Зелбораф^® (Zelboraf)

Содержание

Фотографии упаковок

02.07.2019

табл. п.п.о. 240 мг, №56 - 8 шт. - бл. (7) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжевато-белого цвета; на одной стороне таблетки гравировка «VEM».

Фармакологическое действие

Механизм действия. Вемурафениб является ингибитором серин-треонин киназы, кодируемой геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результате мутаций в гене BRAF происходит конститутивная активация онкогенного белка BRAF и, как следствие, пролиферация клеток при отсутствии факторов роста.

Согласно проведенным биохимическим исследованиям, вемурафениб является мощным ингибитором BRAF-киназ с активирующими мутациями в кодоне 600.

Данный ингибирующий эффект был подтвержден в ходе реакции фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих ген BRAF с V600 мутациями. В тестах антипролиферации в клеточных линиях с V600 мутациями (линии V600E, V600R, V600D и V600K) IC₅₀ варьировала от 0,016 до 1,131 мкмоль, в то время как IC₅₀ в отношении клеточных линий с «диким» типом гена BRAF составляла 12,06 и 14,32 мкмоль соответственно.

Пациенты с метастазами в головной мозг. Суммарная эффективность терапии (BORR, best overall response rate) вемурафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг составила 17,8 и 17,9% у пациентов, ранее неполучавших/получавших терапию соответственно (17,8% в общей популяции).

Вемурафениб — вещество с низкой растворимостью и низкой проницаемостью (класс 4 по системе биофармацевтической классификации). Фармакокинетические параметры вемурафениба оценивали методом некомпартментного анализа, а также с помощью популяционного фармакокинетического анализа. Фармакокинетика вемурафениба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 240 до 960 мг при приеме 2 раза в сутки. Линейность фармакокинетики также подтверждена данными популяционного фармакокинетического анализа.

Всасывание. Абсолютная биодоступность вемурафениба для таблеток 240 мг неизвестна. При приеме вемурафениба в однократной дозе 960 мг (4 табл. по 240 мг) медиана T_max в плазме крови составляет приблизительно 4 ч. При многократном приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день наблюдается накопление препарата, которое характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Средние показатели AUC_0–8 и C_max в плазме крови (± стандартное отклонение) в 1-е сутки составили (22,1±12,7) мкг·ч/мл и (4,1±2,3) мкг/мл соответственно. В ходе некомпартментного анализа при приеме вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день AUC на 15-е сут увеличилась в 15–17 раз по сравнению с AUC в 1-е сут, C_max на 15-е сут увеличилась в 13–14 раз по сравнению с C_max в 1-е сут. В равновесном состоянии AUC_0–8 и C_max составили (380,2±143,6) мкг·ч/мл и (56,7±21,8) мкг/мл соответственно.

Пища, богатая жирами, повышает экспозицию вемурафениба при однократном применении в дозе 960 мг. Средние геометрические показатели C_max и AUC увеличивались при приеме вемурафениба с пищей по сравнению с приемом натощак в 2,5 и с 4,6 до 5,1 раза соответственно. Медиана Т_max увеличивалась с 4 до 7,5 ч при однократном приеме вемурафениба с пищей. Данных по влиянию приема пищи на экспозицию вемурафениба в равновесном состоянии нет. Продолжительный прием вемурафениба натощак может привести к значимому снижению экспозиции вемурафениба в равновесном состоянии по сравнению с приемом вемурафениба с пищей или незадолго до приема пищи. Ожидается, что при нерегулярном приеме вемурафениба натощак экспозиция вемурафениба в равновесном состоянии изменится незначительно ввиду высокой степени накопления вемурафениба в равновесном состоянии. Безопасность и эффективность вемурафениба в опорных исследованиях были изучены у пациентов, принимавших вемурафениб как с пищей, так и отдельно от приема пищи.

Возможно изменение экспозиции вемурафениба в зависимости от состава, объема и кислотности (рН) жидкости ЖКТ, моторики и времени прохождения пищи, состава желчи.

В равновесном состоянии (достигается на 15-е сут у 80% пациентов) средняя экспозиция вемурафениба в плазме крови характеризуется стабильностью на протяжении 24 ч, о чем свидетельствует среднее соотношение концентрации в плазме крови до и через 2–4 ч после приема утренней дозы, равное 1,13.

После перорального приема константа скорости всасывания у пациентов с  метастатической меланомой составляет 0,19 ч^-1 (межиндивидуальная вариабельность составляет 101%).

Распределение. По данным популяционного анализа кажущийся V_d вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (межиндивидуальная вариабельность составляет 64,8%). Вемурафениб характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови человека in vitro (более 99%).

Метаболизм. Изофермент CYP3А4 — основной фермент, участвующий в метаболизме вемурафениба in vitro. У человека также обнаружены продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой и продукты гликозилирования. Соотношение вемурафениба и его метаболитов было изучено в ходе клинического исследования материального баланса после однократного приема вемурафениба с ¹⁴С-радиоактивной меткой.  

В плазме крови препарат содержится преимущественно в неизмененном виде (>95%), тогда как метаболиты составляют ≤5%.

Значимым путем выведения вемурафениба можно считать путь, опосредованный изоферментом CYP3A4 (см. «Взаимодействие», Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб).

Выведение. По данным популяционного анализа кажущийся клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29,3 л/день (межиндивидуальная вариабельность составляет 31,9%), медиана T_1/2 вемурафениба составляет 51,6 ч (диапазон индивидуальных значений между 5-м и 95-м перцентилем составляет 29,8–119,5 ч).

Согласно исследованию материального баланса, в среднем 95% дозы вемурафениба выводится в течение 18 дней. Бóльшая часть (94%) вемурафениба в неизменном виде и его метаболитов выводится кишечником, менее 1% — почками. Выведение препарата в неизменном виде с желчью может быть важным путем выведения. Однако поскольку абсолютная биодоступность препарата неизвестна, значение влияния печеночной и почечной экскреции на клиренс препарата в неизменном виде также не может быть оценено. Вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp in vitro.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, возраст пациентов не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетические параметры вемурафениба.

Пол. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа, у мужчин кажущийся клиренс препарата больше на 17%, а кажущийся V_d — на 48% по сравнению с женщинами. При этом различия в экспозиции вемурафениба относительно невелики, что указывает на отсутствие необходимости корректировать дозу препарата в зависимости от пола пациента, ИМТ или массы тела.

Пациенты детского возраста и подростки. Данные о фармакокинетике у пациентов детского возраста и подростков ограничены. На основании данных, полученных у шести пациентов в возрасте 15–17 лет с меланомой стадии IIIС или IV с BRAF V600 мутацией, предполагается, что фармакокинетические характеристики вемурафениба у подростков и взрослых пациентов сопоставимы. Тем не менее, полученных данных недостаточно для однозначного заключения.

Пациенты с нарушением функции почек. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, легкая и средняя степень почечной недостаточности (Cl креатинина >40 мл/мин) не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинические данные и данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности недостаточны для определения необходимости в коррекции дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Вемурафениб преимущественно выводится с желчью. Согласно результатам популяционного фармакокинетического анализа данных пациентов с метастатической меланомой, повышение активности АСТ и АЛТ до значения, в 3 раза превышающего ВГН, не оказывает влияния на кажущийся клиренс вемурафениба. Клинических данных и данных по фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности недостаточно для определения влияния нарушения метаболической или экскреторной функции печени на фармакокинетику вемурафениба.

• неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов; 
• болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

• повышенная чувствительность к вемурафенибу и другим компонентам препарата в анамнезе;
• не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, QTc >500 мс до начала терапии;
• тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-gp), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2; совместное применение вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном (см. «Взаимодействие»).

Фертильность. Доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата Зелбораф^® и как минимум в течение 6 мес после прекращения приема препарата. Препарат Зелбораф^® способен снижать эффективность гормональных контрацептивов в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции.

Беременность и роды. Исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено.

Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери.

Внутрь. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Препарат Зелбораф^® можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак.

Лечение препаратом Зелбораф^® следует проводить под наблюдением онколога.

Перед применением препарата Зелбораф^® должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации.

Рекомендуемая доза препарата Зелбораф^® составляет 960 мг (4 табл. по 240 мг) 2 раза в день (суточная доза составляет 1920 мг).  

Продолжительность приема препарата. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Зелбораф^® следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом Зелбораф^® следует приостановить или прекратить (см. таблицы 1 и 2).

Пропущенные дозы. Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема 2 раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 ч. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует.

Рвота. В случае возникновения рвоты после приема препарата Зелбораф^® не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно.

Изменение дозы. При появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QTc может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата Зелбораф^® (см. таблицы 1 и 2).

Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480 мг 2 раза в день.

При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы.

Таблица 1

Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений

*Степень тяжести нежелательных явлений в соответствии с Общими критериями токсичности нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.0.

^Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям.

При применении препарата Зелбораф^® наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTс может потребоваться проведение мониторинга (см. «Особые указания»).

Таблица 2

Изменение дозы при удлинении интервала QT

Дозирование в особых случаях

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе. Безопасность и эффективность препарата Зелбораф^® у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Пациенты с неоперабельной или метастатической меланомой

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥30%) при применении препарата Зелбораф^® были артралгия, утомляемость, сыпь, реакция фотосенсибилизации, алопеция, тошнота, диарея, головная боль, зуд, рвота, папиллома кожи и гиперкератоз. Сообщалось об очень частых случаях плоскоклеточной карциномы кожи, лечение, как правило, было хирургическим. Наиболее частыми (≥5%) нежелательными реакциями 3-й степени тяжести были плоскоклеточная карцинома кожи, кератоакантома, сыпь, артралгия и повышение активности ГГТ. Частота нежелательных реакций 4-й степени тяжести составила ≤4% в клинических исследованиях. Частота нежелательных реакций, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения в ходе двух клинических исследований, составила 7 и 3%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — плоскоклеточная  карцинома кожи*, себорейный кератоз, папиллома кожи, кератоакантома; часто — базальноклеточный рак, новые первичные меланомы; нечасто — плоскоклеточная карцинома некожной локализации.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), периферическая нейропатия, головокружение; часто — паралич лицевого нерва.

Со стороны органа зрения: часто — увеит, включая ирит, иридоциклит; нечасто — окклюзия вен сетчатки.

Со стороны сердца: часто — удлинение интервала QT.

Со стороны сосудов: часто — васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, актинический кератоз, сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, гиперкератоз, эритема, алопеция, сухость кожи, солнечный ожог, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз; часто — папулезная сыпь, панникулит, включая узловатую эритему, фолликулит; нечасто — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боли в конечностях, костно-мышечная боль, боли в спине, артрит; нечасто — контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение активности ГГТП***, повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 1,2% случаев 3-й или 4-й степеней тяжести); часто — повышение активности АЛТ*, ЩФ*, повышение концентрации билирубина*; нечасто — повышение активности АСТ**.

Прочие: очень часто — утомляемость, лихорадка, периферические отеки, астения.

^*3-й степени тяжести.

^**3-й или 4-й степени тяжести.

^***4-й степени тяжести.

Пациенты с БЭЧ

Наиболее частые нежелательные реакции (независимо от степени тяжести), а также нежелательные реакции ≥3-й степени тяжести, которые наблюдались у пациентов с меланомой, также отмечались и у пациентов с БЭЧ. Однако повышение АД и сыпь ≥3-й степени тяжести чаще наблюдались у пациентов с БЭЧ. Частота нежелательных явлений, приводящих к полному прекращению исследуемого лечения, составила 32%.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень часто — папиллома кожи, плоскоклеточная карцинома кожи*, кератоакантома, себорейный кератоз, меланоцитарный невус.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД.

Со стороны сердца: очень часто — удлинение интервала QT.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — реакция фотосенсибилизации, алопеция, зуд, гиперкератоз, макуло-папулезная сыпь, актинический кератоз, сухость кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, фолликулярный кератоз, папулезная сыпь, солнечный ожог.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия; нечасто — контрактура Дюпюитрена.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: очень часто — повышение концентрации креатинина (в т.ч. в 9,1% случаев 3-й степеней тяжести); часто – повышение активности АЛТ*, ЩФ*.

Прочие: очень часто — утомляемость.

*3-й степени тяжести.

Описание отдельных нежелательных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований

Плоскоклеточная карцинома кожи

У пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, получавших препарат Зелбораф^®, частота возникновения плоскоклеточной карциномы кожи составила 20%.

По результатам гистологического исследования большинство поражений было отнесено к типу кератоакантом или имеющих признаки смешанных кератоакантом (52%), которые представляют собой более доброкачественные и менее инвазивные типы плоскоклеточной карциномы кожи. Большинство поражений кожи, классифицированных как «другие» (43%), были доброкачественные (такие как простая бородавка, актинический кератоз, доброкачественный кератоз, киста/доброкачественная киста).

Плоскоклеточная карцинома кожи, как правило, проявлялась на ранних этапах лечения, среднее время до проявления первых клинических симптомов составило от 7,1 до 8,1 нед. Приблизительно у 33% пациентов с плоскоклеточной карциномой кожи отмечалось более 1 случая возникновения карциномы с промежутком в 6 нед. Терапия плоскоклеточной карциномы кожи представляла собой простое иссечение, пациенты продолжали получать терапию без изменения дозы препарата.

У пациентов с БЭЧ частота развития плоскоклеточной карциномы кожи и/или кератоакантомы составляла 40,9%. Среднее время до проявления первых клинических симптомов плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с БЭЧ, у которых отмечалось хотя бы одно указанное явление, составляло 12,1 нед.

Реакции гиперчувствительности

На 8-й день применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день в клинических исследованиях сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, сопровождающихся сыпью, лихорадкой, ознобом и артериальной гипотензией. Те же симптомы наблюдались при повторном применении вемурафениба в дозе 240 мг однократно. Пациенты прекращали применение препарата и восстанавливались без осложнений.

Удлинение интервала QT

У пациентов, получавших вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в день, отмечалось удлинение интервала QTс по сравнению с исходным значением с 1-го (3,3 мс; 95% ДИ: 5 мс) по 15-й (12,8 мс; 95% ДИ: 14,9 мс) день терапии. Удлинение интервала QTс было пропорционально экспозиции вемурафениба. В среднем интервал QTс оставался стабильным (от 12 до 15 мс в ходе первого месяца терапии), наибольшее удлинение (15 мс; 95% ДИ: 17,7 мс) отмечалось в ходе первых 6 мес терапии. У 1,5% пациентов отмечалось связанное с лечением абсолютное удлинение интервала QTс >500 мс (3-я степень тяжести согласно Общей терминологии критериев побочных явлений). У 0,8% пациентов отмечалось удлинение интервала QTс >60 мс по сравнению с исходным значением.

При моделировании ситуации удлинения интервала QT при применении вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в день у 0,05% пациентов предполагается удлинение интервала QTcP >60 мс. Удлинение интервала QTcP прогнозируется для 0,2% пациентов с ожирением (ИМТ 45 кг/м²). Изменение интервала QTcP более чем на 60 мс по сравнению с исходным значением прогнозируется для 0,043% пациентов мужского пола и 0,046% пациентов женского пола. Удлинение интервала QTcP выше 500 мс прогнозируется для 0,05% пациентов мужского пола и 1,1% пациентов женского пола.

Пострегистрационное применение

Перечисленные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения вемурафениба на основе спонтанных сообщений и случаев, описанных в литературных источниках. Нежелательные реакции указаны с учетом классов систем органов, перечисленных в MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): прогрессирование предшествующего хронического миеломоноцитарного лейкоза с мутацией в гене NRAS (частота неизвестна); прогрессирование предшествующей аденокарциномы поджелудочной железы с мутацией в гене KRAS (частота неизвестна).

Со стороны кожи и подкожных тканей: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) (частота неизвестна).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: поражение печени (нечасто).

Со стороны ЖКТ: панкреатит (нечасто).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения (нечасто).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: контрактура Дюпюитрена (нечасто), ладонный фасциальный фиброматоз (нечасто).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острое повреждение почек (частота неизвестна).

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: лучевая болезнь (частота неизвестна), включая лучевой дерматит, лучевое поражение кожи, лучевой пневмонит, лучевой эзофагит, лучевой проктит, лучевой гепатит, лучевой цистит и лучевой некроз (см. «Особые указания»).

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: отклонения лабораторных параметров, характеризующих функции печени, включая повышение активности АЛТ в 5 и более раз превышающее ВГН, повышение активности ЩФ в 2 и более раза выше ВГН, повышение активности АЛТ в 3 и более раза выше ВГН с одновременным повышением концентрации билирубина в более чем 2 раза выше ВГН; повышение концентрации креатинина от незначительного до выраженного.

Описание отдельных нежелательнх реакций, выявленных в ходе пострегистрационного применения

Острое повреждение почек. В ходе терапии препаратом Зелбораф^® сообщалось о различных случаях нарушений со стороны почек, включая повышение концентрации креатинина легкой/средней степени тяжести, острый интерстициальный нефрит и острый тубулярный некроз. Некоторые случаи были на фоне дегидратации. В большинстве случаев повышение концентрации креатинина было обратимо (см. «Особые указания»).

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. У пациентов 65 и более лет более вероятно развитие нежелательных реакций, в т.ч. таких как плоскоклеточная карцинома кожи, снижение аппетита и нарушения со стороны сердца.

Пол. При применении препарата Зелбораф^® среди нежелательных реакций 3-й степени тяжести, наблюдавшихся более часто у женщин, чем у мужчин, были сыпь, артралгия и фотосенсибилизация.

Пациенты с метастазами в головной мозг. У пациентов с метастазами в головной мозг (с/без проявления симптомов) терапия вемурафенибом была безопасной и в целом хорошо переносилась. Профиль безопасности был сопоставим с ранее изученным, новых данных по безопасности не выявлено.

Взаимодействие вемурафениба и субстратов цитохрома P450

Результаты исследования лекарственных взаимодействий in vivo, проведенного с участием пациентов с метастатической меланомой, свидетельствуют о том, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP1A2 и индуктором изофермента CYP3A4.

Вемурафениб может уменьшать экспозицию веществ, метаболизирующихся преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В связи с этим возможно уменьшение эффективности контрацептивных препаратов, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4.

Одновременное применение вемурафениба с лекарственными препаратами, метаболизирующимися посредством изоферментов CYP1A2 и CYP3A4 и обладающими узким терапевтическим индексом не рекомендуется. При невозможности избежать их совместного применения следует соблюдать осторожность, поскольку вемурафениб может увеличивать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP1A2 и снижать экспозицию препаратов-субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови.

При необходимости рекомендуется снижение дозы лекарственного препарата, являющегося субстратом изофермента CYP1A2. В ходе проведения клинического исследования было выявлено, что совместное применение с вемурафенибом повышает AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) в среднем в 2,6 раза (максимально в 5 раз), тогда как AUC мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) снижается в среднем на 39% (максимально до 80%). В ходе другого клинического исследования вемурафениб увеличивал AUC_last и AUC_inf тизанидина (субстрата изофермента CYP1A2), применяемого однократно в дозе 2 мг, в 4,2 и 4,7 раза соответственно. AUC декстрометорфана (субстрата CYP2D6) и его метаболита декстрофана увеличивалась приблизительно на 47% вследствие эффекта на кинетику декстрометорфана, который может не быть опосредован ингибированием изофермента CYP2D6.

В исследовании in vitro вемурафениб в концентрации 10 мкМ вызывал слабое ингибирование изофермента CYP2B6. Неизвестно, будет ли вемурафениб при достижении C_ss 100 мкМ в крови пациентов (примерно 50 мкг/мл) уменьшать содержание субстратов изофермента CYP2B6, таких как бупропион, при их одновременном применении.

Одновременное применение вемурафениба и варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) может приводить к увеличению AUC последнего на 18%. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг МНО в случае, если вемурафениб используется одновременно с варфарином.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является умеренным ингибитором изофермента CYP2C8. Значение данного наблюдения для человека неизвестно, однако риск клинически значимого влияния на субстраты изофермента CYP2C8 при совместном применении не может быть исключен. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном, поскольку вемурафениб может повышать концентрацию последних.

Во избежание взаимодействий с лекарственными препаратами после прекращения применения вемурафениба может потребоваться период вымывания продолжительностью 8 дней.

Взаимодействие вемурафениба с переносчиками лекарственных препаратов

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является субстратом и ингибитором Р-gp и BCRP. Клиническое значение этих данных неизвестно.

Нельзя исключать, что при одновременном применении с вемурафенибом возможно повышение экспозиции препаратов, транспортируемых при помощи Р-gp (например, алискирен, колхицин, дигоксин, эверолимус, фексофенадин) или BCRP (например, метотрексат, митоксантрон, розувастатин).

В ходе клинического исследования лекарственного взаимодействия с применением дигоксина (препарат-субстрат Р-gp) было выявлено, что при использовании многократных пероральных доз вемурафениба (960 мг 2 раза в день) увеличивалась экспозиция однократной пероральной дозы дигоксина (увеличение общей системной экспозиции AUC_last и C_max дигоксина в 1,8 и 1,5 раза соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и субстратов Р-gp. В случае необходимости рекомендуется снизить дозу сопутствующего препарата-субстрата Р-gp.

В ходе исследований in vitro было показано, что вемурафениб является ингибитором белка BSEP (Bile Salt Export Pump, экспортирующая помпа желчных кислот). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Данные о влиянии вемурафениба на другие переносчики отсутствуют.

Влияние сопутствующих препаратов на вемурафениб

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм вемурафениба происходит при участии изофермента CYP3A4 и путем глюкуронирования.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении вемурафениба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (например, ритонавира, саквинавира, телитромицина, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, позаконазола, нефазодона, атазанавира).

Следует избегать одновременного применения вемурафениба с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или зверобоем продырявленным) из-за возможного снижения экспозиции вемурафениба.

При одновременном применении с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4) плазменная концентрация (AUC) вемурафениба снижалась на 40% после однократного приема дозы 960 мг (см. «Фармакокинетика», Метаболизм).

В исследованиях in vitro показано, что вемурафениб является субстратом Р-gp и BCRP. Данных по влиянию индукторов или ингибиторов Р-gp и BCRP на экспозицию вемурафениба нет. Нельзя исключить, что на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин) и BCRP (циклоспорин, гефитиниб).

Данные о том, является ли вемурафениб субстратом для других переносчиков, отсутствуют.

Лучевая терапия

У пациентов, получающих вемурафениб, наблюдалось усиление токсического действия лучевой терапии (см. «Особые указания» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). В большинстве случаев пациенты получали лучевую терапию в режиме ≥2 Гр/сут (гипофракционный режим).

Симптомы: дозолимитирующая токсичность препарата Зелбораф^® проявлялась в виде сыпи с зудом и утомляемости.

Лечение: в случае подозрения на передозировку необходимо прекратить прием препарата Зелбораф^® и назначить поддерживающую терапию; при появлении нежелательных реакций необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение. Специфического антидота, который можно было бы использовать в случаях передозировки препарата Зелбораф^®, не существует.

Перед применением препарата Зелбораф^® пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата Зелбораф^® у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат Зелбораф^® не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата Зелбораф^® сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в т.ч. об анафилаксии.

Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию.

При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.

Дерматологические реакции

При применении препарата Зелбораф^® сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдрома) на фоне применения препарата Зелбораф^®.

При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата Зелбораф^® следует прекратить.

Усиление действия лучевой терапии

У пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит (см. «Взаимодействие» и «Побочные действия», Пострегистрационное применение). Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией.

Удлинение интервала QT

Удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа пируэт.

Применение препарата Зелбораф^® не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT.

ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата Зелбораф^®. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 мес приема препарата, а затем через каждые 3 мес или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTс >500 мс, начинать прием препарата Зелбораф^® не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTс составит >500 мс, необходимо временно прервать прием препарата Зелбораф^®, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в т.ч. баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, ХСН, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTс до значения, составляющего <500 мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTс составляет >500 мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60 мс, прием препарата Зелбораф^® необходимо прекратить.

Офтальмологические реакции

При применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в т.ч. ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций.

Совместное применение с ипилимумабом

При совместном применении вемурафениба (960 мг или 720 мг 2 раза в день) с ипилимумабом (3 мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3-й степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется.

Злокачественные новообразования

Плоскоклеточная карцинома кожи. Потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (≥65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца.

Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом Зелбораф^® без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 мес после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже.

Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации. У пациентов, получавших препарат Зелбораф^®, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации.

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее как минимум из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 мес во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить КТ органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 мес.  

Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки.

После прекращения приема препарата Зелбораф^® обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 мес или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой.

Новый очаг первичной меланомы. При применении препарата Зелбораф^® были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи.

Другие злокачественные новообразования. Исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS.

Поражение печени

При применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Лабораторные данные

Печеночные пробы. На фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность печеночных ферментов (трансаминаз и ЩФ), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата (см. таблицу 1).

Креатинин. Отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (>1–1,5 × ВГН) до средней (>1,5–3 × ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо (см. «Побочные действия»). Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов (см. таблицу 1).

Фотосенсибилизация

У пациентов, получавших препарат Зелбораф^®, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата Зелбораф^® следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФ-А- (УФ-излучение диапазона А) и УФ-В- (УФ-излучение диапазона В) фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор ≥30) для защиты от солнечных ожогов.

При реакциях фотосенсибилизации 2-й степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата (см. таблицу 1).

Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена

На фоне лечения препаратом Зелбораф^® сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена.

Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы», Изменение дозы).

Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты

Вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1A2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3А4, в т.ч. пероральных контрацептивов.

Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1A2 и CYP3А4, следует оценить до начала терапии препаратом Зелбораф^® в зависимости от терапевтического индекса препарата.

При одновременном применении препарата Зелбораф^® и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО.

Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб

На фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-gp (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин).

По возможности следует избегать одновременного применения препарата Зелбораф^® с мощными индукторами Р-gp, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата Зелбораф^® следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом.

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности. Должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния препарата Зелбораф^® на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг. По 8 табл. в блистере, изготовленном из триплекса (ориентированный полиамид/алюминий/пленки ПВХ (ОПА/АЛ/ПВХ) и фольги алюминиевой высокотемпературной. По 7 бл. помещают в картонную пачку.

Делфарм Милано С.р.Л., Италия/Delpharm Milano S.r.l., Via Carnevale 1, 20090 Segrate, Milano, Italy.

Владелец регистрационного удостоверения: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу: 107031, Россия, Москва, Трубная пл., 2.

Тел.: (495) 229-29-99; факс (495) 229-79-99.

Или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru.

По рецепту.