Тафлотан^® (Taflotan)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014 и www.rxlist.com, 2015.

Фторированный аналог простагландина F_2α.

RxList.com

Бесцветная или желтоватая вязкая жидкость, практически не растворимая в воде. Молекулярная масса — 452,53.

Фармакодинамика

Тафлупрост — фторированный аналог простагландина F_2α. Кислота тафлупроста, являясь биологически активным метаболитом тафлупроста, обладает высокой активностью и селективностью в отношении FP рецепторов человека. Сродство кислоты тафлупроста к FP рецептору в 12 раз выше, чем сродство латанопроста. Фармакодинамические исследования на обезьянах показали, что тафлупрост снижает ВГД, усиливая увеосклеральный отток водянистой влаги. В исследованиях по изучению ВГД-понижающего эффекта метаболитов тафлупроста было выявлено, что только кислота тафлупроста значительно снижает ВГД.

Исследования на кроликах, пролеченных в течение 4 нед 0,0015% офтальмологическим раствором тафлупроста 1 раз в день, доказали, что кровоток в диске зрительного нерва значительно (на 15%) усилился по сравнению с исходным уровнем при измерении с использованием лазерной спекл-флоуграфии на 14-й и 28-й день.

Клиническая эффективность

Снижение BГД начинается в течение 2–4 ч после первой инстилляции тафлупроста, максимальный эффект достигается примерно через 12 ч. Продолжительность эффекта сохраняется, по меньшей мере, в течение 24 ч. Базовые исследования по применению тафлупроста, содержащего консервант бензалкония хлорид, показали, что тафлупрост эффективен как в качестве монотерапевтического средства, так и в качестве дополнительной терапии к тимололу, демонстрируя аддитивный эффект.

В 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост продемонстрировал существенный ВГД-понижающий эффект в различных временных точках в течение дня: от 6 до 8 мм рт. ст. по сравнению с латанопростом, снижающим ВГД на 7–9 мм рт. ст.

Во втором 6-месячном клиническом исследовании тафлупрост снижал ВГД на 5–7 мм рт. ст. по сравнению с тимололом, снижающим ВГД на 4–6 мм рт. ст. ВГД-понижающий эффект тафлупроста сохранялся также и при увеличении продолжительности этих исследований до 12 мес.

В 6-недельном исследовании ВГД-понижающий эффект тафлупроста сравнивали с эффектом его индифферентного наполнителя при применении в комбинации с тимололом. По сравнению с исходными показателями (измерение проводилось после 4-недельного курса лечения тимололом) дополнительный ВГД-понижающий эффект составил 5–6 мм рт. ст. в группе «тимолол — тафлупрост» и 3–4 мм рт. ст. в группе «тимолол — индифферентный наполнитель». В перекрестном исследовании с 4-недельным лечебным периодом лекарственные формы с консервантом и без консерванта продемонстрировали сходный ВГД-понижающий эффект — более 5 мм рт. ст.

Фармакокинетика

Абсорбция. После инстилляции глазных капель тафлупрост 0,0015% 1 раз в день по 1 капле в оба глаза в течение 8 дней, концентрации кислоты тафлупроста в плазме были низкими и имели сходный профиль в дни 1 и 8. T_max в плазме крови составляло 10 мин после инстилляции и концентрации в плазме крови снижались до уровня ниже предела обнаружения (10 пг/мл) в течение 1 ч после применения препарата. Средние величины С_max (24,4 и 31,4 пг/мл) и AUC_o-last (405,9 и 581,1 пг·мин/мл) были почти одинаковыми в дни 1 и 8, что свидетельствует о том, что в течение первой недели лечения была достигнута стабильная концентрация препарата. Между лекарственными формами с консервантом и без консерванта не было выявлено никаких статистически значимых различий в системной биодоступности.

В исследовании на кроликах абсорбция тафлупроста в водянистую влагу после однократной инстилляции офтальмологического раствора тафлупроста 0,0015% с консервантом и без консерванта была сопоставима.

Распределение. В исследовании на обезьянах не было отмечено характерного распределения радиоактивно-меченного тафлупроста в радужной оболочке, цилиарном теле или в сосудистой оболочке глаза, включая пигментный эпителий сетчатки, что свидетельствует о низком сродстве препарата к меланиновому пигменту.

Авторадиографическое исследование на крысах показало, что самая высокая концентрация радиоактивно-меченного тафлупроста наблюдалась в роговице, далее в веках, склере и радужной оболочке. Распределение радиоактивно-меченного тафлупроста в других органах было следующим: слезный аппарат, нёбо, пищевод, ЖКТ, почки, печень, желчный и мочевой пузырь.

Связывание с сывороточным альбумином человека in vitro составляло 99% для 500 нг/мл кислоты тафлупроста.

Метаболизм. В исследованиях in vitro установлено, что основным путем метаболизма тафлупроста в организме человека является гидролиз с образованием фармакологически активного метаболита, кислоты тафлупроста, которая затем метаболизируется посредством глюкуронизации или бета-окисления. Продуктами бета-окисления являются фармакологически неактивные 1,2-динор и 1,2,3,4-тетранор кислоты тафлупроста, которые могут быть глюкуронированы или гидроксилированы. CYP450 не участвует в метаболизме кислоты тафлупроста. В исследовании, проведенном на тканях роговицы кролика, было выявлено, что основной эстеразой, отвечающей за эфирный гидролиз тафлупроста до кислоты тафлупроста является карбоксилэстераза. Бутирилхолинэстераза, но не ацетилхолинэстераза, также может способствовать гидролизу.

Выведение. В исследовании на крысах после однократной инстилляции ³H-тафлупроста в виде 0,0015% офтальмологического раствора в оба глаза в течение 21 дня около 87% общей радиоактивной дозы было выявлено в экскрементах. Примерно 27–38% общей дозы выводилось почками и 44–58% — через ЖКТ.

RxList.com

Абсорбция. После инстилляции тафлупрост асборбируется через роговую оболочку глаза и гидролизуется до биологически активного метаболита — кислоты тафлупроста. После инстилляции 1 капли 0,0015% раствора 1 раз в день в каждый глаз у здоровых добровольцев плазменные концентрации кислоты тафлупроста достигали максимума в среднем за 10 мин как на 1-й, так и на 8-й день применения. Средние значения C_max в плазме крови кислоты тафлупроста составляли 26 и 27 пг/мл на 1-й и 8-й день применения соответственно. Средние показатели AUC кислоты тафлупроста составили 394 и 432 пг·мин/мл на 1-й и 8-й день применения соответственно.

Метаболизм. Тафлупрост является эфирным предшественником ЛС и гидролизуется в глазу до биологически активного кислотного метаболита. Кислота тафлупроста в последующем метаболизируется путем β-окисления жирной кислоты и конъюгации во II фазе метаболического процесса.

Выведение. После местного глазного применения тафлупроста в виде 0,0015% офтальмологического раствора средние плазменные концентрации тафлупроста снижались до уровня количественного биоаналитического определения (10 пг/мл) в течение 30 мин.

Снижение повышенного ВГД у пациентов с открытоугольной глаукомой и внутриглазной гипертензией:

- в качестве монотерапии у пациентов с недостаточной реакцией на препараты первой линии терапии или при непереносимости или наличии противопоказаний к препаратам первой линии терапии;

- в качестве дополнительной терапии к бета-адреноблокаторам.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность к тафлупросту, возраст до 18 лет (данные по клиническому применению отсутствуют).

Тафлупрост следует применять с осторожностью:

- у пациентов с афакией, псевдофакией с разрывом задней капсулы хрусталика или с переднекамерными интраокулярными линзами, а также у пациентов с установленными факторами риска развития цистоидного макулярного отека или ирита/увеита;

- у пациентов с неоваскулярной, закрытоугольной, врожденной и узкоугольной глаукомой (отсутствие опыта применения) и у пациентов с афакией и пигментной или псевдоэксфолиативной глаукомой (препарат недостаточно изучен у данной категории пациентов);

- у пациентов, страдающих бронхиальной астмой тяжелого течения (в связи с отсутствием опыта применения).

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность. Данные о применении тафлупроста у беременных женщин отсутствуют. Тафлупрост может оказывать неблагоприятное фармакологическое воздействие на течение беременности и/или на плод/новорожденного ребенка. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. В связи с этим тафлупрост не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда нет других вариантов лечения.

Тафлупрост не должны применять женщины репродуктивного возраста, если они не используют адекватные средства контрацепции.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли тафлупрост или его метаболиты в грудное молоко человека. В исследованиях на крысах была установлена экскреция тафлупроста в грудное молоко после местного применения.

Поэтому тафлупрост не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность. У самок и самцов крыс способность к спариванию и рождаемость оставались неизменными при введении тафлупроста до 100 мкг/кг/сут внутривенно.

В рамках проведенных клинических исследований свыше 1400 пациентов подвергались лечению тафлупростом с консервантом — как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительного ЛС к лечению 0,5% тимололом. Наиболее часто выявляемым побочным эффектом, связанным с лечением, была гиперемия глаз, которая отмечалась примерно у 13% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях тафлупроста с консервантом в Европе и США. В большинстве случаев гиперемия была умеренной и привела к прекращению лечения в среднем у 0,4% пациентов. В 3-месячном исследовании III фазы в США при сравнении состава тафлупроста 0,0015% без консерванта с тимололом, также без консерванта, гиперемия глаз отмечалась у 4,1% (13/320) пациентов, получавших тафлупрост.

Для обозначения частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и неизвестно (частота не может быть определена из имеющихся данных).

Ниже представлены наиболее часто встречавшиеся побочные эффекты при применении тафлупроста в виде 0,0015% офтальмологического раствора.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны органа зрения: очень часто — гиперемия конъюнктивы/глаз; часто — зуд в глазах, раздражение глаз, боль в глазах, изменения ресниц (увеличение длины, толщины и числа ресниц), сухость глаз, изменение цвета ресниц, ощущение инородного тела в глазах, эритема век, поверхностный точечный кератит, затуманивание зрения, повышенная слезоточивость, снижение остроты зрения, светобоязнь и повышенная пигментация радужной оболочки; нечасто — астенопия, отек конъюнктивы, блефарит, опалесценция влаги передней камеры, конъюнктивальные фолликулы, аллергический конъюнктивит, клеточная реакция влаги передней камеры, пигментация конъюнктивы, чувство дискомфорта в глазах, пигментация век, отек век, выделения из глаз; неизвестно — ирит/увеит, углубление складки века. Сообщалось об очень редких случаях отложения кальцификатов в ткани роговицы в связи с применением фосфатсодержащих глазных капель у некоторых пациентов со значительным поражением роговицы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — обострение бронхиальной астмы, диспноэ.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — гипертрихоз век.

RxList.com

Результаты клинических испытаний. Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, отмеченных в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Тафлупрост в виде 0,0015% офтальмологического раствора, содержащего или не содержащего консервант, оценивался у 905 пациентов в 5 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 24 мес. Чаще всего у пациентов, подвергшихся лечению тафлупростом, наблюдалась побочная реакция в виде гиперемии конъюнктивы (от 4 до 20% пациентов). Приблизительно 1% пациентов прекратили терапию из-за глазных побочных эффектов.

Глазные побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥2% в указанных выше клинических исследованиях, включали жжение/раздражение (7%), зуд, включая аллергический конъюнктивит (5%), катаракту (3%), сухость глаз (3%), боль в глазах (3%), потемнение ресниц (2%), рост ресниц (2%) и затуманивание зрения (2%).

К неглазным побочным эффектам, наблюдавшимся с частотой от 2 до 6% у пациентов, подвергавшихся лечению тафлупростом в виде 0,0015% офтальмологического раствора в этих клинических исследованиях, относились головная боль (6%), насморк (4%), кашель (3%) и инфекции мочевого тракта (2%).

Постмаркетинговые исследования. Данные о побочных реакциях в постмаркетинговый период получены на добровольной основе от популяции неустановленного размера, поэтому они не всегда могут реально отражать их частоту или свидетельствовать о реальной связи с применением лекарства. Эти данные включают:

Со стороны органов дыхания: обострение астмы, одышка.

Нарушения органа зрения: воспаление радужной оболочки глаза, увеит.

В постмаркетинговых исследованиях с применением аналогов простагландина наблюдались периорбитальные изменения и изменения век, включая углубление верхней борозды век.

В связи с низкой концентрацией тафлупроста в плазме крови после инстилляции, не ожидается никаких перекрестных взаимодействий с другими ЛС. Исследования по изучению специфических взаимодействий тафлупроста с другими ЛС не проводились.

При совместном применении тафлупроста с тимололом в рамках клинических исследований не отмечалось никаких признаков взаимодействий.

После инстилляции тафлупроста в глаз передозировка маловероятна. В случае передозировки необходимо проведение симптоматического лечения.

Инстилляционно. По 1 капле офтальмологического раствора тафлупроста в конъюнктивальный мешок пораженного глаза 1 раз в день, вечером.

До начала лечения пациенты должны быть предупреждены о возможности роста ресниц, потемнения кожи век и усиления пигментации радужной оболочки глаза. Некоторые из этих изменений могут оказаться постоянными, и это может привести к возникновению различий между глазами, если лечению подвергался только один глаз.

Изменение пигментации радужной оболочки происходит медленно и в течение нескольких месяцев может оставаться незаметным. Изменение цвета глаз наблюдается преимущественно у пациентов с радужными оболочками смешанных цветов, например, если глаза коричнево-голубые, серо-коричневые, желто-коричневые или зелено-коричневые. Лечение только одного глаза может привести к стойкой гетерохромии.

Сообщалось, что бензалкония хлорид, который обычно применяют в качестве консерванта в офтальмологических препаратах, вызывает точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поскольку тафлупрост в виде офтальмологического раствора содержит бензалкония хлорид, необходим тщательный мониторинг в случаях частого или продолжительного применения у пациентов с сухостью глаз, а также в случаях, когда роговица повреждена.

Бензалкония хлорид, содержащийся в глазных каплях тафлупроста, также может вызывать раздражение глаз. Следует избегать контакта офтальмологического раствора тафлупроста с мягкими контактными линзами. Необходимо удалять контактные линзы перед инстилляцией тафлупроста и использовать их снова не ранее, чем через 15 мин после его применения. Известно, что бензалкония хлорид обесцвечивает мягкие контактные линзы.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Тафлупрост не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Как и при применении любых других офтальмологических средств, после инстилляции тафлупроста может возникнуть кратковременное затуманивание зрения, поэтому необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, до восстановления зрения.

RxList.com

Пигментация

Имеются сообщения, что офтальмологический раствор тафлупроста вызывает изменения в пигментированных тканях. Чаще всего эти изменения проявлялись в виде усиления пигментации радужной оболочки глаза, периорбитальных тканей (веко) и ресниц. Предполагается, что пигментация усиливается в течение всего периода применения тафлупроста. Изменения в пигментации вызваны скорее увеличением содержания меланина, чем увеличением числа меланоцитов. После прекращения применения тафлупроста пигментация радужной оболочки остается неизменной, в то время как у некоторых пациентов изменения пигментации периорбитальных тканей и ресниц бывают обратимыми. Пациенты, которые получают лечение тафлупростом, должны быть проинформированы о возможных изменениях пигментации. Долгосрочные эффекты усиления пигментации неизвестны.

Изменение цвета радужной может оставаться незаметным в период от нескольких месяцев до нескольких лет. Как правило, пигментация коричневого цвета вокруг зрачка расширяется концентрически к периферии радужной оболочки и приводит к тому, что вся радужная оболочка или ее часть становятся коричневатыми. Ни невус, ни пятнышки на радужной оболочке не поддаются лечению. Пациенты, у которых обнаружено усиление пигментации радужной оболочки, должны регулярно наблюдаться в процессе лечения тафлупростом.

Изменения ресниц

Тафлупрост может вызвать постепенные изменения ресниц и пушковых волос в области глаза, подвергшегося лечению. Эти изменения включают увеличение длины ресниц, изменение их цвета, толщины, формы и числа и обычно обратимы после прекращения лечения.

Внутриглазное воспаление

Тафлупрост следует применять с осторожностью у пациентов с активным внутриглазным воспалением (например ирит/увеит) из-за опасности обострения заболевания.

Отек макулы глаза

При лечении аналогами простагландина F_2α были отмечены случаи отека макулы глаза, включая цистоидный макулярный отек. Тафлупрост следует применять с осторожностью у пациентов с афакией, псевдофакией с «задним» разрывом капсулы хрусталика или у пациентов с известными факторами риска макулярного отека.