Капрелса^® (Caprelsa^®)

Содержание

www.grls.rosminzdrav.ru, 2016, www.rxlist.com, 2016, www.rxlist.com, 2021, fda.gov, 2021.

Противоопухолевое ЛС. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

RxList.com

Молекулярная масса — 475,36. Вандетаниб демонстрирует pH-зависимую растворимость с увеличением растворимости при понижении pH. Практически нерастворим в воде — ≥0,008 мг/мл при 25 °C.

Фармакодинамика

Вандетаниб, являясь селективным ингибитором тирозинкиназы, подавляет активность тирозинкиназы рецептора-2 фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), стимулированного VEGF в эндотелиальных клетках. Вандетаниб ингибирует миграцию, пролиферацию, выживаемость эндотелиальных клеток и формирование новых кровеносных сосудов, стимулированных VEGF на in vitro моделях ангиогенеза. In vivo вандетаниб уменьшал ангиогенез, индуцированный опухолевыми клетками, проницаемость сосудов опухоли и плотность микрососудистой сети опухоли, подавлял рост опухоли и метастазов на моделях гетеротрансплантата рака легкого человека у бестимусных мышей.

Кроме того, в клетках опухоли и эндотелиальных клетках вандетаниб ингибирует тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста (EGF), стимулированного EGF. Вандетаниб подавляет EGFR-зависимую пролиферацию и выживаемость клеток in vitro.

In vitro исследования показали, что вандетаниб также ингибирует активность других тирозинкиназ, включая реаранжированные во время трансфекции (RET), и тирозинкиназы рецептора-3 VEGF (Flt-4).

В клиническом исследовании с участием 331 пациента с нерезектабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы показано статистически значимое улучшение выживаемости пациентов без прогрессирования, а также преимущество в частоте ответа, контроле над заболеванием, биохимическом ответе и увеличении времени до ухудшения болевого синдрома у пациентов при приеме вандетаниба по сравнению с плацебо.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Фармакокинетика

Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризуется клиренсом ≈13,2 л/ч, V_d ≈7450 л и Т_1/2 из плазмы ≈19 дней.

RxList.com (2016 г.)

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен у 231 пациента с медуллярным раком щитовидной железы, принимавшим ежедневно вандетаниб в дозе 300 мг. Фармакокинетика вандетаниба в дозе 300 мг у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы характеризовалась значением клиренса ≈13,2 л/ч, V_d ≈7450 л и средним Т_1/2 19 дней.

Всасывание. После приема внутрь всасывание вандетаниба происходит медленно, С_max в плазме обычно достигается в среднем через 6 ч (диапазон 4–10 ч) после приема. При многократном применении наблюдалась 8-кратная кумуляция вандетаниба с достижением равновесного состояния примерно через 2 мес.

RxList.com (2016 г.)

Всасывание. После перорального приема вандетаниба всасывание происходит медленно, пик плазменной концентрации обычно достигается через 6 ч (диапазон 4–10 ч) после приема. После многократного применения при достижении примерно через 3 мес равновесного состояния наблюдается 8-кратная кумуляция вандетаниба. Пища не влияет на экспозицию вандетаниба.

Распределение. Вандетаниб связывается с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином сыворотки человека, при этом in vitro связывание с белками составляет примерно 90%. В ex vivo образцах плазмы пациентов с колоректальным раком при равновесной экспозиции после приема вандетаниба в дозе 300 мг/сут связывание с белками в среднем составляло 93,7% (диапазон 92,2–95,7%).

Метаболизм. После приема внутрь ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и его метаболиты, вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб, обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Конъюгат глюкуроновой кислоты был незначительным метаболитом только в экскрете. N-десметил-вандетаниб в основном образуется под действием изофермента CYP3A4, а вандетаниб-N-оксид — под действием флавинсодержащих монооксигеназ FMO1 и FMO3. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 11 и 1,4% от концентрации вандетаниба соответственно.

RxList.com (2016 г.)

Метаболизм. После перорального приема ¹⁴С-вандетаниба неизмененный вандетаниб и его метаболиты, вандетаниб-N-оксид и N-десметил-вандетаниб, были обнаружены в плазме, моче и фекалиях. Глюкуронидный конъюгат выявлялся как минорный метаболит только в экскрете. N-десметил-вандетаниб и вандетаниб-N-оксид циркулируют в крови в концентрациях приблизительно 7–17% и 1,4–2,2% от концентрации вандетаниба соответственно.

Выведение. В течение 21 дня после однократного приема ¹⁴С-вандетаниба примерно 69% этого ЛС выводилось с фекалиями (44%) и с мочой (25%). Выведение вандетаниба происходило медленно, и следует ожидать, что дальнейшее выведение после 21 дня основывается на его Т_1/2 из плазмы крови.

Вандетаниб не являлся субстратом hOСТ2, экспрессированного в НЕК293-клетках. Вандетаниб ингибирует поглощение селективного субстрата ОСТ2 маркера ¹⁴С-креатинина НЕК-ОСТ2-клетками, при этом среднее значение IC₅₀ составляет приблизительно 2,1 мкг/мл. Это выше, чем плазменные концентрации вандетаниба (примерно 0,81 и 0,32 мкг/мл), достигаемые после многократного приема в дозах 300 и 100 мг соответственно. Вандетаниб ингибирует почечную экскрецию креатинина, в результате чего концентрация креатинина в плазме крови пациентов, принимающих вандетаниб, повышается.

Неоперабельный местнораспространенный или метастатический медуллярный рак щитовидной железы.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Вандетаниб показан для лечения симптоматического или прогрессирующего медуллярного рака щитовидной железы у пациентов с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим заболеванием.

Следует применять вандетаниб у пациентов с вялотекущим, бессимптомным или медленно прогрессирующим заболеванием только после тщательного рассмотрения связанных с лечением вандетанибом рисков.

Повышенная чувствительность к вандетанибу; врожденный синдром удлинения интервала QT; беременность и период грудного вскармливания; пациенты с интервалом QTc >480 мс; одновременное применение с другими ЛС, способными удлинять интервал QTc и/или вызывающими трепетание/мерцание; ЛС, содержащие мышьяк, цизаприд, эритромицин (в/в), торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмические ЛС IA и III классов; возраст до 18 лет; почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); печеночная недостаточность.

Почечная недостаточность средней степени тяжести (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования вандетаниба с участием беременных женщин не проводились. Согласно данным доклинических исследований, прием вандетаниба может нанести вред плоду, поскольку высок риск развития патологии эмбриона/плода. В соответствии с фармакологическим действием вандетаниб оказывал значимое воздействие на все стадии репродуктивной функции у самок крыс. Применение вандетаниба в период беременности противопоказано.

Данные о применении вандетаниба у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Вандетаниб выделялся в молоко крыс и обнаруживался в плазме крови детенышей после введения этого ЛС лактирующим крысам. В период лечения вандетанибом грудное вскармливание противопоказано.

RxList.com (2016 г.)

Категория действия на плод по FDA — D.

Основываясь на механизме действия вандетаниба, это ЛС, при применении беременной женщиной, может нанести вред плоду. Вандетаниб оказывает эмбриотоксическое, фетотоксическое и тератогенное действие у крыс при экспозициях, меньших или равных ожидаемым у человека при рекомендуемой дозе 300 мг/сут. Если вандетаниб используется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого ЛС, то она должна быть информирована о потенциальной опасности вандетаниба для плода.

В доклинических исследованиях вандетаниб выделялся в молоко крыс и обнаруживался в плазме крови крысят после введения этого ЛС лактирующим крысам. Передача вандетаниба через грудное молоко приводила к его относительно постоянной экспозиции у детенышей в связи с длительным Т_1/2 этого ЛС. Неизвестно, выводится ли вандетаниб в материнское молоко. В связи с тем что многие ЛС выводятся в материнское молоко и из-за возможности возникновения тяжелых побочных реакций, вызываемых вандетанибом у вскармливаемых грудью младенцев, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или приема вандетаниба с учетом значения этого ЛС для матери.

RxList.com (обновление 2021 г.)

В целом для населения США оцениваемый фоновый уровень риска серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при клинически установленной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Нет данных о присутствии вандетаниба или его метаболитов в материнском молоке, а также о влиянии вандетаниба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Вандетаниб присутствовал в молоке лактирующих крыс. Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо посоветовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время лечения вандетанибом и в течение 4 мес после последней дозы.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста

Тест на беременность. Перед началом лечения вандетанибом необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Контрацепция. Вандетаниб может причинить вред плоду при приеме беременной женщиной.

Женщины. Необходимо посоветовать женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения вандетанибом и в течение 4 мес после последней дозы.

Бесплодие. Нет данных о влиянии вандетаниба на фертильность у человека. Результаты исследований на животных показывают, что вандетаниб может снизить мужскую и женскую фертильность.

Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями при применении вандетаниба были диарея, сыпь, тошнота, повышение АД и головная боль. Ниже описаны нежелательные реакции, наблюдавшиеся в завершенных клинических исследованиях с участием пациентов, получавших вандетаниб для лечения медуллярного рака щитовидной железы, если не указано иначе¹.

Частота нежелательных реакций представлена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны ССС: очень часто — удлинение интервала QTc на ЭКГ^1,2, повышение АД; часто — ишемические цереброваскулярные явления, гипертонический криз; нечасто — сердечная недостаточность, острая сердечная недостаточность, нарушения ритма, нарушение сердечной проводимости, желудочковая аритмия и остановка сердца.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боли в животе, диспепсия; часто — стоматит, сухость во рту, колит, дисфагия, запор, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение; нечасто — панкреатит, перитонит, непроходимость кишечника, перфорации кишечника, недержание кала.

Общие расстройства: очень часто — утомляемость, астения, боль, отек; часто — лихорадка; нечасто — нарушение заживления ран.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — удлинение интервала QTc на ЭКГ; часто — снижение массы тела, повышение активности АЛТ и АСТ, повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — повышение концентрации Hb, повышение активности амилазы в сыворотке крови.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, гипокальциемия; часто — гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, обезвоживание, гипонатриемия; нечасто — нарушение питания (истощение).

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревожность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — протеинурия, почечнокаменная болезнь, гематурия, дизурия, почечная недостаточность, учащенное мочеиспускание, императивные позывы к мочеиспусканию; нечасто — хроматурия, анурия.

Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение, кровохарканье, пневмонит; нечасто — дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь и другие кожные реакции (включая акне, сухость кожи, дерматит, зуд), реакции фоточувствительности, поражение ногтей; часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия, алопеция; нечасто — буллезный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органа зрения: очень часто — структурные изменения роговицы (включая роговичный преципитат и помутнение роговицы); часто — нечеткость зрения, конъюнктивит, сухость глаз, нарушения зрения, фотопсия, радужные круги вокруг источника света, глаукома, кератопатия; нечасто — катаракта, нарушение аккомодации.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, парестезия, дизестезия, головокружение; часто — тремор, летаргия, потеря сознания, нарушение равновесия, нарушение вкуса; нечасто — судороги, клонус, отек мозга.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей; часто — пневмония, сепсис, грипп, цистит, синусит, ларингит, фолликулит, фурункул, грибковые инфекции, пиелонефрит; нечасто — аппендицит, стафилококковые инфекции, дивертикулит, целлюлит, абсцесс брюшной стенки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — желчнокаменная болезнь.

¹ У 13,4% пациентов в группе вандетаниба интервал QTc (по Базетту) составил ≥500 мс по сравнению с 1% в группе плацебо. Удлинение интервала QTcF на >20 мс отмечено у более чем 91% пациентов, >60 мс — у 35% пациентов, >100 мс —  у 1,7% пациентов. В связи с удлинением интервала QTc у 8% пациентов была снижена доза вандетаниба.

² Включая 2 случая со смертельным исходом (один в связи с сепсисом и один в связи с сердечной недостаточностью) у пациентов с интервалом QTc >550 мс.

³ Частота основана на суммарном количестве пациентов (4684), принимавших вандетаниб в клинических исследованиях.

На фоне монотерапии вандетанибом отмечали случаи развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт», мультиформной эритемы, интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) (в некоторых случаях с летальным исходом) и синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ). Ожидается, что у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получающих вандетаниб, эти нежелательные явления будут отмечаться нечасто.

Нарушения зрения, например нечеткость, часто наблюдали у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших вандетаниб. Плановое исследование с помощью щелевой лампы выявило помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, однако регулярное офтальмологическое обследование с помощью щелевой лампы не требуется.

В рандомизированном исследовании у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы очень часто отмечали следующие изменения лабораторных показателей: белок и кровь в моче (экспресс-анализ с помощью тест-полосок), повышение концентрации ТТГ, Hb и креатинина в сыворотке крови, повышение активности амилазы, повышение активности липазы. Отмечали повышение концентрации креатинина 1–2-й степени СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events — Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений), что может быть связано с ингибированием ОСТ2 (см. «Фармакология»).

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали повышение концентрации Hb в среднем на 0,5–1,5 г/дл по сравнению с исходным значением.

RxList.com (2016 г.)

Клинические испытания

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

Пациентам с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим медуллярным раком щитовидной железы назначали вандетаниб в дозе 300 мг (n=231) или плацебо (n=99). Популяция, принимавшая вандетаниб, состояла на 58% из мужчин, на 94% — лиц белой расы, и имела средний возраст 50 лет. Данные, представленные ниже, отражают среднюю экспозицию вандетаниба в 607 дней.

Наиболее часто встречавшиеся побочные реакции, которые наблюдались у >20% пациентов, принимавших вандетаниб или плацебо и с различием между группами лечения ≥5%, следуют в порядке уменьшения частоты встречаемости: диарея/колит, сыпь, угревой дерматит, гипертензия, тошнота, головная боль, инфекция верхних дыхательных путей, снижение аппетита, боль в животе.

У пациентов, принимавших вандетаниб, прерывание лечения произошло у 109 (47%), а снижение дозы — у 83 (36%) человек. Побочные реакции в исследовании стали причиной прекращения лечения вандетанибом у 28 из 231 пациента и у 3 из 99 пациентов, принимавших плацебо. Побочными реакциями, приводящими к полному прекращению лечения у 2 и более (≥0,9%) пациентов, принимавших вандетаниб, были: астения (1,7%), сыпь (1,7%), диарея (0,9%), усталость (0,9%), гипертермия (0,9%), повышенный креатинин (0,9%), удлинение интервала QT (0,9%) и гипертензия (0,9%).

Средняя частота встречаемости выбранных побочных реакций (в %) всех степеней CTCAE¹ или 3–4-й степени (приводится в скобках), наблюдавшихся наиболее часто у пациентов, принимавших вандетаниб (n=231) или плацебо (n=99) во время рандомизированного исследования (≥5% различия между группами лечения (все степени CTCAE¹), приведена ниже.

Со стороны ЖКТ: диарея/колит — 57% (11%) и 27% (2%); тошнота — 33% (1%) и 16% (0%); боль в животе² — 21% (3%) и 11% (0%); рвота — 15% (1%) и 7% (0%); диспепсия — 11% (0%) и 4% (0%); сухость во рту — 9% (0%) и 3% (0%).

Со стороны кожных покровов: сыпь³ — 53% (5%) и 12% (0%); угреподобный дерматит/угри — 35% (1%) и 7% (0%); сухость кожи — 15% (0%) и 5% (0%); фоточувствительные реакции — 13% (2%) и 0% (0%); зуд — 11% (1%) и 4% (0%); аномалии ногтей⁴ — 9% (0%) и 0% (0%); алопеция — 8% (нет данных — Н/Д) и 0% (Н/Д).

Со стороны сосудов: гипертензия/гипертонический криз/злокачественная гипертензия — 33% (9%) и 5% (1%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 26% (1%) и 9% (0%); извращение вкуса — 8% (0%) и 3% (0%).

Общие расстройства: усталость⁵ — 24% (6%) и 23% (1%).

Инфекционные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей⁶ — 23% (0%) и 16% (0%).

Со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита — 21% (4%) и 12% (0%); гипокальциемия — 11% (2%) и 3% (0%).

Исследования: удлинение интервала QT на ЭКГ⁷ — 14% (8%) и 1% (1%).

Со стороны органа зрения: заболевания роговицы⁸ — 13% (0%) и 1% (0%); нечеткость зрения — 9% (0%) и 1% (0%).

Со стороны почек: протеинурия — 10% (0%) и 2% (2%).

Со стороны психики: депрессия — 10% (2%) и 3% (0%).

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз — 6% (0%) и 0% (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечные спазмы — 6% (0%) и 1% (0%).

¹ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events — Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 3-й версии, которые были использованы для ранжирования побочных реакций.

² Включая боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота и абдоминальный дискомфорт.

³ Включая сыпь (эритематозная, генерализованная, макулярная, макулопапулезная, папулезная, зудящая, эксфолиативная), дерматит, в т.ч. буллезный, эритему и экзему.

⁴ Включая заболевание ногтей, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, паронихию, инфекцию ногтевого ложа, инфекцию ногтя.

⁵ Данные включены в связи с увеличением частоты встречаемости тяжелой усталости в группе пациентов, принимавших вандетаниб, по сравнению с группой плацебо.

⁶ Включая ларингит, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, острый синусит, ринит и трахеит.

⁷ На ЭКГ с применением коррекции по формуле Фредерика у 69% наблюдалось удлинение интервала QT >450 мс и у 7% — >500 мс.

⁸ Включая отек, помутнение, дистрофию, пигментацию роговицы, кератопатию, arcus lipoides, отложения в роговице, приобретенную (вторичную) дистрофию роговицы.

Редкие клинически важные побочные реакции у пациентов, получавших вандетаниб, в сравнении с пациентами, принимавших плацебо, включали в себя панкреатит (0,4% в сравнении с 0%) и сердечную недостаточность (0,9% в сравнении с 0%).

Нечеткость зрения была более распространена у пациентов, получавших вандетаниб, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо, при лечении медуллярного рака щитовидной железы (9 и 1% соответственно). Исследования с помощью щелевой лампы выявили помутнение роговицы (воронковидные кератопатии) у пациентов, получавших лечение, что может приводить к гало-эффекту и снижению остроты зрения. Необходимо проводить офтальмологическое обследование, включая исследование с помощью щелевой лампы, у пациентов, сообщающих об изменениях зрения.

Эффекты, характерные для класса

Вандетаниб является ингибитором сигнального рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (VEGFR signaling). Ингибирование этого рецептора может приводить к перфорации кишечника. Перфорация кишечника наблюдалась у 0,4% пациентов, получавших лечение вандетанибом, в сравнении с 0% в группе плацебо. Частота случаев кровотечений 1–2-й степени тяжести у пациентов, принимавших вандетаниб, составляла 14% в сравнении с 7% в группе плацебо, в рандомизированной части исследования лечения медуллярного рака щитовидной железы.

Средняя частота встречаемости отклонений показателей выбранных лабораторных исследований (в %) всех степеней CTCAE¹ или 3–4-й степени (приводится в скобках), наблюдавшихся наиболее часто у пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, принимавших вандетаниб (n=231) или плацебо (n=99) (≥5% различия между группами лечения (все степени CTCAE¹), приведена ниже.

Биохимические показатели: гипокальциемия — 57% (6%) и 25% (3%); повышение АЛТ — 51% (2%) и 19% (0%); повышение креатинина — 16% (0%) и 1% (0%); гипомагниемия — 7% (<1%) и 2% (0%).

Гематологические показатели: нейтропения — 10% (<1%) и 5% (2%); тромбоцитопения — 9% (0%) и 3% (0%).

¹ CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events — Общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений) 3-й версии, которые были использованы для ранжирования отклонений лабораторных показателей.

Ни у одного пациента с повышением значений АЛТ 3–4-й степени не было сопутствующего увеличения уровня билирубина.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в разделе «Меры предосторожности».

Удлинение интервала QT и torsade de pointes (см. «Меры предосторожности»).

Тяжелые кожные реакции (см. «Меры предосторожности»).

Интерстициальное заболевание легких (см. «Меры предосторожности»).

Ишемические цереброваскулярные нарушения (см. «Меры предосторожности»).

Кровотечение (см. «Меры предосторожности»).

Сердечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»).

Диарея (см. «Меры предосторожности»).

Гипотиреоз (см. «Меры предосторожности»).

Гипертензия (см. «Меры предосторожности»).

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. «Меры предосторожности»).

fda.gov (обновление 2021 г.)

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вандетаниба. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту и установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС.

Сосудистые нарушения: аневризмы, расслоения и разрыв артерий (включая аорту).

Влияние вандетаниба на фармакокинетику других ЛС

Данные in vitro указывают, что вандетаниб является умеренным индуктором изофермента CYP3A4. В связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба с субстратами изофермента CYP3A4, особенно эстроген/прогестерон комбинированными ЛС, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, или противоопухолевыми ЛС, такими как доцетаксел и бортезомиб. При совместном применении мидазолама (субстрат изофермента CYP3A4) и вандетаниба здоровыми добровольцами концентрация мидазолама не изменялась.

RxList.com (2016 г.)

Субстраты, чувствительные к изоферменту CYP3А4. В перекрестном исследовании 16 здоровых добровольцев принимали однократно перорально только мидазолам — субстрат, чувствительный к изоферменту CYP3A4 — в дозе 7,5 мг (2 мг/мл в виде сиропа) и в той же дозе — через 8 дней после однократного приема 800 мг вандетаниба. При сочетанном применении вандетаниба и мидазолама не наблюдалось никаких изменений среднего геометрического значения AUC_0–∞ и значения С_max мидазолама.

Применение вандетаниба с ЛС, выведение которых происходит при участии транспортера Р-gp (например, дабигатран, дигоксин), может приводить к повышению концентрации этих ЛС в плазме и потребовать пристального клинического и лабораторного наблюдения за состоянием пациента и даже снижения дозы этих ЛС (см.«Меры предосторожности»). При совместном применении дигоксина и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено повышение AUC_0–t и С_mах дигоксина на 23 и 29% соответственно. Следует учитывать возможность удлинения интервала QT, развития желудочковой тахиаритмии типа «пируэт» при совместном применении вандетаниба и дигоксина; может потребоваться коррекция дозы.

RxList.com (2016 г.)

Субстраты P-gp. В перекрестном исследовании 14 здоровых добровольцев принимали однократно перорально только дигоксин — субстрат P-gp — в дозе 0,25 мг и в той же дозе — в сочетании с однократным приемом 300 мг вандетаниба. Совместное применение с вандетанибом увеличило среднее геометрическое значение C_max дигоксина на 29% (90% ДИ: 10, 52%) и среднее геометрическое значение AUC_0–t дигоксина на 23% (90% ДИ: 12, 34%) по сравнению с монотерапией дигоксином.

Вандетаниб, являясь ингибитором ОСТ2, может замедлять выведение метформина и других субстратов ОСТ2, тем самым повышая их концентрацию. При совместном применении метформина (субстрат ОСТ2) и вандетаниба здоровыми добровольцами (дикий тип ОСТ2) отмечено повышение AUС_0–t и С_mах метформина на 74 и 50% соответственно, а также снижение почечного клиренса метформина на 52%. Может потребоваться более тщательное наблюдение за пациентом и снижение дозы метформина.

RxList.com (2016 г.)

Субстраты транспортера органических катионов OCT2. В перекрестном исследовании 13 здоровых добровольцев принимали однократно перорально только метформин — субстрат ОСТ2 — в дозе 1000 мг, и в той же дозе — через 3 ч после однократного приема 800 мг вандетаниба. Совместное применение вандетаниба с метформином приводило к увеличению среднего геометрического значения AUC_0–∞ метформина на 74% (90% ДИ: 58, 92%) и среднего геометрического значения C_max метформина на 50% (90% ДИ: 34, 67%) по сравнению аналогичными данными при монотерапии метформином.

Вандетаниб при совместном применении увеличивал плазменную концентрацию метформина, который транспортируется ОСТ2. Следует соблюдать осторожность и внимательно следить за токсичностью ЛС, которые переносятся OCT2, при их сочетанном применении с вандетанибом.

Влияние других ЛС на фармакокинетику вандетаниба

При совместном применении омепразола и вандетаниба здоровыми добровольцами отмечено снижение C_mах вандетаниба на 15%, при этом значение AUC_0–t не изменялось. При совместном применении ранитидина и вандетаниба значения С_mах и AUC_0–t вандетаниба не изменялись. При совместном применении вандетаниба и ранитидина или омепразола коррекция дозы не требуется.

RxList.com (2016 г.)

ЛС, повышающие рН в желудке. В перекрестном исследовании 14 здоровых добровольцев принимали перорально однократно только вандетаниб в дозе 300 мг и в той же дозе — с омепразолом (ингибитор протонного насоса) в дозе 40 мг ежедневно в течение 5 дней. При сочетанном применении вандетаниба и омепразола не наблюдалось клинически значимых изменений среднего геометрического значения AUC_0–504 или значения С_max вандетаниба.

В перекрестном исследовании 16 здоровых добровольцев принимали перорально однократно только вандетаниб в дозе 300 мг и в той же дозе — после 2 пероральных доз по 150 мг ранитидина (антагонист Н₂-рецепторов), принимаемых с интервалом 12 ч. При сочетанном применении вандетаниба и ранитидина не наблюдалось никаких изменений среднего геометрического значения AUC_0–504 вандетаниба и значения С_max вандетаниба.

Не наблюдалось клинически значимое взаимодействие вандетаниба и итраконазола — сильного ингибитора изофермента CYP3A4. Однако при совместном применении вандетаниба и итраконазола и других сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, ритонавир, кларитромицин) следует соблюдать осторожность.

RxList.com (2016 г.)

Сильные ингибиторы изофермента CYP3А4. В перекрестном исследовании 14 здоровых добровольцев принимали перорально однократно только вандетаниб в дозе 300 мг и в той же дозе — на 4-й день в сочетании с ежедневными дозами итраконазола 200 мг (сильный ингибитор изофермента CYP3А4), назначенного к применению в течение 24 дней. При сочетанном применении вандетаниба и итраконазола не наблюдалось никаких изменений среднего геометрического значения AUC_0–504 вандетаниба или значения С_max вандетаниба.

При совместном применении вандетаниба и рифампицина — сильного индуктора изофермента CYP3A4 — у мужчин концентрация вандетаниба снижалась на 40%, поэтому следует избегать совместного применения вандетаниба и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и ЛС, содержащие зверобой продырявленный) (см. «Меры предосторожности»).

RxList.com (2016 г.)

Сильные индукторы изофермента CYP3А4. В перекрестном исследовании 12 здоровых добровольцев принимали в 1-й и 10-й день наблюдений перорально однократно по 300 мг вандетаниба в комбинации с ежедневным применением рифампицина (сильный индуктор изофермента CYP3А4) в дозе 600 мг в течение 1–31 дня. При таком режиме применения комбинации рифампицина и вандетаниба геометрическое значение AUC_0–504 вандетаниба снижалось на 40% (90% ДИ: 56, 63%) по сравнению с таковым при применении только вандетаниба. Клинически значимое изменение среднего значения C_max не наблюдалось. В присутствии рифампицина по сравнению с монотерапией вандетанибом среднее геометрическое значение AUC_0–504 и значение С_max N-десметил-вандетаниба увеличились на 266 и 414% соответственно.

ЛС, способные удлинять интервал QТс

Вандетаниб может вызывать удлинение интервала QTc, поэтому его не следует принимать одновременно с другими ЛС, способными удлинять интервал QTc и/или вызывать трепетание/мерцание: противопоказано совместное применение с ЛС, содержащими мышьяк, цизапридом, эритромицином (в/в), торемифеном, мизоластином, моксифлоксацином, антиаритмическими ЛС IA и III классов (см. «Противопоказания»); не рекомендовано применение с метадоном, галоперидолом, амисульпридом, хлорпромазином, сульпиридом, зуклопентиксолом, галофантрином, пентамидином и лумефантрином.

При отсутствии подходящей альтернативной терапии применение нерекомендуемой комбинации ЛС возможно, если обеспечен мониторинг интервала QTc на ЭКГ, контроль концентрации электролитов и дополнительный контроль в случае возникновения или усиления диареи.

При совместном применении вандетаниба и ондансетрона наблюдали незначительный аддитивный эффект на удлинение интервала QTc (приблизительно на 10 мс), поэтому совместное применение этих ЛС не рекомендуется. В случае применения ондансетрона совместно с вандетанибом требуется тщательный контроль концентрации электролитов в сыворотке, ЭКГ, а также интенсивная терапия любых нарушений.

Прием пищи не влияет на концентрацию вандетаниба.

Ввиду возможного взаимодействия антагонистов витамина К и химиотерапевтических ЛС при их совместном применении рекомендуется более частый мониторинг MHO.

Специфического лечения при передозировке вандетаниба не существует, возможные симптомы передозировки не установлены. Увеличение частоты развития и тяжести некоторых нежелательных реакций, таких как сыпь, диарея и артериальная гипертензия, отмечено при приеме препарата многократно в дозах 300 мг и выше. Следует учитывать возможное удлинение интервала QT и развитие желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт».

В случае развития нежелательных реакций, связанных с передозировкой, следует проводить симптоматическое лечение, в частности назначить соответствующее лечение тяжелой диареи. При передозировке следует прекратить дальнейший прием вандетаниба и предпринять соответствующие меры для предотвращения развития нежелательных явлений, например измерять ЭКГ в течение 24 ч для определения удлинения интервала QTc.

RxList.com (обновление 2021 г.)

В случае передозировки необходим тщательный мониторинг пациентов на предмет удлинения интервала QTc. Из-за Т_1/2 19 дней побочные реакции могут разрешиться нескоро.

Внутрь, по 300 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Вандетаниб также может быть диспергирован в 50 мл негазированной питьевой воды. Суспензию вандетаниба можно вводить через назогастральный зонд или гастростому.

Коррекция дозы

Необходим контроль состояния пациента. В связи с 19-дневным Т_1/2 неблагоприятные реакции, связанные с токсичностью вандетаниба, включая удлинение интервала QT, могут быстро не разрешиться. При развитии токсичности 3-й степени по СТСАЕ или выше или удлинении интервала QT на ЭКГ необходимо временно приостановить терапию до разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до СТСАЕ 1-й степени (см. «Меры предосторожности»), затем возобновить лечение с более низкой дозы. Суточную дозу 300 мг можно уменьшить до 200 мг и затем при необходимости — до 100 мг.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Внутрь, 300 мг 1 раз в день до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Корректировка дозы

При побочных реакциях. Суточная доза 300 мг может быть уменьшена до 200 мг, а затем до 100 мг при 3-й степени токсичности или выше по CTCAE.

Необходимо прервать терапию в следующих случаях:

- скорректированный интервал QT по Fridericia (QTcF) >500 мс, затем возобновить прием с более низкой дозы, когда QTcF возвращается к значению <450 мс.

- при развитии токсичности 3-й степени по CTCAE или выше; затем возобновить прием с более низкой дозы при разрешении токсичности или уменьшения ее тяжести до CTCAE 1-й степени.

При рецидивирующей токсичности следует уменьшить дозу до 100 мг после разрешения токсичности или уменьшения ее тяжести до CTCAE 1-й степени, если продолжение лечения оправдано.

Из-за 19-дневного Т_1/2 побочные реакции, включая удлинение интервала QT, могут не исчезнуть быстро. Необходим соответствующий мониторинг (см. «Меры предосторожности»).

Для пациентов с почечной недостаточностью. Необходимо уменьшить начальную дозу до 200 мг у пациентов с умеренной (Cl креатинина ≥30 до <50 мл/мин) степенью почечной недостаточности (см. «Меры предосторожности»).

Для пациентов с печеночной недостаточностью. Вандетаниб противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью.

Принимая во внимание возможные риски, очень важно назначать терапию вандетанибом только пациентам, которым она объективно показана, а именно пациентам с симптоматически-агрессивным течением заболевания. Только наличие симптомов или только прогрессирование заболевания не являются достаточным основанием для назначения вандетаниба.

Показатель изменения концентрации биомаркеров, таких как кальцитонин и/или раковоэмбриональный антиген (CEA), а также темп роста опухоли во время динамического наблюдения помогут определить пациентов, нуждающихся в данной терапии, а также оптимальное время ее начала.

Удлинение интервала QTc

У пациентов, получавших вандетаниб, наблюдали удлинение интервала QTc на ЭКГ (см. «Побочные действия»). У 8% пациентов с медуллярным раком щитовидной железы, получавших вандетаниб в дозе 300 мг/сут, в исследовании фазы 3 наблюдалось подтвержденное удлинение интервала QTc на ЭКГ. Удлинение QTc интервала на ЭКГ зависит от дозы и поддается лечению путем соответствующего мониторинга, приостановки терапии и снижения дозы, если потребуется.

Нечасто сообщалось о случаях развития желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» (torsade de pointes) и желудочковой тахикардии при применении вандетаниба в дозе 300 мг.

Не следует начинать терапию вандетанибом у пациентов со скорректированным значением интервала QT на ЭКГ >480 мс. Не следует назначать вандетаниб пациентам с желудочковой тахисистолической аритмией типа «пируэт» в анамнезе, кроме случаев, когда все факторы риска, способствующие ее развитию, скорректированы.

Исследования применения вандетаниба у пациентов с желудочковыми аритмиями или недавно перенесенным инфарктом миокарда не проводились.

ЭКГ и результаты измерений сывороточных концентраций калия, кальция, магния и ТТГ необходимо получить до начала, через 2–4 и 8–12 нед после начала применения вандетаниба и затем каждые 3 мес на протяжении года. ЭКГ и анализы крови необходимо также выполнять по клиническим показаниям во время этого периода и впоследствии. Концентрация калия в сыворотке крови должна поддерживаться на значении 4 мэкв/л или выше, а концентрации магния и кальция должны быть в пределах нормы для снижения риска удлинения интервала QT (на ЭКГ).

При отсутствии альтернативной терапии вандетаниб можно применять с некоторыми ЛС, удлиняющими интервал QT на ЭКГ (см. «Взаимодействие»). Если такие ЛС назначены пациенту, уже принимающему вандетаниб, то необходимо выполнять ЭКГ-мониторинг интервала QT в соответствии с фармакокинетикой добавленного ЛС.

При значении интервала QTc на ЭКГ >500 мс при однократном измерении необходимо приостановить терапию вандетанибом. После возврата интервала QTc к исходному или <450 мс значениям можно возобновить прием этого ЛС в более низкой дозе.

RxList.com (2016 г.)

Удлинение интервала QT и желудочковая тахисистолическая аритмия типа «пируэт» (torsade de pointes)

Вандетаниб может удлинять интервал QT в зависимости от концентрации. У больных, принимавших вандетаниб, отмечены случаи развития torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапной смерти.

231 пациент с медуллярным раком щитовидной железы был рандомизирован в клинических испытаниях (фаза 3) применения вандетаниба в дозе 300 мг 1 раз в день. Применение вандетаниба было связано с устойчивым, зависящим от его концентрации в плазме, удлинением интервала QT. На основании взаимосвязи экспозиция — ответ среднее (90% ДИ) изменение интервала QTcF от исходного (ΔQTcF) составляло 35 (33–36) мс при дозе 300 мг. ΔQTcF оставалась >30 мс в течение всего срока испытаний (до 2 лет). Кроме того, у 36% обследованных пациентов увеличение ΔQTcF было >60 мс, а у 4,3% пациентов QTcF превышало 500 мс. Были отмечены случаи развития torsade de pointes и внезапной смерти.

Не следует начинать лечение вандетанибом у пациентов с интервалом QTcF, превышающим 450 мс. Нельзя назначать вандетаниб пациентам, которые имеют в анамнезе torsade de pointes, врожденный синдром удлиненного интервала QT, брадиаритмию или декомпенсированную сердечную недостаточность. Влияние вандетаниба на больных с желудочковой аритмией или недавно перенесенным инфарктом миокарда изучено не было. Экспозиция вандетаниба увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Следует уменьшить начальную дозу вандетаниба до 200 мг у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и часто контролировать величину интервала QT, получать данные ЭКГ и содержания калия, кальция, магния и ТТГ в сыворотке крови перед началом лечения вандетанибом, через 2–4 нед и 8–12 нед после начала лечения и в дальнейшем — каждые 3 мес.

Следует чаще проводить мониторинг электролитов и ЭКГ у пациентов с диареей. После любого снижения дозы вандетаниба из-за удлинения интервала QT или прерывания лечения более чем на 2 нед нужно провести оценку величины интервала QT, как описано ниже. Необходимо поддерживать уровень калия сыворотки около 4 мэкв/л или выше (в пределах нормы) и поддерживать сывороточные уровни магния и кальция в пределах нормы, чтобы уменьшить риск удлинения интервала QT.

Следует избегать применения вандетаниба с ЛС, удлиняющими интервал QT (см. «Взаимодействие»). Если такие ЛС назначены пациентам, уже принимающими вандетаниб, и никакой альтернативной терапии не существует, необходимо чаще проводить мониторинг интервала QT на ЭКГ.

Следует прервать лечение вандетанибом у пациентов, у которых развивается удлинение интервала QTcF более чем 500 мс до тех пор, пока величина интервала QTcF не снизится до значений <450 мс. Применение вандетаниба затем может быть возобновлено при более низкой дозировке (см. «Способ применения и дозы»).

Кожные реакции

Во время терапии вандетанибом у пациентов наблюдали развитие сыпи и других кожных реакций (включая реакции фоточувствительности и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии). Слабо и умеренно выраженные кожные реакции обычно разрешаются при проведении симптоматической терапии или снижении дозы вандетаниба. При развитии более тяжелых кожных реакций (таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) пациенту рекомендуется обратиться за неотложной медицинской помощью. В этих случаях может потребоваться системная терапия, например стероидными ЛС, и рекомендуется отмена вандетаниба.

Во время терапии вандетанибом необходимо носить одежду, защищающую от воздействия солнечных лучей, и/или использовать солнцезащитные средства.

RxList.com (2016 г.)

Кожные реакции и синдром Стивенса-Джонсона

Тяжелые кожные реакции (включая синдром Стивенса-Джонсона), в некоторых случаях приводившие к смертельному исходу, наблюдались у больных, принимавших вандетаниб. Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения вандетанибом при возникновении тяжелых кожных реакций (см. «Способ применения и дозы»).

Во время лечения вандетанибом и до 4 мес после его прекращения могут возникнуть реакции фоточувствительности.

Диарея

У пациентов, принимавших вандетаниб, наблюдалось развитие диареи. Для лечения диареи рекомендуется применение обычных противодиарейных ЛС. Необходимо внимательно контролировать сывороточные концентрации электролитов. При развитии тяжелой диареи (3–4 степень СТСАЕ) прием вандетаниба необходимо приостановить до улучшения состояния, возобновляя терапию с меньшей дозы (см. «Побочные действия»).

RxList.com (2016 г.)

Диарея

Диарея 3-й или большей степени тяжести (по CTCAE) наблюдалась у 11% пациентов, принимавших вандетаниб в рандомизированном исследовании лечения медуллярного рака щитовидной железы. При возникновении диареи необходимо тщательно следить за уровнем электролитов сыворотки крови и ЭКГ, чтобы уменьшить риск и обеспечить раннее выявление удлинения интервала QT в результате обезвоживания. Необходимо прервать лечение вандетанибом при развитии тяжелой диареи. При улучшении следует возобновить лечение, но со сниженной дозой вандетаниба (см. «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Сообщалось о случаях внутричерепного кровоизлияния, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении вандетаниба у пациентов с метастазами в головной мозг.

RxList.com (2016 г.)

Кровотечение

Случаи серьезных кровотечений, в т.ч. со смертельным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших вандетаниб. Нельзя назначать вандетаниб пациентам с недавно диагностированным кровохарканьем объемом >1/2 чайной ложки красной крови. Необходимо прекратить лечение вандетанибом у больных с тяжелым кровотечением.

Артериальная гипертензия

На фоне приема вандетаниба было отмечено развитие артериальной гипертензии, включая гипертонический криз. В связи с чем рекомендуется наблюдение пациентов и назначение соответствующего лечения артериальной гипертензии. Если высокое АД не поддается контролю ЛС, прием вандетаниба не следует возобновлять до нормализации АД. Может потребоваться снижение дозы вандетаниба (см. «Побочные действия»).

Сердечная недостаточность

У пациентов, принимавших вандетаниб, отмечали развитие сердечной недостаточности, в некоторых случаях необратимой и с летальным исходом. При развитии сердечной недостаточности может потребоваться временная или полная отмена терапии вандетанибом.

RxList.com (2016 г.)

Сердечная недостаточность

Сердечная недостаточность, в т.ч. со смертельным исходом, наблюдалась у пациентов, принимавших вандетаниб. Необходимо мониторировать возникновение признаков и симптомов сердечной недостаточности. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вандетанибом пациентов с сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность может быть обратимой после остановки применения вандетаниба.

Повышение активности AЛT

На фоне приема вандетаниба часто отмечали повышение активности АЛТ. Большинство случаев разрешалось по мере продолжения терапии, другие — после приостановки лечения на 1–2 нед. При применении вандетаниба рекомендуется периодически проводить оценку активности AЛT.

ИЗЛ

При применении вандетаниба наблюдалось развитие ИЗЛ, в некоторых случаях с летальным исходом. При возникновении таких респираторных симптомов, как одышка, кашель и лихорадка, применение вандетаниба должно быть приостановлено и проведено незамедлительное обследование. В случае подтверждения ИЗЛ прием вандетаниба следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

СОЗЛ

У пациентов, принимавших вандетаниб в комбинации с химиотерапией, или у детей с опухолью мозга, получавших монотерапию этим ЛС, отмечали развитие СОЗЛ, синдрома подкоркового вазогенного отека (СПВО), выявляемого на МРТ головного мозга. СОЗЛ отмечали у пациентов, принимавших вандетаниб. Данный синдром должен быть заподозрен при появлении у пациентов судорог, головной боли, нарушения зрения, спутанности сознания или нарушения умственной функции.

RxList.com (2016 г.)

СОЗЛ

СОЗЛ, характеризующийся развитием СПВО, диагностируемого с помощью МРТ головного мозга, наблюдался у пациентов, получавших вандетаниб. Необходимо выявлять наличие этого синдрома у всех пациентов с эпилептическими припадками, головной болью, нарушениями зрения, спутанностью сознания или изменением психики. В клинических исследованиях у 3 из 4 пациентов, у которых развился СОЗЛ при приеме вандетаниба, также была гипертония. Необходимо прекратить лечение вандетанибом у больных с диагностированным СОЗЛ.

Ишемические цереброваскулярные нарушения

Ишемические цереброваскулярные нарушения, в т.ч. со смертельным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших вандетаниб. В рандомизированном исследовании лечения медуллярного рака щитовидной железы ишемические цереброваскулярные нарушения происходили чаще при применении вандетаниба по сравнению с плацебо (1,3% по сравнению с 0%). Безопасность возобновления терапии вандетанибом после разрешения ишемического цереброваскулярного нарушения не изучена. Необходимо прекратить терапию вандетанибом пациентам, у которых выявлено серьезное ишемическое цереброваскулярное нарушение.

Гипотиреоз

В рандомизированном исследовании лечения медуллярного рака щитовидной железы, в котором 90% включенных в исследование пациентов имели в анамнезе тиреоидэктомию, увеличение дозы заместительной терапии функции щитовидной железы требовалось 49% больных, принимавших вандетаниб, по сравнению с 17% пациентов, принимавших плацебо. Следует определять уровень ТТГ до начала лечения, через 2–4 нед и 8–12 нед после начала лечения вандетанибом и в дальнейшем — каждые 3 мес. Если возникают признаки или симптомы гипотиреоза, то необходимо исследовать уровень гормонов щитовидной железы и регулировать гормонозаместительную терапию соответствующим образом.

Особые популяции пациентов

Дети или подростки. Вандетаниб не предназначен для применения у детей и подростков до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Не требуется корректировать начальную дозу у пожилых пациентов. Клинические данные о применении препарата у пациентов в возрасте старше 75 лет ограничены.

RxList.com (2016 г.)

Возраст и пол. В популяционном фармакокинетическом исследовании онкологических пациентов зависимость клиренса вандетаниба после его перорального применения от возраста или пола обнаружена не была.

Пожилой возраст. Исследование лечения вандетанибом медуллярного рака щитовидной железы не включало достаточное количество пациентов в возрасте от 65 лет и старше, чтобы определить, различно ли они реагируют на это ЛС по сравнению с молодыми пациентами.

Этническая принадлежность. При сравнительном анализе ограниченного количества пациентов, принимавших одинаковые дозы вандетаниба, японцы (n=3) и китайцы (n=7) имели более высокую среднюю экспозицию вандетаниба, чем пациенты европеоидной расы (n=7).

Пациенты с почечной недостаточностью. Данные о применении вандетаниба у пациентов с почечной недостаточностью средней степени ограничены. Согласно имеющимся данным, профиль безопасности у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени схож с профилем безопасности у пациентов с нормальной функцией почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (Cl креатинина ≥30 и <50 мл/мин) начальную дозу следует уменьшить до 200 мг. Вандетаниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина ≥30 мл/мин), поскольку опыт применения этого ЛС в данной популяции ограничен, безопасность и эффективность не установлены.

Исследование фармакокинетики вандетаниба у добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени показало, что экспозиция вандетаниба может увеличиваться до 2 раз.

RxList.com (2016 г.)

Почечная недостаточность. Фармакокинетика вандетаниба оценивалась после однократного приема в дозе 800 мг 6 добровольцами с легкой (Cl креатинина от 50 до <80 мл/мин), 8 добровольцами с умеренной (Cl креатинина от ≥30 до <50 мл/мин), 6 добровольцами с тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью и 10 добровольцами с нормальной (Cl креатинина >80 мл/мин) функцией почек. У добровольцев с легкой почечной недостаточностью среднее значение AUC вандетаниба было сопоставимо с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. У добровольцев с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью средние значения AUC вандетаниба возрастали на 39 и 41% соответственно, в сравнении с этим показателем у пациентов с нормальной функцией почек.

Экспозиция вандетаниба увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек. Следует уменьшить начальную дозу до 200 мг у пациентов со средней (Cl креатинина ≥30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) степенью почечной недостаточности и внимательно следить за длиной интервала QT. Доступная информация о пациентах с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, отсутствует (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Согласно результатам исследований фармакокинетики у добровольцев, не требуется изменять начальную дозу вандетаниба у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения вандетаниба у пациентов с печеночной недостаточностью (концентрация билирубина сыворотки выше ВГН более чем в 1,5 раза) ограничен. Применение вандетаниба у пациентов с печеночной недостаточностью противопоказано в связи с ограниченностью данных по безопасности и эффективности вандетаниба у данной группы пациентов (см. «Противопоказания»).

RxList.com (2016 г.)

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика вандетаниба оценивалась после применения однократной дозы 800 мг у испытуемых с легкой (n=8), умеренной (n=7) и тяжелой (n=6) печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени (n=5). Пациенты с легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью имели сопоставимые средние значения AUC и клиренса для лиц с нормальной функцией печени.

Данные о применении вандетаниба у больных с печеночной недостаточностью (билирубин в сыворотке крови в 1,5 раза выше ВГН) ограничены. Вандетаниб не рекомендуется для применения у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, т.к. не были установлены его безопасность и эффективность.

Индукторы изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного применения вандетаниба с сильными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин, ЛС, содержащими зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал (см. «Взаимодействие»).

RxList.com (2016 г.)

Взаимодействие

Следует избегать применения вандетаниба с антиаритмическими ЛС (включая в т.ч. амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, соталол, дофетилид) и другими ЛС, удлиняющими интервал QT (включая в т.ч. хлорохин, кларитромицин, доласетрон, гранисетрон, галоперидол, метадон, моксифлоксацин и пимозид) (см. «Взаимодействие»).

Другое

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения вандетанибом и как минимум в течение 3 мес после его последнего приема.

Зависимость эффективности терапии вандетанибом от статуса мутации RET не доказана.

Преимущество терапии вандетанибом у пациентов с концентрацией кальцитонина <500 пг/мл не было изучено в клинических исследованиях, в связи с чем у таких пациентов может потребоваться тщательный контроль за концентрацией кальцитонина для снижения риска терапии вандетанибом.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Не проводились исследования по изучению влияния вандетаниба на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Однако во время терапии может отмечаться повышенная утомляемость и нечеткость зрения. В случае возникновения данных явлений пациентам следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и другими механизмами.

RxList.com (обновление 2021 г.)

Риск нарушения заживления ран

Нарушение заживления ран может происходить у пациентов, принимающих ЛС, ингибирующие сигнальный путь VEGF. Вследствие этого возможно неблагоприятное влияние вандетаниба на процесс заживления ран.

Следует прекратить прием вандетаниба как минимум за 1 мес до плановой операции. Не принимать вандетаниб в течение как минимум 2 нед после серьезной операции и до адекватного заживления ран. Безопасность возобновления лечения вандетанибом после разрешения осложнений при заживлении ран не установлена.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на механизме действия, вандетаниб может причинить вред плоду при применении беременной женщиной. У крыс вандетаниб проявлял эмбриотоксичность, фетотоксичность и вызывал пороки развития плода при экспозициях, эквивалентных или меньших, чем ожидаемые при клинической дозе 300 мг, и оказывал неблагоприятное воздействие на фертильность самок, эмбриофетальное развитие и постнатальное развитие детенышей.

Следует сообщить женщинам о потенциальной опасности для плода и посоветовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные меры контрацепции во время лечения вандетанибом и в течение как минимум 4 мес после последней дозы.

CAPRELSA REMS (Risk Evaluation And Mitigation Strategy) Program

Из-за риска удлинения интервала QT, torsade de pointes и внезапной смерти вандетаниб в США доступен только при регистрации в программе ограниченного распространения — CAPRELSA REMS (Risk Evaluation And Mitigation Strategy) Program — Программа оценки рисков и смягчения последствий. Только врачи и аптеки, сертифицированные для участия в программе, могут выписывать и отпускать вандетаниб.