Файкомпа^® (Fycompa^®)

Содержание

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Файкомпа^®, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Файкомпа^®, 4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Файкомпа^®, 6 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Файкомпа^®, 8 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Файкомпа^®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Файкомпа^®, 12 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: перампанел.

Файкомпа^®, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 2 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Файкомпа^®, 4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 4 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Файкомпа^®, 6 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 6 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Файкомпа^®, 8 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 8 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Файкомпа^®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 10 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Файкомпа^®, 12 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 12 мг перампанела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4.).

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Файкомпа^®, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 275» на одной стороне и «2» на другой стороне.

Файкомпа^®, 4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Красно-оранжевые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 277» на одной стороне и «4» на другой стороне.

Файкомпа^®, 6 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 294» на одной стороне и «6» на другой стороне.

Файкомпа^®, 8 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Серо-розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 295» на одной стороне и «8» на другой стороне.

Файкомпа^®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Серо-зеленые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 296» на одной стороне и «10» на другой стороне.

Файкомпа^®, 12 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Голубые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Є 297» на одной стороне и «12» на другой стороне.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Файкомпа^® показан для дополнительного лечения парциальных приступов с вторично-генерализованными приступами или без них у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с эпилепсией.

Препарат Файкомпа^® показан для дополнительного лечения парциальных приступов с вторично-генерализованными приступами или без них у детей в возрасте от 4 до 11 лет с эпилепсией.

Препарат Файкомпа^® показан для дополнительного лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией (ИГЭ) в возрасте от 12 лет.

Препарат Файкомпа^® показан для дополнительного лечения ПГТКП у детей в возрасте от 7 до 11 лет с ИГЭ.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

Дозу препарата Файкомпа^® подбирают в зависимости от индивидуального клинического ответа, чтобы достичь оптимального баланса между эффективностью и переносимостью.

Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном.

Врач должен выписать наиболее подходящую дозировку препарата в зависимости от массы тела и рекомендуемой ежедневной дозы.

Парциальные приступы

Было показано, что перампанел в суточных дозах от 4 до 12 мг эффективен при лечении парциальных эпилептических приступов.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей от 4 лет. Более подробная информация представлена под таблицей.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше. Прием препарата Файкомпа^® следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 нед с учетом T_1/2 препарата) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие T_1/2 перампанела, титрация дозы перампанела должна происходить не чаще чем с 2-недельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, уменьшающие T_1/2 перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела не чаще чем 1 раз в неделю (см. раздел 4.5.).

Дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела ≥30 кг. Прием препарата Файкомпа^® следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 нед с учетом T_1/2 препарата) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие T_1/2 перампанела, титрация дозы перампанела должна происходить не чаще чем с 2-недельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, уменьшающие T_1/2 перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела не чаще чем 1 раз в неделю (см. раздел 4.5.).

ПГТКП

Было показано, что перампанел в суточных дозах до 8 мг эффективен при лечении ПГТКП.

В следующей таблице приведены рекомендуемые дозы для взрослых, подростков и детей от 7 лет. Более подробная информация представлена под таблицей.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше. Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 нед с учетом T_1/2 препарата) до поддерживающей дозы до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут, которая может быть эффективна у некоторых пациентов.

У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие T_1/2 перампанела, титрация дозы перампанела должна происходить не чаще чем с 2-недельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, уменьшающие T_1/2 перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела не чаще чем 1 раз в неделю (см. раздел 4.5.).

Дети в возрасте от 7 до 11 лет с массой тела ≥30 кг. Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг (1 раз в неделю либо 1 раз в 2 нед с учетом T_1/2 препарата) до поддерживающей дозы от 4 до 8 мг/сут. В зависимости от индивидуального клинического ответа и переносимости препарата в дозе 8 мг/сут, возможно дальнейшее повышение дозы до 12 мг/сут с шагом 2 мг.

У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, не уменьшающие T_1/2 перампанела, титрация дозы перампанела должна происходить не чаще чем с 2-недельными интервалами. У пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, уменьшающие T_1/2 перампанела, следует титровать (увеличивать) дозу перампанела не чаще чем 1 раз в неделю (см. раздел 4.5.).

Отмена

Рекомендуется отменять перампанел постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов. Однако, т.к. перампанел обладает длительным T_1/2 и, соответственно, происходит медленное понижение его концентрации в плазме, в случае крайней необходимости возможна резкая отмена перампанела.

Пропуск приема очередной дозы

Однократный пропуск. В связи с тем что перампанел имеет достаточно длительный T_1/2, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы, но общая продолжительность терапии без приема препарата менее 5T_1/2 (3 нед — для пациентов, не получающих противоэпилептические препараты (ПЭП), изменяющие метаболизм перампанела, и 1 нед — для пациентов, получающих ПЭП, изменяющие метаболизм перампанела), следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе (см. раздел 4.5.).

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5T_1/2, необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (старше 65 лет). В клинических исследованиях препарата Файкомпа^® участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами. Анализ информации по безопасности у 905 пожилых пациентов, принимавших перампанел (в двойных слепых исследованиях, проводившихся по неэпилептическим показаниям), не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста. В комбинации с отсутствием различий в экспозиции перампанела эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела у пожилых пациентов не требуется. У пожилых пациентов перампанел нужно применять с осторожностью, принимая во внимание возможные взаимодействия у пациентов, принимающих одновременно несколько лекарственных препаратов (см. раздел 4.4.).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется. Применение у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести производится в зависимости от клинического ответа и переносимости. Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сут. Доза может быть увеличена с шагом 2 мг не чаще чем раз в 2 нед, в зависимости от переносимости и эффективности.

Максимальная доза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не должна превышать 8 мг/сут.

Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Дети. Применение у детей младше 4 лет по показанию «парциальные приступы» и у детей младше 7 лет по показанию «ПГТКП» не рекомендовано (безопасность и эффективность перампанела на настоящий момент не установлена).

Способ применения

Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном независимо от приема пищи (см. раздел 5.2.). Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать. Не допускается делить таблетку на части, т.к. в этом случае невозможно точно определить получаемую дозу препарата. Таблетка не может быть точно разделена, т.к. на ней нет риски.

4.3. Противопоказания

Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата, указанных в разделе 6.1.

Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.

Дети от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Суицидальное мышление

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела. Вследствие этого пациенты (дети, подростки и взрослые) должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Тяжелые кожные реакции

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными (частота неизвестна, см. раздел 4.8.).

При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также о необходимости внимательно следить за кожными реакциями.

Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать при неочевидной сыпи.

Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона включают, как правило, хотя и не исключительно, отслоение кожи (эпидермальный некроз/волдырь) <10%, эритематозную кожу (слияния), быстро прогрессирующие болезненные атипичные мишеневидные очаговые поражения и/или пурпурные пятна при широком распространении либо большую эритему (слияние), буллезное/эрозивное поражение более двух слизистых оболочек. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRESS-синдром, при терапии перампанелом, применение перампанела у такого пациента не должно быть возобновлено ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические приступы

Абсансы и миоклонические приступы являются распространенными типами генерализованных приступов, которые часто возникают у пациентов с ИГЭ. Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усугублять данные типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время приема препарата Файкомпа^®.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы (см. раздел 4.7.).

Гормональная контрацепция

На фоне приема препарата Файкомпа^® в дозе 12 мг/сут эффективность гормональных прогестагенсодержащих контрацептивных средств может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции (см. разделы 4.5. и 4.6.).

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна и частично может быть связана с основным заболеванием.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1% в клинических исследованиях перампанела). Сообщалось о возникновении гомицидальных идей у пациентов. Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена при появлении таких симптомов, и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа^® пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости от перампанела.

Сопутствующая терапия CYPЗА-индуцирующими ПЭП

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами CYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг (см. раздел 4.2.).

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450

Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и потребовать коррекции его дозы.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном повышение уровня печеночных ферментов) при приеме перампанела в комбинации с другими ПЭП. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Вспомогательные вещества

Непереносимость лактозы. Препарат Файкомпа^® содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 или УГТ (см. раздел 5.2.).

Гормональные контрацептивные средства

У здоровых женщин, получавших перампанел в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдается снижение экспозиции левоноргестрела (средняя C_max и AUC были снижены на 40%). Прием перампанела в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его C_max на 18%. Поэтому пациенткам, принимающим перампанел в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности гормональных прогестагенсодержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) (см. раздел 4.4.).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных трех исследований III фазы у взрослых и подростков с парциальными приступами позволил дать оценку действия препарата Файкомпа^® (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) на фармакокинетику других ПЭП. В другом популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных из двадцати исследований I фазы у здоровых добровольцев при приеме препарата Файкомпа^® в дозе до 36 мг, а также одного исследования II фазы и шести — III фазы у детей, подростков и взрослых пациентов с парциальными или ПГТКП при приеме препарата Файкомпа^® в однократной суточной дозе до 16 мг оценивали влияние сопутствующих ПЭП на клиренс перампанела. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации приведен в таблице.

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с парциальными приступами и пациентов с ПГТКП полный клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются индукторами ферментов печени (см. раздел 5.2.). Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и вальпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты при самой высокой дозе перампанела (12 мг/сут).

Обнаружено, что перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты CYP3A

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов CYP3A) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что сильные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента CYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20% и продлевал его T_1/2 на 15% (67,8 против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента CYP3A4 с T_1/2 бóльшим, чем у кетоконазола, или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиление эффекта.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияние на AUC или C_max леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции (в т.ч. управление автомобилем), усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния. Этот эффект также наблюдался при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами ЦНС.

Применение в педиатрии

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков 12 лет и старше и детей 4–11 лет не отмечалось заметных различий от взрослой популяции.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа^® рекомендуется только в случае крайней необходимости. Препарат Файкомпа^® может снижать эффективность прогестагенсодержащей гормональной контрацепции. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. разделы 4.4. и 4.5.).

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма (см. раздел 5.3.). Не рекомендуется применять препарат Файкомпа^® при беременности.

Лактация

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком (детальная информация в разделе 5.3.). Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у женщин, поэтому риск для ребенка нельзя исключить. Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа^® в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода (см. раздел 5.3.). Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Файкомпа^® обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия (см. разделы 4.4. и 4.5.).

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 мес и 703 — более 12 мес.

В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с ПГТКП 114 пациентов принимали перампанел, из них 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 мес и 36 пациентов — на протяжении более 12 мес.

Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований: нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7% (3 из 172), 4,2% (18 из 431) и 13,7% (35 из 255) у пациентов, получавших перампанел, соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1,4% (6 из 442) — у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо). В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ПГТКП нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4,9% (4 из 81) пациентов, получавших перампанел в дозе 8 мг, и у 1,2% (1 из 82) в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой ≥2% и чаще, чем в группе плацебо).

Пострегистрационное применение

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром) (см. раздел 4.4.).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице ниже перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении препарата Файкомпа^® в клинических исследованиях, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

*См. раздел 4.4.

Дети и подростки

Данные клинических исследований у 196 подростков с парциальными приступами и ПГТКП показали, что профиль безопасности перампанела у них тот же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.

Данные клинических исследований у 180 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию перампанела в многоцентровом открытом исследовании, показывают, что общий профиль безопасности у детей был аналогичен тому, который был установлен для подростков и взрослых, за исключением сонливости, раздражительности, агрессии и ажитации, которые чаще встречались в педиатрическом исследовании по сравнению с исследованиями у подростков и взрослых.

Имеющиеся данные о применении у детей не позволяют предположить каких-либо клинически значимых эффектов перампанела на параметры роста и развития, включая массу тела, рост, функцию щитовидной железы, уровень инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), когнитивные способности (при оценке по Графику нейропсихологической оценки Альденкампа-Бейкера (Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule, ABNAS), поведение (по оценке согласно оценочному списку поведения ребенка (CBCL) и ловкость (по оценкам теста Лафайета с канавками на пегборде (LGPT). Однако долгосрочные последствия (более 1 года) на обучаемость, интеллект, рост, эндокринную функцию и половое созревание у детей остаются неизвестными.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация. 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).

https://www.roszdravnadzor.ru

Республика Казахстан. 010000, г. Нур-Султан, р-н Байконыр, ул. А. Иманова, 13.

РГП на ПВХ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан.

https://www.ndda.kz

4.9. Передозировка

Симптомы: клинический опыт передозировки перампанела у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к получению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.

Лечение: специфического антидота не существует. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T_1/2 перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство.

Код АТХ: N03AX22.

Механизм действия

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат (АМРА)-глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

Фармакодинамические эффекты

На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела на основе данных исследования эффективности при ПГТКП. Согласно результатам двух анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.

Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.

Воздействие на когнитивные функции. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимательность и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут отмечено не было.

В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной Когнитивной системой исследования лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно — система CDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы CDR после 52 нед терапии перампанелом (см. подраздел Применение в педиатрии данного раздела). В открытом, без группы контроля, исследовании дополнительной терапии перампанелом, проведенном у пациентов детского возраста, не наблюдалось клинически значимых изменений когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем, измеренным с помощью ABNAS (см. подраздел Применение в педиатрии данного раздела).

Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на бдительность и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.

Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QТс и не оказывал какого-либо дозозависимого или клинически значимого воздействия на длительность комплексов QRS.

Клиническая эффективность и безопасность

Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков. У пациентов отмечались парциальные приступы при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемые другими (от одного до комбинации из трех) ПЭП. В течение 6-недельного исходного периода у пациентов требовалось иметь более пяти приступов, при этом период без приступов не превышал 25 дней. В этих трех исследованиях средняя продолжительность эпилепсии у пациентов составляла около 21,06 года. От 85,3 до 89,1% пациентов принимали от двух до трех сопутствующих ПЭП с одновременной стимуляцией блуждающего нерва или без нее. В первых двух исследованиях (исследования 304 и 305) перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем (исследование 306) — в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо. Во всех трех исследованиях после 6-недельного исходного периода для определения исходной частоты приступов до рандомизации пациенты были рандомизированы и получали перампанел путем титрования дозы до рандомизированной дозы. Во время периода титрования во всех трех исследованиях лечение начиналось с суточной дозы 2 мг, которую еженедельно увеличивали на 2 мг/сут до целевой дозы. Пациенты с непереносимыми побочными эффектами могли оставаться на прежней дозе или снизить дозу до ранее переносимой. Во всех трех исследованиях за периодом титрования следовал поддерживающий период, который длился 13 нед, в течение которого пациенты должны были оставаться на стабильной дозе перампанела. Согласно объединенным результатам трех исследований, доля пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, составила соответственно 19% — для группы плацебо, 29% — для дозировки 4 мг, 35% — для 8 мг и 35% — для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней (период терапии по сравнению с исходным периодом) в сравнении с плацебо было показано для дозировок 4 мг/сут (исследование 306), 8 мг/сут (исследования 304, 305 и 306) и 12 мг/сут (исследования 304 и 305). Доля пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, в комбинации с ферментиндуцирующими ПЭП в группах 4, 8 и 12 мг составила соответственно 23,0%, 31,5% и 30,0%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов, — 33,3%, 46,5% и 50,0% соответственно. Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо. Данные плацебо-контролируемых исследований показали, что улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки, и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось у некоторых пациентов, хорошо переносящих дозу 8 мг, при недостаточном клиническом ответе на эту дозу. Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на 2-й нед после достижения суточной дозы 4 мг.

От 1,7 до 5,8% пациентов, принимавших перампанел в клинических исследованиях, имели свободу от приступов в течение 3-месячного поддерживающего периода по сравнению с 0–1,0% в группе плацебо.

Открытое продленное исследование. 97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования применения перампанела при парциальных приступах, в течение 16 нед были переведены на прием перампанела в открытом продленном исследовании, за которым последовал длительный период поддержания дозы, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.

ПГТКП. Эффективность перампанела в качестве дополнительной терапии ПГТКП у пациентов в возрасте 12 лет и старше с ИГЭ была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (исследование 332). Соответствующие критериям включения в исследование пациенты, получавшие стабильную дозу от одного до трех ПЭП и имевшие не менее трех ПГТКП в течение 8-недельного исходного периода, были рандомизированы в группу перампанела или плацебо. В исследование было включено 164 пациента (перампанел — n=82, плацебо — n=82). Дозу титровали в течение 4 нед до целевой дозы 8 мг/сут или максимальной переносимой дозы и продолжали терапию еще 13 нед на уровне дозы, достигнутом в конце периода титрования. Общий период лечения составил 17 нед. Исследуемый препарат давали один раз в сутки. Доля пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, при ПГТКП в течение поддерживающего периода была значительно выше в группе перампанела (58,0%), чем в группе плацебо (35,8%), р=0,0059. Доля пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, при применении перампанела в комбинации с фермент-индуцирующими ПЭП составила 22,2%, а в комбинации с ПЭП, не являющимися индукторами ферментов, — 69,4%. Число пациентов, принимающих перампанел в комбинации с фермент-индуцирующими ПЭП, было небольшим (n=9). Медиана процентного изменения частоты ПГТКП за 28 дней в течение периода титрования и поддержания (вместе) по сравнению с периодом до рандомизации была выше в группе перампанела (−76,5%), чем в группе плацебо (−38,4%), р<0,0001. В течение 3-месячного поддерживающего периода 30,9% (25/81) пациентов в группе перампанела в клинических исследованиях были свободны от ПГТКП в сравнении с 12,3% (10/81) пациентов в группе плацебо.

Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими приступами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к какому-либо заключению. Перампанел не продемонстрировал эффективность при лечении абсансов.

В исследовании у 332 пациентов с ПГТКП, которые также имели миоклонические приступы, отсутствие приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов из группы перампанела в сравнении с 13,0% (3/23) — из группы плацебо. У пациентов с сопутствующими абсансами отсутствие приступов было достигнуто у 22,2% (6/27) пациентов из группы перампанела в сравнении с 12,1% (4/33) — из группы плацебо. Отсутствие всех видов приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов из группы перампанела в сравнении с 4,9% (4/81) — из группы плацебо.

Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших исследование 332, 114 (81,4%) были включены в продленное исследование. Пациенты в течение 6 нед были переведены на прием перампанела, а затем вступили в долгосрочный поддерживающий период (≥1 года). В продленном исследовании у 73,7% (84/114) пациентов модальная суточная доза перампанела составляла 4–8 мг/сут, а у 16,7% (19/114) — 8–12 мг/сут. Снижение частоты ПГТКП по меньшей мере на 50% наблюдалось у 65,9% пациентов после 1 года лечения в течение продленного исследования (относительно частоты приступов до начала терапии перампанелом). Эти данные согласуются с данными для процентного изменения частоты приступов и показали, что доля пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, при ПГТКП была стабильной во времени примерно с 26-й нед до конца 2-го года. Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе всех приступов и абсансов с миоклоническими приступами с течением времени.

Переход на монотерапию. В ретроспективном исследовании клинической практики 51 пациент с эпилепсией, получавший перампанел в качестве дополнительного лечения, перешел на монотерапию перампанелом. Большинство из этих пациентов имели в анамнезе парциальные приступы. Из них 14 пациентов (27%) вернулись к дополнительной терапии в последующие месяцы. 34 пациента находились под наблюдением в течение по меньшей мере 6 мес, и из них 24 пациента (71%) оставались на монотерапии перампанелом в течение по меньшей мере 6 мес. 10 пациентов находились под наблюдением в течение не менее 18 мес, из них 3 пациента (30%) оставались на монотерапии перампанелом в течение не менее 18 мес.

Применение в педиатрии

В трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов. В исследовании 332 у пациентов с ПГТКП участвовали 22 подростка в возрасте от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов. Было проведено 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой продленной фазой (исследование 235) для оценки краткосрочного влияния перампанела на когнитивные функции (в дозах от 8 до 12 мг один раз в сутки) в качестве дополнительной терапии у 133 (перампанел — n=85, плацебо — n=48) подростков в возрасте от 12 до 18 лет с адекватно неконтролируемыми парциальными приступами. Когнитивные функции оценивались с помощью системы CDR. Исследование состоит из нескольких тестов и оценивает следующие показатели: внимание, обработку информации и уровень бдительности (или настороженности, перевод с англ. vigilance), эпизодическую вербальную память, артикуляционную и пространственную рабочую память, невербальную эпизодическую память (узнавание картинок). Статистически значимых различий между группами терапии не обнаружено. После 52 нед терапии перампанелом у 114 пациентов влияния на рост костной ткани не наблюдалось. Влияния на вес, рост и половое развитие после 104 нед лечения у 114 пациентов также не наблюдалось.

Было проведено открытое неконтролируемое исследование (исследование 311) для оценки соотношения воздействия и эффективности перампанела в качестве дополнительной терапии у 180 детей (в возрасте от 4 до 11 лет) с неадекватно контролируемыми парциальными или ПГТКП. Пациентам повышали дозу перампанела в течение 11 нед до целевой дозы 8 мг/сут или максимально переносимой дозы (не более 12 мг/сут) для пациентов, не принимающих сопутствующие CYP3A-индуцирующие ПЭП (карбамазепин, окскарбазепин, эсликарбазепин и фенитоин) или 12 мг/сут (максимально переносимая доза — не более 16 мг/сут) для пациентов, принимающих сопутствующие ПЭП, индуцирующие CYP3A. Доза перампанела, достигнутая в конце титрования, сохранялась в течение 12 нед (всего — 23 нед воздействия). По завершении основной фазы исследования пациенты, вступившие в продленную фазу, получали лечение в течение дополнительных 29 нед с общей продолжительностью воздействия 52 нед.

У пациентов с парциальными приступами (148 пациентов) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля пациентов, достигших 50% и более снижения частоты приступов, и частота свободы от приступов после 23 нед лечения перампанелом составили 40,1%, 46,6% и 11,5% соответственно для общего числа парциальных приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего — 108 пациентов, 69,4%), долю пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, (недели 40–52-я: 62,0%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 13,0%) сохранялось после 52 нед лечения перампанелом.

В подгруппе пациентов с парциальными приступами с вторичной генерализацией (54 пациента) эти значения составили 58,7%, 64,8% и 18,5% соответственно для вторично генерализованных тонико-клонических приступов. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего — 41 пациент, 73,8%), долю пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, (недели 40–52-я: 80,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 24,4%) сохранялось после 52 нед лечения перампанелом.

У пациентов с ПГТКП (22 пациента, из которых 19 от 7 до 12 лет и 3 — от 4 до 7 лет) медиана изменения частоты приступов за 28 дней, доля пациентов, достигших 50% и более снижения частоты приступов, и частота свободы от приступов составили 69,2%, 63,6% и 54,5% соответственно. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего — 13 пациентов, 100,0%), долю пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, (недели 40–52-я: 61,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 38,5%) сохранялось после 52 нед лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.

Аналогичные результаты были получены в подгруппе пациентов с ПГТКП ИГЭ (19 пациентов, из которых 17 — от 7 до 12 лет и 2 — от 4 до 7 лет): соответствующие значения составили 56,5%, 63,2% и 52,6%. Влияние терапии на медиану снижения частоты приступов (недели 40–52-я: всего — 11 пациентов, 100,0%), долю пациентов, достигших 50% снижения частоты приступов, (недели 40–52-я: 54,5%) и частоту отсутствия приступов (недели 40–52-я: 36,4%) сохранялось после 52 нед лечения перампанелом. К данным результатам следует относиться с осторожностью ввиду небольшого количества пациентов.

5.2. Фармакокинетические свойства

Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 79 лет, взрослых, подростков и детей с парциальными эпилептическими приступами и ПГТКП, у взрослых с болезнью Паркинсона, взрослых с диабетической нейропатией, взрослых с рассеянным склерозом, и пациентов с печеночной недостаточностью.

Перампанел имеет сходную фармакокинетику при применении в режиме монотерапии или в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов (при отсутствии сопутствующих умеренных или сильных индукторов CYP3A4).

Абсорбция. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на C_max перампанела в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–inf). Время достижения C_max (T_max) увеличивалось примерно на 1 ч по сравнению с приемом натощак.

Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных полипептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Биотрансформация. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами CYP3A.

После применения перампанела с радиоактивной меткой в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.

Элиминация. После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% — в кале. Выделенная радиоактивная метка, представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний T_1/2 перампанела составил 105 ч. При одновременном применении с карбамазепином, являющимся мощным индуктором изофермента CYP3A, средний T_1/2 перампанела составлял 25 ч.

Линейность/нелинейность. В популяционном фармакокинетическом анализе объединенных данных из 20 исследований I фазы на здоровых добровольцах, получавших перампанел в дозе от 0,2 до 36 мг в виде однократной или многократной дозы, одного исследования II фазы и пяти исследований III фазы у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозе от 2 до 16 мг/сут, а также двух исследований III фазы у пациентов с ПГТКП, получающих перампанел в дозе от 2 до 14 мг/сут, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и B по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) — при умеренной ее степени. T_1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени — до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени — до 295 ч против 139 ч.

Почечная недостаточность. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и Cl креатинина 39–160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и Cl креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным Cl креатинина отмечено не было.

Влияние пола. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут, в ходе плацебо-контролируемых исследований клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).

Лица пожилого возраста (старше 65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов в возрасте от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и у пациентов в возрасте от 12 до 58 лет с ПГТКП, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел 4.2.).

Дети. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных у детей в возрасте от 4 до 11 лет, пациентов подросткового возраста в возрасте 12 лет и старше и взрослых клиренс перампанела увеличивался с увеличением массы тела. Следовательно, необходима коррекция дозы для детей в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг (см. раздел 4.2.).

Исследования лекарственного взаимодействия

Оценка лекарственного взаимодействия in vitro

Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на CYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилрансфераз (УГТ).

Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на CYP2В6 (в концентрации 30 мкмоль/л) CYP3А4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УДФ-ГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.

5.3. Данные доклинической безопасности

Побочные реакции, которые не наблюдались в клинических исследованиях, но наблюдались у животных при уровнях воздействия, аналогичных уровням клинического воздействия, и которые могут иметь отношение к клиническому применению, были следующими:

- в исследовании фертильности на крысах у самок наблюдались продолжительные и нерегулярные эстральные циклы при максимальной переносимой дозе (30 мг/кг); однако эти изменения не повлияли на фертильность и раннее эмбриональное развитие. Воздействия на мужскую фертильность не выявлено;

- выведение с грудным молоком у крыс измеряли через 10 дней после родов. Уровни достигли пика через час и превышали уровни в плазме в 3,65 раза;

- в исследовании пре- и постнатального развития токсичности на крысах наблюдались аномальные условия родов и кормления при дозах, токсичных для матери, и количество мертворожденного потомства увеличивалось. Поведенческое и репродуктивное развитие потомства не изменилось, но некоторые параметры физического развития показали некоторую задержку, которая, вероятно, является вторичной по отношению к фармакологическим эффектам перампанела на ЦНС. Плацентарный перенос был относительно низким; у плода было обнаружено 0,09% или менее от введенной дозы.

Доклинические данные показывают, что перампанел не обладает генотоксичностью и канцерогенным действием. Введение максимально переносимых доз крысам и обезьянам приводило к фармакологическим клиническим признакам ЦНС и снижению конечной массы тела. Изменений, напрямую связанных с применением перампанела, в клинической патологии или гистопатологии не было.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Файкомпа^®, 2 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид желтый (Е172); краситель железа оксид красный (Е172).

Файкомпа^®, 4 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172).

Файкомпа^®, 6 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172).

Файкомпа^®, 8 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид красный (Е172); краситель железа оксид черный (Е172).

Файкомпа^®, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид желтый (Е172); индигокармин (Е132).

Файкомпа^®, 12 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лактозы моногидрат; гипролоза низкозамещенная; повидон К29/32; целлюлоза микрокристаллическая; магния стеарат; гипромеллоза 2910; тальк; макрогол 8000; титана диоксид (Е171); индигокармин (Е132).

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

5 лет.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

При температуре не выше 30° С.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

Первичная упаковка

Дозировка 2 мг: по 7 таблеток помещены в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/фольги алюминиевой.

Дозировки 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг: по 14 таблеток помещены в контурную ячейковую упаковку (блистер) из ПВХ/фольги алюминиевой.

Вторичная упаковка

По 1 блистеру (для дозировки 2 мг) или по 2 блистера (для дозировок 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг) вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата и другие манипуляции с препаратом

Особые требования отсутствуют.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Соединенное Королевство/United Kingdom Эйсай Юроп Лимитед/Eisai Europe Limited European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN

Тел.: +44 (0) 845 676 1400.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза

Претензии потребителей направлять по адресу

РФ. ООО «Эйсай», 117342, Москва, ул. Профсоюзная, 65, к.1, эт. 21-й, комн. 5.02

Тел.: +7 (495) 580-70-26, +7 (495) 580-70-27.

e-mail: info_russia@eisai.net

Республика Казахстан, ТОО «НеоТекФарм», г. Алматы, ул. Тимирязева 18а.

Тел.: +7 (727) 332-40-49 (доб. 1131).

e-mail: phv@neotechpharm.kz