через тремор, гиперрефлексию, неустойчивую походку и головокружение. Симптомы возникали в течение 3–5 дней после начала применения тамоксифена, а в течение 2–5 дней после прекращения терапии они исчезали. Постоянной неврологической токсичности не наблюдалось. У 1 пациентки через несколько дней после отмены тамоксифена и исчезновения нейротоксических симптомов случился приступ. Причинно-следственная связь приступа с терапией тамоксифена не установлена. Дозы, назначавшиеся таким пациенткам, превышали ударную дозу 400 мг/м², за которой следовали поддерживающие дозы тамоксифена по 150 мг/м², назначаемые 2 раза/сут.

В том же исследовании, когда пациенткам давали дозы, превышающие нагрузочную дозу 250 мг/м², с последующими поддерживающими дозами 80 мг/м² тамоксифена, принимаемыми 2 раза/сут, по ЭКГ отмечалось удлинение интервала QT. Для женщины с площадью поверхности тела 1,5 м² минимальная нагрузочная и поддерживающие дозы, при которых возникали неврологические симптомы и изменения интервала QT, были как минимум в 6 раз выше максимальной рекомендуемой дозы.

Конкретный способ лечения передозировки неизвестен; лечение должно быть симптоматическим.

Перорально.

Для пациенток с раком молочной железы рекомендуемая суточная доза — 20–40 мг. Дозы >20 мг в сутки следует принимать в несколько приемов (утром и вечером).

Протоковый рак in situ (DCIS)

Рекомендуемая доза тамоксифена — по 20 мг/сут в течение 5 лет.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска

Рекомендуемая доза тамоксифена — по 20 мг/сут в течение 5 лет. Данные, подтверждающие эффективность применения тамоксифена >5 лет, отсутствуют (см. Клинические исследования).

Эффекты у пациентов с метастатическим раком молочной железы

Как и при другой дополнительной гормональной терапии (эстрогенами и андрогенами), у некоторых пациенток с раком молочной железы и метастазами в костях в течение нескольких недель после начала лечения тамоксифеном отмечалась гиперкальциемия. При возникновении гиперкальциемии следует принять соответствующие меры, а при гиперкальциемии в тяжелой форме — прекратить применение тамоксифена.

Эффекты в отношении рака тела матки и саркомы матки

В связи с лечением тамоксифеном отмечался рост заболеваемости злокачественными новообразованиями матки. Хотя основной механизм такого роста неизвестен, он может быть связан с эстрогеноподобным эффектом тамоксифена. Большинство злокачественных новообразований матки, наблюдаемых в связи с применением тамоксифена, классифицируются как аденокарцинома эндометрия. Однако также сообщалось о редких случаях саркомы матки, включая злокачественные смешанные Mюллера опухоли (malignant mixed mullerian tumors, МММТ). Саркома матки, как правило, связана с более высокой стадией FIGO (III/IV) на момент постановки диагноза, худшим прогнозом и более короткой выживаемостью. Сообщается, что саркома матки возникает чаще у тех, кто получает тамоксифен длительное время (≥2 лет), чем у тех, кто его не получает. Некоторые злокачественные новообразования матки (карцинома эндометрия или саркома матки) приводили к летальному исходу.

В ходе исследования NSABP P-1 среди участниц, которые были рандомизированы в группу тамоксифена, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения рака тела матки (33 случая — по сравнению с 14 случаями среди участниц, рандомизированных в группу плацебо (ОР=2,48; 95% ДИ: 1,27–4,92). Указанные 33 случая у получавших тамоксифен относились к I стадии по классификации FIGO, включая 20 случаев IA, 12 случаев IB и 1 случай IC эндометриальной аденокарциномы. Среди участниц, рандомизированных в группу плацебо, у 13 была I стадия рака по классификации FIGO (у 8 — IA и у 5 — IB), а у 1 — IV стадия. 5 пациенток, получавших тамоксифен, и 1, получавшая плацебо, в дополнение к хирургическому вмешательству получили послеоперационную лучевую терапию. Указанное увеличение наблюдалось в первую очередь среди женщин в возрасте на момент отбора не менее 50 лет (26 случаев рака тела матки — по сравнению с 6 случаями среди участниц в группе плацебо) (ОР=4,50; 95% ДИ: 1,78–13,16). Среди женщин в возрасте ≤49 лет на момент отбора зафиксировано 7 случаев рака тела матки по сравнению с 8 случаями в группе плацебо (ОР=0,94; 95% ДИ: 0,28–2,89). Если учитывать возраст на момент постановки диагноза, среди участниц в возрасте ≤49 лет в группе тамоксифена зарегистрировано 4 случая рака тела матки, а в группе плацебо — 2 случая (ОР=2,21; 95% ДИ: 0,4–12,0). Среди участниц в возрасте ≥50 лет в группе тамоксифена зарегистрировано 29 случаев рака тела матки, а в группе плацебо — 12 случаев (ОР=2,5; 95% ДИ: 1,3–4,9). Отношения рисков в обеих группах были схожими, хотя у более молодых женщин побочные эффекты наблюдалось реже. Большинство (29 из 33 случаев в группе тамоксифена) случаев рака тела матки диагностировались у женщин с симптомами, хотя в 5 из 33 случаев в группе тамоксифена они развивались бессимптомно. У получавших тамоксифен побочные эффекты проявлялись в период от 1 до 61 мес (в среднем 32 мес) от начала лечения.

По результатам уточнения долгосрочных данных (медианная продолжительность общего наблюдения — 6,9 года, включая слепое наблюдение) у 8306 пациенток с неповрежденной маткой при произвольном отборе в рамках исследования снижения риска NSABP P-1 частота возникновения как аденокарцином, так и редких сарком матки оказалась выше у получавших тамоксифен. В ходе слепого наблюдения у получавших тамоксифен зафиксировано 36 случаев эндометриальной аденокарциномы I стадии по классификации FIGO (22 случая — на стадии IA по классификации FIGO, 13 — на I стадии по классификации FIGO, 1 — на стадии IC), а у получавших плацебо — 15 (14 случаев — на стадии I по классификации FIGO (9 — на стадии IA и 5 — на стадии I по классификации FIGO), при этом 1 случай был на IV стадии по классификации FIGO). Из пациенток, получавших тамоксифен, у которых развился рак тела матки, 1 пациентка со стадией IA и 4 со стадией IB получили лучевую терапию. В группе плацебо 1 пациентка с раком стадии 1B по классификации FIGO получила лучевую терапию, а пациентка с раком стадии IVB по классификации FIGO — химиотерапию и гормональную терапию. В течение всего периода наблюдения эндометриальная аденокарцинома зафиксирована у 53 женщин, рандомизированных в группу тамоксифена (30 случаев — стадия IA по классификации FIGO, 20 — стадия IB, 1 — стадия IC и 2 — стадия IIIC), а также у 17 женщин, рандомизированных в группу плацебо (9 случаев — стадия IA по классификации FIGO, 6 — стадия IB, 1 — стадия IIIC и 1 — стадия IVB) (заболеваемость на 1000 женщин-лет составила 2,20 и 0,71 соответственно). Некоторым пациенткам в дополнение к хирургическому вмешательству проводили послеоперационную лучевую терапию. Саркомы матки зафиксированы у 4 женщин, рандомизированных в группу тамоксифена (1 — FIGO IA, 1 — FIGO IB, 1 — FIGO IIA и 1 — FIGO IIIC), а также у одной, отобранной в группу плацебо (FIGO 1A); заболеваемость на 1000 женщин-лет составила 0,17 и 0,04 соответственно. Из пациенток, рандомизированных в группу тамоксифена, случаи FIGO IA и IB представляли собой МММТ и саркому соответственно; случаи по FIGO II — МММТ; FIGO III — саркома; у одной пациентки в группе плацебо были МММТ. Аналогичное увеличение заболеваемости эндометриальной аденокарциномой и саркомой матки наблюдалось среди получавших тамоксифен в ходе 5 других клинических испытаний NSABP.

Любая пациентка, получающая или ранее получавшая тамоксифен и сообщающая о ненормальном вагинальном кровотечении, должна быть немедленно обследована. Пациенткам, получающим или ранее получавшим тамоксифен, следует ежегодно проходить гинекологические осмотры и незамедлительно сообщать лечащему врачу о любых аномальных гинекологических симптомах, например нарушениях менструального цикла, аномальных вагинальных кровотечениях, изменениях выделений из влагалища или тазовой боли или давлении.

По результатам исследования NSABP P-1, взятие проб эндометрия на частоту выявления рака эндометрия не повлияло — по сравнению с женщинами с неповрежденной маткой, которым взятие проб эндометрия не проводили (0,6% с взятием проб, 0,5% без взятия проб). Каких-либо данных, которые бы указывали на то, что рутинное взятие образцов эндометрия у бессимптомных женщин, получающих тамоксифен для снижения заболеваемости раком молочной железы, может быть полезным, не получено.

Эффекты в отношении на доброкачественных образований в матке

На фоне применения тамоксифена отмечалось увеличение частоты изменений эндометрия, включая гиперплазию и полипы. Частота и характер такого увеличения позволяют предположить, что основной механизм связан с эстрогенными свойствами тамоксифена.

У получавших тамоксифен фиксировались отдельные случаи эндометриоза и миомы матки. Принципиальный механизм действия может быть частично обусловлен эстрогенным действием тамоксифена. У небольшого числа пациенток в пременопаузе с запущенным раком молочной железы, получавших тамоксифен, также наблюдались кисты яичников.

Сообщалось, что тамоксифен может вызывать нарушение менструального цикла или аменорею.

Тромбоэмболические эффекты при применении тамоксифена

Имеются данные об увеличении во время применения тамоксифена частоты тромбоэмболических нарушений, включая ТГВ и ТЭЛА. При одновременном с химиотерапией применении тамоксифена возможно дальнейшее увеличение частоты тромбоэмболических осложнений. При лечении рака молочной железы следует тщательно взвесить риски и преимущества получения тамоксифена женщинами с тромбоэмболическими нарушениями в анамнезе. В небольшой части (N=81) основного исследования NSABP P-1 никакой пользы от скрининга женщин на фактор V Лейдена и мутации протромбина G20210A с целью выявления неподходящих кандидаток на терапию тамоксифеном выявлено не было.

Результаты исследования NSABP P-1 показывают, что у получавших тамоксифен без ТЭЛА в анамнезе наблюдалось статистически значимое увеличение частоты ТЭЛА (18 — тамоксифен, 6 — плацебо; ОР=3,01; 95% ДИ: 1,15–9,27). 3 случая легочной эмболии (все — в группе получавших тамоксифен) закончились летальным исходом. 87% случаев ТЭЛА фиксировались у женщин в возрасте на момент отбора не менее 50 лет. У получавших тамоксифен побочные эффекты возникали спустя 2–60 мес (в среднем через 27 мес) с начала лечения.

В той же популяции в группе тамоксифена наблюдалось статистически незначимое увеличение ТГВ (30 — тамоксифен, 19 — плацебо; ОР=1,59; 95% ДИ: 0,86–2,98). Такое же увеличение ОР наблюдалось у женщин в возрасте ≤49 лет, а также у женщин в возрасте ≥50 лет, при этом у более молодых побочные действия наблюдались реже. Женщины с тромбоэмболическими нарушениями подвергались риску 2-го связанного осложнения (7 из 25 получавших плацебо, 5 из 48 получавших тамоксифен), а также риску осложнений самих побочных действий и их лечения (0/25 получавших плацебо, 4/48 получавших тамоксифен). У получавших тамоксифен случаи ТГВ возникали в период от 2 до 57 мес (в среднем 19 мес) с момента начала лечения.

У пациенток, рандомизированных в группу тамоксифена, наблюдалось статистически незначимое увеличение числа инсультов (24 — плацебо; 34 — тамоксифен; ОР=1,42; 95% ДИ 0,82–2,51). 6 из 24 инсультов в группе плацебо оценены как геморрагические по происхождению, а 10 из 34 в группе тамоксифена — как геморрагические. 17 из 34 инсультов в группе тамоксифена оценены как окклюзионные, а 7 — как инсульты неизвестной этиологии. 14 из 24 инсультов в группе плацебо окклюзионные, а 4 имели неустановленную этиологию. Из указанных случаев 3 инсульта в группе плацебо и 4 в группе тамоксифена завершились летальным исходом. 88% инсультов были у женщин, которым на момент отбора было не менее 50 лет. У получавших тамоксифен побочные эффекты проявлялись в период от 1 до 63 мес (в среднем 30 мес) с момента начала лечения.

Воздействие на печень: рак печени

В ходе 1 проведенного в Швеции исследования с применением тамоксифена по 40 мг/сут в течение 2–5 лет зафиксировано 3 случая рака печени в группе тамоксифена и 1 случай в группе наблюдения (см. «Меры предосторожности»). В прочих проведенных на сегодняшний день клинических испытаниях тамоксифена ни одного случая рака печени зарегистрировано не было.

1 случай рака печени зафиксирован в исследовании NSABP P-1 у пациентки, рандомизированной в группу тамоксифена.

Воздействие на печень: эффекты не связанные со злокачественными процессами

На фоне применения тамоксифена фиксировались изменения уровня печеночных ферментов, а в редких случаях — целый спектр более серьезных нарушений печени, включая жировую дистрофию печени, холестаз, гепатит и некроз печени. Некоторые из указанных серьезных случаев закончились летальным исходом. В большинстве зафиксированных случаев связь с применением тамоксифена не определена. Тем не менее фиксировались положительные провокационные пробы, а также повторные отмены препарата.

В ходе исследования NSABP P-1 отмечалось несколько изменений функции печени 3–4-й степени (АСТ, АЛТ, билирубин, ЩФ (10 в группе плацебо и 6 в группе тамоксифена). Систематический сбор липидов сыворотки крови не проводился.

Другие виды рака

После лечения тамоксифеном рака молочной железы в ходе клинических испытаний зафиксировано несколько случаев метастатических опухолей (не в эндометрии, а в других местах). Результаты исследований NSABP B-14 и P-1 не показывают увеличения частоты других видов рака (не матки) среди пациенток, получавших тамоксифен. Насколько повышенный риск других (нематочных) видов рака связан с применением тамоксифена, пока неясно; вопрос по-прежнему изучается.

Влияние на глаза

У получавших тамоксифен наблюдались нарушения зрения, включая изменения роговицы, ухудшение цветового восприятия, тромбоз вен сетчатки и ретинопатию. У получавших тамоксифен отмечалась повышенная частота возникновения катаракты и необходимость проведения хирургического удаления катаракты.

В ходе исследования NSABP P-1 наблюдался повышенный риск пограничной значимости развития катаракты среди женщин, у которых изначально катаракты не было (540 — тамоксифен; 483 — плацебо; ОР=1,13; 95% ДИ: 1,00–1,28). У тех же женщин на фоне применения тамоксифена вырастал риск проведения хирургического удаления катаракты (101 — тамоксифен; 63 — плацебо; ОР=1,62; 95% ДИ 1,18–2,22) (см. «Фармакология»). Среди всех женщин, участвовавших в исследовании (изначально с катарактой или без нее), на фоне применения тамоксифена вырастал риск проведения хирургического удаления катаракты (201 — тамоксифен; 129 — плацебо; ОР=1,58; 95% ДИ: 1,26–1,97). В ходе исследования проведения обследования глаз не требовалось. Никаких других выводов относительно не связанных с катарактой офтальмологических нарушений сделать нельзя.

Снижение заболеваемости раком молочной железы у женщин в группе высокого риска

Женщинам, ведущим половую жизнь и способным к деторождению, терапию тамоксифеном следует начинать во время менструации. У женщин с нарушениями менструального цикла достаточно отрицательного результата теста на бета-ХГ человека непосредственно перед началом терапии (см. «Меры предосторожности»).

Общие расстройства

У пациенток, получающих тамоксифен для лечения рака молочной железы, иногда отмечалось снижение количества тромбоцитов, обычно до 50000–100000/мм³, реже ниже. У пациенток со значительной тромбоцитопенией наблюдались редкие эпизоды кровотечения; связаны они с терапией тамоксифеном или нет, неизвестно. Наблюдалась лейкопения, иногда в сочетании с анемией и/или тромбоцитопенией. Имеются редкие сообщения о случаях нейтропении и панцитопении у пациенток, получающих тамоксифен; иногда эти нарушения могут быть серьезными.

По результатам исследования NSABP P-1, у 6 получавших тамоксифен, а также у 2, получавших плацебо, наблюдалось снижение количества тромбоцитов до уровня 3–4-й степени (≤50000/мм³).

Лабораторные исследования

Необходимо периодически проводить общий анализ крови, включая анализ числа тромбоцитов, а также периодически проверять функцию печени.

В ходе исследования ATAC сообщалось о большем количестве получавших анастрозол пациенток, у которых был повышен уровень Хс в сыворотке по сравнению с получавшими тамоксифен (9 и 3,5% соответственно).

Канцерогенез

Классическое исследование канцерогенеза на крысах при дозах 5, 20 и 35 мг/кг/сут (примерно в 1, 3 и 7 раз превышающих суточную МРДЧ для человека в расчете на мг/м²), вводимых перорально через зонд в течение 2 лет), выявило значительное увеличение заболеваемости гепатоцеллюлярной карциномой при всех дозах. Частота возникновения указанных опухолей оказалась значительно выше у тех крыс, которым вводили 20 или 35 мг/кг/сут (69%), по сравнению с теми, кому вводили 5 мг/кг/сут (14%). В отдельном исследовании крысам вводили тамоксифен по 45 мг/кг/сут (примерно в 9 раз превышающую суточную МРДЧ в расчете на мг/м²); гепатоцеллюлярная неоплазия проявлялась через 3–6 мес.

Гранулезоклеточные опухоли яичников и интерстициальные клеточные опухоли яичек наблюдались в ходе двух отдельных исследований на мышах. Мышам вводили транс- и рацемические формы тамоксифена в течение 13–15 мес в дозах 5, 20 и 50 мг/кг/сут (примерно 1/2, 2 и 5 раз больше рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на мг/м²).

Мутагенез

Никакого генотоксического потенциала в обычной серии испытаний (как в лабораторных, так и в естественных условиях) с использованием про- и эукариотических тест-систем с системами метаболизма ЛС обнаружено не было. При этом с помощью включения ³²P в ДНК печени крысы и культивируемых лимфоцитах человека были обнаружены повышенные уровни ДНК-аддуктов. Также выяснилось, что тамоксифен в ходе лабораторных испытаний повышает уровень образования микроядер в линии лимфобластоидных клеток человека (MCL-5). На основании полученных результатов можно сделать вывод, что тамоксифен в клетках MCL-5 грызунов и человека генотоксично.

Снижение детородной функции

Тамоксифен вызывал нарушение детородной функции и зачатия у самок крыс при дозах 0,04 мг/кг/сут (примерно 0,01-кратной максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на мг/м²) при приеме в течение 2 нед до спаривания до 7-го дня беременности. При такой дозе детородная функция и репродуктивные показатели заметно снизились, а общая смертность плодов возросла. Смертность плода также увеличивалась при дозах 0,16 мг/кг/сут (примерно в 0,03 раза превышающих максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в расчете на мг/м²), когда самки крыс получали препарат с 7-го по 17-й день беременности. Тамоксифен вызывал аборты, преждевременные роды и гибель плода у кроликов, которым вводили дозы, равные или превышающие 0,125 мг/кг/сут (примерно 0,05-кратное превышение максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в расчете на мг/м²). Никаких тератогенных изменений ни у крыс, ни у кроликов не наблюдалось.

Снижениезаболеваемостираком молочной железы у женщин в группе высокого риска с протоковым раком in situ (DCIS)

Выделяется тамоксифен с грудным молоком или нет, неизвестно. Матерям, получающим тамоксифен, не следует кормить грудью из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у грудных детей.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения тамоксифена девочками в возрасте от 2 до 10 лет с псевдогипопаратиреоидным синдромом и преждевременным половым созреванием по истечении года лечения не изучались. Долгосрочных последствий применения тамоксифена девочками не установлено. У взрослых женщин, получавших тамоксифен, отмечено увеличение частоты возникновения злокачественных новообразований матки, инсульта и ТЭЛА (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»).

Применение у пожилых пациентов

В ходе исследования NSABP P-1 доля женщин в возрасте ≥65 лет составила 16%. Женщины в возрасте ≥70 лет составили 6% участниц. Снижение заболеваемости раком молочной железы наблюдалось среди участниц каждой из подгрупп: всего среди участниц в возрасте ≥65 лет в группах плацебо и тамоксифена зарегистрировано 28 и 10 случаев инвазивного рака молочной железы соответственно. По всем остальным показателям результаты в подгруппе отражают результаты, наблюдаемые в подгруппе женщин в возрасте ≥50 лет. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентками в части переносимости не наблюдалось (см. Клинические исследования).

В ходе исследования NSABP B-24 доля женщин в возрасте ≥65 лет составила 23%. Женщины в возрасте ≥70 лет составили 10% участниц. Всего среди участниц в возрасте ≥65 лет в группах плацебо и тамоксифена было зарегистрировано 14 и 12 случаев инвазивного рака молочной железы соответственно. Для того чтобы сделать какие-либо выводы об эффективности тамоксифена, такая подгруппа слишком мала. По всем остальным оцениваемым показателям результаты в подгруппе оказались сопоставимыми с результатами у более молодых включенных в исследование женщин. В целом никаких различий между этой группой и более молодыми пациентками в части переносимости не наблюдалось