Эвиплера (Eviplera)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2015 и www.rxlist.com, 2015.

Комбинированное противовирусное средство с фиксированной дозой активных компонентов.

RxList.com

Эмтрицитабин является (-)энантиомером тиоаналога цитидина, который отличается от других аналогов цитидина наличием фтора в положении 5 пиримидинового ядра. Молекулярная масса 247,24. Кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, растворимость в воде при 25 °C — 112 мг/мл.

Рилпивирин применяется в виде гидрохлорида. Молекулярная масса 402,88. Рилпивирина гидрохлорид представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, практически нерастворимый в воде в широком диапазоне значений pH.

Тенофовир применяется в виде дизопроксила фумарата. Молекулярная масса 635,52. Тенофовира дизопроксила фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до не совсем белого цвета, растворимость в воде при 25 °C — 13,4 мг/мл.

Фармакодинамика

Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовира дизопроксила фумарат преобразуется in vivo в тенофовир — ациклический нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) — аналог АМФ. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и вируса гепатита В.

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследования in vitro показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир, могут полностью фосфорилироваться при одновременном нахождении в клетке. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, приводя к прекращению синтеза цепи вирусной ДНК.

Как эмтрицитабина трифосфат, так и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данные о их токсичности в отношении митохондрий отсутствуют. Рилпивирин не ингибирует клеточную α- и β-ДНК-полимеразу человека и митохондриальную γ-ДНК-полимеразу.

Противовирусная активность in vitro

Комбинация эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира проявляет синергичную противовирусную активность в клеточной культуре.

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линии лимфобластоидных клеток, линии клеток MAGI-CCR5 и на мононуклеарных клетках периферической крови. Значения 50% эффективной концентрации (ЕС₅₀) эмтрицитабина были в диапазоне 0,0013–0,64 мкмоля. Эмтрицитабин проявлял противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F и G ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,007–0,075 мкмоля), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,007–1,5 мкмоля).

В исследованиях комбинации эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) (абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир и зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ингибиторами протеазы (ИП) (ампренавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Рилпивирин проявлял активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа на остро инфицированной Т-клеточной линии с медианой значения ЕС₅₀ ВИЧ-1/IIIB 0,73 нмоля (0,27 нг/мл). Хотя in vitro рилпивирин демонстрировал ограниченную активность в отношении ВИЧ-2 со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 2,51–10,83 нмоля (920–3970 нг/мл), при отсутствии клинических данных не рекомендуется лечение инфекции ВИЧ-2 рилпивирина гидрохлоридом.

Рилпивирин также демонстрировал противовирусную активность в отношении широкого спектра первичных изолятов штаммов ВИЧ-1 группы М (подтип А, В, С, D, F, G, Н) со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 0,07–1,01 нмоля (0,03–0,37 нг/мл) и первичных изолятов группы О со значениями ЕС₅₀ в диапазоне 2,88–8,45 нмоля (1,06–3,1 нг/мл).

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на лимфобластоидных клеточных линиях, в основном на моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. Значения ЕС₅₀ тенофовира были в диапазоне 0,04–8,5 мкмоля.

Тенофовир демонстрировал противовирусную активность в клеточной культуре в отношении подтипов А, В, С, D, Е, F, G и О ВИЧ-1 (диапазон значений ЕС₅₀ 0,5–2,2 мкмоля), а также специфическую активность в отношении штаммов ВИЧ-2 (диапазон значений EC₅₀ 1,6–5,5 мкмоля).

В исследованиях комбинации тенофовира с НИОТ (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин и зидовудин), ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, невирапин и рилпивирин) и ИП (ампренавир, индинавир, нелфинавир, ритонавир и саквинавир) наблюдался аддитивный или синергический эффект.

Резистентность

Клеточная культура. Резистентность к эмтрицитабину или тенофовиру наблюдалась in vitro и у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов вследствие замещения в кодонах M184V или M184I обратной транскриптазы для эмтрицитабина или в кодоне K65R обратной транскриптазы для тенофовира. Кроме того, замещение в кодоне К70Е обратной транскриптазы ВИЧ-1 вызывает незначительное понижение чувствительности к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. Других механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру выявлено не было. Эмтрицитабинрезистентные вирусы с мутацией M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру, залцитабину и зидовудину.

Мутация в кодоне K65R также может быть связана с резистентностью к абакавиру или диданозину и приводить к снижению чувствительности к этим ЛС, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир не должен применяться у пациентов с K65R мутацией ВИЧ-1. ВИЧ-1 с мутациями в кодонах K65R, M184V и K65R+M184V остается полностью чувствительным к рилпивирину.

Резистентные к рилпивирину и ННИОТ штаммы выделялись на клеточных культурах из диких типов ВИЧ-1 различной природы и подтипов. Наиболее часто наблюдались такие связанные с резистентностью мутации, как L100I, К101Е, V108I, Е138К, V179F, Y181C, H221Y, F227C и M230I.

С учетом всех имеющихся in vitro и in vivo данных у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир могут влиять следующие мутации: K65R, К101Е, К101Р, Е138А, E138G, Е138К, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, H221Y, F227C, M230I и M230L (при их выявлении до начала лечения). Эти связанные с резистентностью мутации должны учитываться только при использовании комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир для лечения пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Такие связанные с резистентностью мутации были выявлены по данным in vivo только у пациентов, ранее не получавших лечение, и поэтому не могут использоваться для прогнозирования активности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии.

Как и при использовании других антиретровирусных средств, на фоне применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должно проводиться исследование генотипической резистентности.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований 3-й фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, у 62 пациентов была установлена вирусологическая неудача терапии, при этом информация по развитию резистентности была доступна для 54 из 62 пациентов. Были установлены аминокислотные замены, которые ассоциировались с резистентностью к ННИОТ и чаще всего встречались у таких пациентов: V901, К101Е, E138K/Q, Y181C, V189I и H221Y. Однако наличие таких мутаций, как V901 и V189I, не оказало влияние на эффективность лечения. У более чем 3 пациентов во время терапии были выявлены мутации, связанные с резистентностью к НИОТ: K65R, К70Е, M184V/I и К219Е.

Перекрестная резистентность

При развитии устойчивости ВИЧ-1 к рилпивирину не отмечается развитие перекрестной устойчивости к эмтрицитабину и тенофовиру и наоборот.

Резистентность на клеточной культуре. Эмтрицитабин. Резистентные к эмтрицитабину штаммы с замещением в кодоне M184V/I демонстрировали перекрестную резистентность к ламивудину, но оставались чувствительными к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Штаммы вирусов с замещениями, обусловливающими снижение чувствительности к ставудину, и мутациями резистентности к аналогам зидовудина — тимидина (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозина (L74V), оставались чувствительными к эмтрицитабину. ВИЧ-1, содержащие замещение K103N или другие замещения, связанные с резистентностью к рилпивирину и другим ННИОТ, оставались чувствительными к эмтрицитабину.

Рилпивирин. В группе из 67 рекомбинантных лабораторных штаммов ВИЧ-1 с мутацией резистентности к ННИОТ в одном кодоне обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные K103N- и Y181C-мутации, рилпивирин демонстрировал противовирусную активность в отношении 64 (96%) этих штаммов. Мутациями резистентности в одном кодоне, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были К101Р и Y181V/I.

Тенофовир. Мутации в кодонах K65R и К70Е вызывают снижение чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру при сохранении чувствительности к зидовудину.

У пациентов с тремя и более мутациями резистентности ВИЧ-1, включая M41L или L210W, к аналогам зидовудина — тимидина — отмечалось снижение уровня ответной реакции на тенофовир.

Вирусологический ответ на тенофовир не был снижен у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией и мутацией M184V, связанной с резистентностью к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину. Пациенты с мутациями K103N и Y181C или с замещениями, связанными с резистентностью к рилпивирину и ННИОТ, были чувствительны к тенофовиру.

ВИЧ-1-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В объединенном анализе данных, полученных в ходе клинических исследований 3-й фазы (С209 и С215) среди пациентов, получавших комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, у 54 пациентов с вирусологической неудачей терапии была доступна фенотипическая информация по развитию резистентности, 37 пациентов в процессе лечения потеряли чувствительность к эмтрицитабину, 29 — к рилпивирину и 2 — к тенофовиру соответственно. Среди этих больных 37 были устойчивы к ламивудину, 28 — к этравирину, 26 — к эфавирензу и 12 — к невирапину. В некоторых случаях наблюдалось снижение чувствительности к абакавиру и/или диданозину.

Фармакокинетика

Абсорбция

Биоэквивалентность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир в виде одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, и комбинации одной капсулы эмтрицитабина 200 мг, одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, рилпивирина (в виде гидрохлорида) 25 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, тенофовира дизопроксила (в виде фумарата) 245 мг определялась при применении однократных доз после еды у здоровых добровольцев.

Прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир вместе с легким приемом пищи (390 ккал, 12 г жира) или со стандартным приемом пищи (540 ккал, 21 г жира) вызывал увеличение концентрации рилпивирина и тенофовира в плазме. С_max и AUC рилпивирина увеличивались на 34 и 9% при применении с легким приемом пищи и на 26 и 16% при применении со стандартным приемом пищи соответственно. С_max и AUC тенофовира увеличивались на 12 и 28% при применении с легким приемом пищи и на 32 и 38% при применении со стандартным приемом пищи соответственно. Концентрация эмтрицитабина не зависела от приема пищи. После перорального приема комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир вместе с пищей эмтрицитабин быстро и интенсивно всасывался в ЖКТ, T_max составляло 2,5 ч.

C_max тенофовира в плазме наблюдается в течение 2 ч, а рилпивирина — обычно достигается в течение 4–5 ч. После перорального приема тенофовира дизопроксила фумарата ВИЧ-инфицированными пациентами, он быстро всасывается и превращается в тенофовир. Абсолютная биодоступность эмтрицитабина в дозе 200 мг в виде твердых капсул составляла 93%. Нет данных об абсолютной биодоступности рилпивирина.

Для оптимального уровня абсорбции комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна приниматься вместе с пищей.

Распределение

После в/в введения V_d отдельных компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира — примерно составил 1400 и 800 мл/кг соответственно. После перорального приема эмтрицитабин и тенофовир широко распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне 0,02–200 мкг/мл.

In vitro связывание рилпивирина с белками плазмы составляет примерно 99,7%, в основном за счет связи с альбуминами. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы и сыворотки крови было менее 0,7 и 7,2% соответственно в диапазоне концентраций тенофовира 0,01–25 мкг/мл.

Метаболизм

Эмтрицитабин подвергается неполному метаболизму в организме. Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой группы с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (примерно 9% дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (примерно 4% дозы). In vitro эксперименты показывают, что рилпивирина гидрохлорид подвергается в основном окислительному метаболизму, опосредованному ферментной системой изофермента цитохрома Р450 (CYP3A). In vitro исследования продемонстрировали, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратами изоферментов CYP450. Ни эмтрицитабин, ни тенофовир не ингибируют in vitro лекарственный метаболизм, опосредованный любым из основных изоферментов CYP450, участвующих в биотрансформации. Кроме этого, эмтрицитабин не ингибирует УДФ-ГТ (фермент, ответственный за глюкуронизацию).

Выведение

Эмтрицитабин в основном экскретируется почками (примерно 86%) и через кишечник (примерно 14%). 13% дозы эмтрицитабина было обнаружено в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем был равен 307 мл/мин. T_1/2 после перорального применения эмтрицитабина составлял примерно 10 ч.

Конечный T_1/2 рилпивирина составлял примерно 45 ч. После применения однократной пероральной дозы ¹⁴С рилпивирина, радиоактивные дозы были обнаружены в кале и моче в среднем в количестве 85 и 6,1% соответственно. В кале неизмененный рилпивирин составлял в среднем 25% от принятой дозы. В моче были выявлены лишь незначительные концентрации рилпивирина (<1% дозы).

Тенофовир в основном экскретируется почками, как в результате фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта (транспортер органических ионов человека 1 (hOAT1). Примерно 70–80% от принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после в/в применения. Кажущийся клиренс тенофовира составляет в среднем примерно 307 мл/мин. Почечный клиренс должен составлять примерно 210 мл/мин, что превышает СКФ. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема T_1/2 составляет в среднем 12–18 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты. Популяционный фармакокинетический анализ данных ВИЧ-1-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет).

Пол. Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса. Не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах у пациентов с различным этническим происхождением.

Дети. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей и подростков (в возрасте от 4 мес до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетические параметры рилпивирина и тенофовира у детей и подростков в настоящее время изучаются. В связи с недостаточностью клинических данных рекомендации по дозированию у детей не могут быть предоставлены.

Нарушение функции почек. Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, и их плазменные концентрации увеличиваются у пациентов с нарушением функции почек. Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Рилпивирин в незначительной степени выводится почками. В этой связи не ожидается, что нарушение функции почек окажет влияние на выведение рилпивирина. Так как рилпивирин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то не ожидается его значительного выведения при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. Ограниченные данные клинических исследований подтверждают возможность приема комбинации эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир 1 раз в день пациентами с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина 50–80 мл/мин). Однако у пациентов с нарушением функции почек легкой степени не проводилось оценки безопасности отдельных компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир — эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Поэтому комбинация эмтрицитабин + рилпиварин + тенофовир должна использоваться у таких пациентов только в том случае, если потенциальная польза от лечения превосходит возможный риск.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин). Данной группе пациентов необходима коррекция интервала дозирования эмтрицитабина и тенофовира, что неосуществимо при использовании данной комбинации.

Фармакокинетические параметры определялись в основном после применения однократных доз эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг ВИЧ-неинфицированным пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Степень тяжести нарушения функции почек определялась в соответствии с исходным клиренсом креатинина (нормальная функция почек при Cl креатинина >80 мл/мин, нарушение функции почек легкой степени при Cl креатинина 50–79 мл/мин; нарушение функции почек средней степени при Cl креатинина 30–49 мл/мин и нарушение функции почек тяжелой степени при Cl креатинина 10–29 мл/мин).

Средняя экспозиция (разброс значений отношения максимальных концентраций, коэффициент вариации, V_σ, %) эмтрицитабина повышалась с 12 (25%) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 20 (6%), 25 (23%) и 34 (6%) мкг·ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Средняя экспозиция (V_σ, %) тенофовира повышалась с 2185 (12%) мкг·ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 (30%), 6009 (42%) и 15985 (45%) нг·ч/мл у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым требовался гемодиализ, экспозиция между диализными сессиями устойчиво повышалась в течение 72 ч до 53 мкг·ч/мл (19%) у эмтрицитабина и в течение 48 ч до 42857 нг·ч/мл (29%) у тенофовира.

Фармакокинетика рилпивирина не изучалась у пациентов с нарушением функции почек. Экскреция рилпивирина почками незначительна. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой или терминальной стадии концентрация рилпивирина в плазме может повышаться из-за вторичного изменения абсорбции, распределения и/или метаболизма вследствие нарушения функции почек. Поскольку рилпивирин имеет высокий уровень связывания с белками плазмы, маловероятно, что он будет в значительной степени выводиться из организма при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени средней степени не требуется коррекция дозы комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, но ее следует с осторожностью назначать этой группе пациентов. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалась у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Поэтому ее противопоказано применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с различной степенью нарушения функции печени.

Рилпивирина гидрохлорид метаболизируется и элиминируется в основном печенью. Уровень воздействия многократных доз рилпивирина был на 47% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) и на 5% выше у больных с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с соответствующими контрольными группами. Применение рилпивирина не изучалось у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью). Однако нельзя исключить, что воздействие фармакологически активного несвязанного рилпивирина значимо повышается при печеночной недостаточности средней степени.

Однократная доза тенофовира дизопроксила 245 мг применялась у ВИЧ-инфицированных пациентов с различной степенью нарушения функции печени, определявшейся в соответствии со шкалой Чайлд-Пью. Фармакокинетические параметры тенофовира существенно не изменялись у пациентов с печеночной недостаточностью, указывая на отсутствие необходимости коррекции дозы у этих больных. Средние значения (V_σ, %) C_max и AUC_o-∞ тенофовира составили 223 (34,8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг·ч/мл соответственно у пациентов с нормальной функцией печени в сравнении с 289 (46%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг·ч/мл у больных с печеночной недостаточностью средней степени и 305 (24,8%) нгч /мл и 2740 (44%) нг·ч/мл у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или гепатита С. В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у пациентов с гепатитом В были схожими с теми, что наблюдались у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, сопутствующая инфекция, вызванная вирусом гепатита В и/или С, не оказывает значимое влияние на уровень воздействия рилпивирина.

Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита 1-го типа (ВИЧ-1), в качестве терапии первой линии у взрослых пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл.

Повышенная чувствительность к рилпивирину, тенофовиру, эмтрицитабину, детский возраст до 18 лет, нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), нарушение функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью), период грудного вскармливания, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Одновременное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир со следующими ЛС:

- содержащие монокомпоненты указанной выше комбинации;

- ННИОТ;

- противосудорожные — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- противотуберкулезные — рифабутин, рифампицин, рифапентин;

- ингибиторы протонного насоса, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;

- ГКС системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы);

- на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum);

- диданозин;

- аналоги цитидина (ламивудин);

- адефовира дипивоксил;

- обладающими нефротоксичностью (аминогликозиды, амфотерицин В) или оказывающими нефротоксическое действие (фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (в т.ч. алдеслейкин), или вскоре после их отмены.

Нарушение функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью), возраст старше 65 лет, нарушение функции почек (Cl креатинина 50–80 мл/мин), одновременное применение с ЛС, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», блокаторами Н₂-гистаминовых рецепторов, антацидами (например магния или алюминия гидроксид, кальция карбонат), ингибиторами изоферментов Р450, субстратами P-gp (дигоксин, метформин, дабигатрана этексилат).

Категория действия на плод по FDA — B.

Не имеется клинических данных об использовании комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у беременных женщин. Однако умеренное количество данных (300–1000 исходов беременности) указывает на отсутствие врожденных пороков развития плода или неонатальной токсичности при использовании эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата. Исследования у животных показали отсутствие репродуктивной токсичности (при использовании компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир), а также небольшое количество случаев проникновения рилпивирина через плаценту. Неизвестно, проникает ли рилпивирин через плаценту у беременных женщин. При использовании рилпивирина у крыс и кроликов не наблюдалось признаков тератогенности.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться во время беременности за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Было показано, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются с грудным молоком у женщин. Данных об экскреции рилпивирина с грудным молоком у женщин не имеется. Не имеется достаточных данных о влиянии компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир на новорожденных/детей. Поэтому комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться женщинами во время грудного вскармливания.

Для исключения передачи ВИЧ новорожденному рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины полностью отказались от грудного вскармливания.

Наиболее часто регистрировавшимися побочными реакциями, вероятно связанными с приемом рилпивирина гидрохлорида, эмтрицитабина, тенофовира дизопроксила фумарата, были тошнота (9%), головокружение (8%), необычные сновидения (7%), головная боль (6%), диарея (5%) и бессонница (5%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата в этих исследованиях соответствовал предшествующему опыту использования этих ЛС, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными ЛС.

Сообщалось о редких случаях развития почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, что иногда приводило к костным нарушениям (изредка способствовавшим развитию переломов). Рекомендуется вести наблюдение за функцией почек у больных, получающих комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина может сопровождаться развитием лактатацидоза, тяжелой гепатомегалии с жировой инфильтрацией печени и липодистрофии.

Отмена комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующим гепатитом В может сопровождаться тяжелым обострением гепатита.

Побочные реакции комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы

Эмтрицитабин: часто — нейтропения, нечасто — анемия¹.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — снижение количества лейкоцитов, снижение концентрации гемоглобина, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны иммунной системы

Эмтрицитабин: часто — аллергические реакции.

Рилпивирина гидрохлорид: нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Со стороны обмена веществ и питания

Эмтрицитабин: часто — гипергликемия, гипетриглицеридемия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение концентрации общего холестерина (натощак), повышение концентрации ЛПНП (натощак); часто — снижение аппетита, повышение концентрации триглицеридов.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — гипофосфатемия²; нечасто — гипокалиемия²; редко — лактатацидоз.

Нарушение психики

Эмтрицитабин: часто — бессонница, необычные сновидения.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — депрессия, бессонница, необычные сновидения, нарушение сна, подавленное настроение.

Со стороны нервной системы

Эмтрицитабин: очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — головная боль; часто — головокружение, сонливость.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — головокружение; часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ

Эмтрицитабин: очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы, повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — тошнота, повышение активности панкреатической амилазы; часто — боль в животе, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в животе, сухость во рту.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — боль в животе, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Эмтрицитабин: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Рилпивирина гидрохлорид: очень часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; часто — повышение концентрации билирубина.

Тенофовира дизопроксила фумарат: часто — повышение активности АСТ и/или АЛТ; редко — жировая инфильтрация печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Эмтрицитабин: часто — сыпь, в т.ч. везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)¹; нечасто — ангионевротический отек³.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — сыпь.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — сыпь; редко — ангионевротический отек³.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Эмтрицитабин: очень часто — повышение активности креатинкиназы.

Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — рабдомиолиз², мышечная слабость²; редко — остеомаляция (проявляющаяся в виде костной боли и иногда способствующая развитию переломов)^{2, 3}, миопатия².

Со стороны функции почек и мочевыводящих путей

Тенофовира дизопроксила фумарат: нечасто — повышение концентрации креатинина, протеинурия редко — почечная недостаточность (острая и хроническая), острый канальцевый некроз, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит³), нефрогенный несахарный диабет.

Нарушения общего состояния и реакции в месте применения

Эмтрицитабин: часто — боль, астения.

Рилпивирина гидрохлорид: часто — усталость.

Тенофовира дизопроксила фумарат: очень часто — астения.

¹При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (повышенная пигментация) очень часто.

²Эта побочная реакция может возникнуть как осложнение проксимальной тубулопатии. В отсутствии данного состояния она не считается связанной с применением тенофовира дизопроксила фумарата.

³Данная побочная реакция была выявлена при постмаркетинговом наблюдении, но не регистрировалась в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Частотная категория оценивалась на основании статистических расчетов, исходя из общего количества пациентов, подвергшихся воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (N=1563) или в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата и в программе расширенного доступа (N=7319).

Среднее изменение концентрации общего холестерина (натощак) составило 2 мг/дл, ЛПВП (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Концентрация креатинина в сыворотке крови. В ходе клинических исследований 3-й фазы в течение первых четырех недель терапии рилпивирином наблюдалось увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, при этом концентрация креатинина оставалась стабильной вплоть до 48-й недели. После 48 нед терапии в среднем показатели составили 0,09 мг/дл (диапазон от -0,2 до 0,62 мг/дл). У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени повышение концентрации креатинина в сыворотке крови было сопоставимым с увеличением концентрации креатинина в сыворотке крови у пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения были расценены как клинически незначимые, и ни один пациент не прекратил терапию по причине увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови.

Описание отдельных побочных реакций

Нарушение функции почек. Поскольку комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир может вызывать повреждение почек, рекомендуется контролировать показатели функции почек.

Взаимодействие с диданозином. Противопоказано совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина, поскольку это приводит к 40–60% повышению системного воздействия диданозина, что может повысить риск развития связанных с диданозином нежелательных реакций. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда со смертельным исходом.

Дислипидемия, липодистрофия и обменные нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение подкожно-жирового слоя (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов, которое проявляется потерей подкожной жировой клетчатки на периферии (верхние и нижние конечности) и лицевой области, накоплением висцерального жира, гипертрофией молочной железы и скоплением подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»).

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. В начале комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие в организме оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и дополнительного лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения.

Остеонекроз. Случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с общепризнанными факторами риска, с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этой нежелательной реакции неизвестна.

Лактатацидоз и тяжелая гепатомегалия с жировой инфильтрацией печени. При использовании нуклеозидных аналогов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождающегося жировой инфильтрацией печени. Лечение нуклеозидными аналогами должно быть отменено в случае появления гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого увеличения активности печеночных трансаминаз.

Обострение гепатита после отмены лечения. Следует тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В после отмены комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Коинфекция ВИЧ/вирусный гепатит В или ВИЧ/вирусный гепатит С. Профиль безопасности эмтрицитабина, рилпивирина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с коинфекцией ВИЧ/вирусный гепатит В и ВИЧ /вирусный гепатит С был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без коинфекции. Тем не менее, как и ожидалось, повышение активности AЛT и ACT у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов.

RxList.com

Следующие побочные реакции описаны более подробно в других разделах данного описания:

- лактатацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом (см. «Меры предосторожности»);

- серьезное обострение гепатита B (см. «Меры предосторожности»);

- кожные реакции и реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- новые проявления почечной недостаточности или ухудшение функции почек (см. «Меры предосторожности»);

- депрессивные расстройства (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- костные изменения под действием тенофовира дизопроксила фумарата (см. «Меры предосторожности»);

- воспалительный синдром восстановления иммунитета (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.

Побочные реакции у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию

Исследования C209 и С215 — побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе лечения. Оценка безопасности рилпивирина, применявшегося в комбинации с другими антиретровирусными ЛС, основана на совокупных данных за 96 нед, полученнных в 3-й фазе клинических испытаний TMC278-C209 (ECHO) и TMC278-C215 (THRIVE) у 1368 ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Всего 686 пациентов получали рилпивирин в комбинации с другими антиретровирусными ЛС в фоновом режиме, из них большинство (N=550) получали в качестве фонового режима эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. 682 пациента были рандомизированы с контрольной группой, получавшей эфавиренз, из них 546 пациентов получали эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат в качестве фонового режима. Медиана экспозиции в каждой подгруппе пациентов составила 104 нед.

Ниже перечислены побочные реакции 2–4-й степени тяжести, наблюдавшиеся с частотой ≥2% за 96 нед исследований C209 и C215 у пациентов, получавших рилпивирин (подгруппа 1, N=550) или эфивиренз (подгруппа 2, N=546) в комбинации с эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат в качестве фонового режима. Между 48-й и 96-й нед исследований новых типов побочных реакций не зарегистрировано. Побочные реакции, зарегистрированые в данных подгруппах пациентов, в целом коррелировали с наблюдавшимися в общей популяции участников этих исследований. Данные приведены в процентах, первая цифра для подгруппы 1, в скобках — для подгруппы 2.

- Со стороны ЖКТ: тошнота 1% (2%).

- Со стороны нервной системы: головная боль 2% (2%), головокружение 1% (7%).

- Психические нарушения: депрессивные расстройства (включая подавленное настроение, депрессию, дисфорию, общую депрессию, переменчивость настроения, негативные мысли, попытки суицида, суицидное мышление) 2% (2%), бессонница 2% (2%), необычные сновидения 1% (3%).

- Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь 1% (5%).

Доля пациентов, прекративших лечение рилпивирином или эфавирензом в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом в связи с побочными действиями, независимо от степени их тяжести, составила 2 и 5% соответственно. Чаще всего к прекращению лечения приводили психиатрические нарушения: 9 пациентов (1,6%) в подгруппе, получавшей рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, и 12 пациентов (2,2%) в подгруппе, получавшей эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. В этих же подгруппах из-за сыпи прекратили лечение 1 (0,2%) и 10 (1,8%) пациентов соответственно.

Рилпивирин. Побочные реакции умеренной интенсивности (≥2-й степени тяжести), возникавшие менее чем у 2% пациентов, получавших лечение рилпивирином с добавлением любого фонового режима (N=686) в клинических исследованиях C209 и C215, включали (сгруппировано по системам организма) рвоту, диарею, дискомфорт в абдоминальной области, абдоминальную боль, повышенную утомляемость, холецистит, холелитиаз, понижение аппетита, сонливость, нарушение сна, беспокойство, мембранозный гломерулонефрит, мезангиопролиферативный гломерулонефрит и нефролитиаз.

Побочные реакции у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с вирусологической супрессией

Не зарегистрированы новые побочные реакции у пациентов в стабильном состоянии с вирусологической супрессией при переходе на лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир после применения схемы, включающей ингибитор протеазы с поддержкой ритонавиром. Тем не менеее после перехода на лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир частота побочных реакций увеличилась на 20% (исследование 106).

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. В клинических испытаниях эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС наблюдались приведенные ниже побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными реакциями, возникавшими по крайней мере у 10% ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее не получавших лечение, в 3-й фазе клинических испытаний эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС, были диарея, тошнота, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, депрессия, бессонница, необычные сновидения и сыпь. Кроме того, по крайней мере у 5% пациентов, ранее получавших или ранее не получавших лечение, в клинических испытаниях эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с другими противовирусными ЛС отмечались такие побочные реакции, как абдоминальная боль, диспепсия, рвота, лихорадка, боль, назофарингит, пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, артралгия, боль в спине, миалгия, парестезия, периферическая нейропатия (включая периферический неврит и нейропатию), беспокойство, усиление кашля и ринит.

Изменение цвета кожи чаще отмечалось у пациентов, получавших эмтрицитабин; оно проявлялось гиперпигментацией ладоней и/или ступней и как правило было умеренным и ассимптоматическим. Механизм этого явления и его клиническая значимость неизвестны.

Отклонения лабораторных показателей. Ниже приведены данные (в процентах) по частоте отклонений отдельных лабораторных показателей от нормальных значений (степени тяжести от 1 до 4, данные за 96 нед) в подгруппах пациентов, получавших рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (N=550) или эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (N=546), по сравнению с терапией эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом в фоновом режиме, в исследованиях C209 и C215.

- Увеличение уровня креатинина: 1-я степень тяжести (1,1–1,3×ВГН) 6 и 1%; 2-я степень тяжести (>1,3–1,8×ВГН) 1 и 1%; 3-я степень тяжести (>1,8–3,4×ВГН) <1 и 0%; 4-я степень тяжести (>3,4×ВГН) 0 и <1%.

- Увеличение уровня АСТ: 1-я степень тяжести (1,25–2,5×ВГН) 16 и 19%; 2-я степень тяжести (>2,5–5×ВГН) 4 и 7%; 3-я степень тяжести (>5–10×ВГН) 2 и 3%; 4-я степень тяжести (>10×ВГН) 1 и 1%.

- Увеличение уровня АЛТ: 1-я степень тяжести (1,25–2,5×ВГН) 19 и 22%; 2-я степень тяжести (>2,5–5×ВГН) 5 и 7%; 3-я степень тяжести (>5–10×ВГН) 1 и 2%; 4-я степень тяжести (>10×ВГН) 1 и 1%.

- Увеличение концентрации общего билирубина: 1-я степень тяжести (1,1–1,5×ВГН) 6 и <1%; 2-я степень тяжести (>1,5–2,5×ВГН) 3 и 1%; 3-я степень тяжести (>2,5–5×ВГН) 1 и <2%.

- Увеличение уровня общего холестерина (натощак): 1-я степень тяжести (200–239 мг/дл) 14 и 31%; 2-я степень тяжести (240–300 мг/дл) 6 и 18%; 3-я степень тяжести (>300 мг/дл) <1 и 2%.

- Увеличение уровня холестерина ЛПНП (натощак): 1-я степень тяжести (130–159 мг/дл) 13 и 28%; 2-я степень тяжести (160–190 мг/дл) 5 и 13%; 3-я степень тяжести (>190 мг/дл) 1 и 4%.

- Увеличение уровня триглицеридов (натощак): 2-я степень тяжести (500–750 мг/дл) 1 и 2%; 3-я степень тяжести (751–1200 мг/дл) 1 и 2%; 4-я степень тяжести (>1200 мг/дл) 0 и 1%.

Эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат. У пациентов, получавших эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с другими антиретровирусными ЛС в других клинических испытаниях, ранее были отмечены следующие отклонения лабораторных показателей: увеличение уровня панкреатической амилазы 3–4-й степени тяжести (>2×ВГН), увеличение концентрации сывороточной амилазы (>175 Ед/л), увеличение уровня липазы (>3×ВГН), концентрации ЩФ (>550 Ед/л), увеличение или уменьшение концентрации сывороточной глюкозы (<40 или >250 мг/дл), повышенная глюкозурия (≥3+), увеличение концентрации креатинкиназы (M: >990 Ед/л; F: >845 Ед/л), уменьшение числа нейтрофилов (<750/мм³) и повышенная гематурия (>75 RBC/HPF).

Функция надпочечников

В пуле данных 3-й фазы клинических испытаний C209 и C215 у пациентов, получавших рилпивирин и любой из разрешенных фоновых режимов (N=686), к 96-й нед отмечено общее среднее изменение уровня базального кортизола на −19,1 нмоль/л (95% ДИ: −30,9; −7,4) в группе получавших рилпивирин и −0,6 нмоль/л (95% ДИ: −13,3; 12,2) в группе получавших эфивиренз, по сравнению с исходным уровнем. Среднее изменение уровня кортизола, стимулированного АКТГ, по сравнению с исходным уровнем, было к 96-й нед меньше в группе получавших рилпивирин — (+18,4±8,36) нмоль/л, чем в группе получавших эфавиренз — (+54,1±7,24) нмоль/л. Средние значения базального и стимулированного АКТГ кортизола к 96-й нед находились в пределах нормы. В целом не наблюдалось серьезных побочных реакций, летальных случаев или случаев прекращения лечения, которые могли бы быть связаны с дисфункцией надпочечников. Воздействие на функцию надпочечников было сопоставим с оказываемым фоновым НИОТ.

Сывороточный креатинин

В пуле данных 3-й фазы клинических испытаний C209 и C215 у пациентов, получавших рилпивирин и любой из разрешенных фоновых режимов (N=686), через 96 нед лечения рилпивирином наблюдалось небольшое увеличение концентрации сывороточного креатинина. Большинство таких случаев увеличения возникали в течение первых 4 нед лечения, среднее изменение за 96 нед составило 0,1 мг/дл (диапазон от −0,3 до 0,6 мг/дл). Увеличение уровня сывороточного креатинина было схожим у пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек перед началом лечения и пациентов с нормальной функцией почек. Эти изменения не рассматриваются как клинически значимые, и ни один пациент не прекратил лечение из-за повышения концентрации сывороточного креатинина. Увеличение уровня сывороточного креатинина было сопоставимым с воздействием фоновых НИОТ.

Сывороточные липиды

Ниже приведены совокупные данные по изменениям уровня общего холестерина, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП и триглицеридов (натощак) по сравнению с исходным уровнем, полученные к 96-й нед в ходе исследований C209 и C215 с применением рилпивирина (N=550) или эфавиренза (N=546) в комбинации с эмтрицитабином и тенофовира дизопроксила фумаратом (исключая пациентов, получавших липидопонижающие ЛС в ходе лечения).

- Рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Общий холестерин (натощак, N=430) — средний исходный уровень 162 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 164 мг/дл; холестерин ЛПВП (натощак, N=429) — средний исходный уровень 42 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 45 мг/дл; холестерин ЛПНП (натощак, N=427) — средний исходный уровень 97 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 97 мг/дл; триглицериды (натощак, N=430) — средний исходный уровень 123 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 109 мг/дл.

- Эфавиренз + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат. Общий холестерин (натощак, N=401) — средний исходный уровень 160 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 186 мг/дл; холестерин ЛПВП (натощак, N=399) — средний исходный уровень 40 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 50 мг/дл; холестерин ЛПНП (натощак, N=397) — средний исходный уровень 96 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 110 мг/дл; триглицериды (натощак, N=401) — средний исходный уровень 127 мг/дл, средний на 96-й нед уровень 133 мг/дл.

Пациенты с коинфекцией вируса гепатита B и/или гепатита C

У пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B или C, получавших рилпивирин в исследованиях C209 и C125, частота случаев повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов без сопутствующей инфекции. Аналогичное повышение уровня печеночных ферментов наблюдалось также и в группе пациентов, получавших эфавиренз. Фармакокинетическое воздействие рилпивирина было сравнимым у пациентов с коинфекцией и пациентов без коинфекции.

Постмаркетинговый опыт

В постмаркетинговых наблюдениях были идентифицированы следующие побочные реакции у пациентов, получающих схемы лечения, включающие рилпивирин или тенофовира дизопроксила фумарат. Поскольку постмаркетинговые реакции получены в добровольном порядке от популяции неустановленного размера, не всегда возможно реально оценить их частоту или установить реальную взаимосвязь с экспозицией ЛС.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовира дизопроксила фумарат

- Со стороны кожи и подкожной ткани: серьезные кожные реакции и реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами).

Рилпивирин

- Со стороны почек и мочевой системы: нефротический синдром.

Тенофовира дизопроксила фумарат

- Со стороны иммунной системы: аллергическая реакция, включая ангионевротический отек.

- Со стороны обмена веществ и нарушения питания: лактатацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия.

- Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: диспноэ.

- Со стороны ЖКТ: панкреатит, повышение уровня амилазы, абдоминальная боль.

- Гепатобилиарные нарушения: стеатоз печени, гепатит, повышение уровня печеночных ферментов (как правило АСТ, АЛТ, ГГТ).

- Со стороны кожи и подкожной ткани: сыпь.

- Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся болью в костях, может способствовать развитию переломов), мышечная слабость, миопатия.

- Со стороны почек и мочевой системы: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, синдром Фанкони, проксимальная почечная тубулопатия, интерстициальный нефрит (включая острые случаи), нефрогенный несахарный диабет, повышение уровня креатинина, протеинурия, полиурия.

- Общие нарушения и состояния в месте введения: астения.

Следующие побочные реакции, перечисленные выше по системам организма, могут быть следствием проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция, гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия.

Исследований лекарственного взаимодействия с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не проводилось. Поскольку в комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир содержатся эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид и тенофовира дизопроксила фумарат, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими ЛС, могут возникать и при применении данной комбинации. Исследования лекарственного взаимодействия с этими ЛС проводились только у взрослых пациентов.

Рилпивирин метаболизируется главным образом с помощью изофермента Р450 (CYP3A). Поэтому ЛС, индуцирующие или ингибирующие активность изофермента CYP3A, могут влиять на клиренс рилпивирина.

ЛС, противопоказанные для совместного применения. Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и ЛС, индуцирующих активность изоферментов CYP3A, что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме при одновременном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с ингибиторами протонного насоса (из-за повышения pH в желудке), что может приводить к снижению терапевтического эффекта данной комбинации.

Диданозин. Одновременный прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина противопоказан. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир противопоказано применять одновременно с другими ЛС, содержащими любой из компонентов этой комбинации: эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид или тенофовира дизопроксила фумарат.

Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир противопоказано применять одновременно с другими аналогами цитидина, например ламивудином. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

ЛС, которые выводятся почками. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир в основном выводятся почками, совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с ЛС, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например цидофовир), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых ЛС.

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна применяться одновременно с нефротоксичными ЛС или вскоре после их отмены. К таким ЛС, наряду с другими, относятся аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2 (алдеслейкин).

Другие ННИОТ. Противопоказано совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с другими ННИОТ.

ЛС, рекомендуемые для совместного применения с осторожностью. При совместном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с ЛС, ингибирующими активность изофермента CYP3A, отмечалось повышение концентрации рилпивирина в плазме.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна использоваться с осторожностью при совместном применении с ЛС, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Имеется ограниченная информация относительно возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и ЛС, удлиняющими интервал QTc на ЭКГ. В исследовании с участием здоровых добровольцев применение сверхтерапевтических доз рилпивирина (75 и 300 мг 1 раз в день) сопровождалось удлинением интервала QTc на ЭКГ.

Субстраты P-gp. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна назначаться с осторожностью с ЛС, являющимися субстратами P-gp (например дигоксин и дабигатран). Рилпивирин ингибирует активность P-gp in vitro. Клиническая значимость этого ингибирования неизвестна. Рилпивирин может подавлять активность P-gp в кишечнике и влиять на метаболизм ЛС, транспортируемых P-gp в кишечнике, например на концентрацию дабигатрана. Это может привести к повышению концентрации в плазме таких ЛС. Рилпивирин ингибирует активную канальцевую секрецию креатинина в почках. Благодаря этому же механизму может быть повышена экспозиция метформина в крови. В начале или после окончания совместного применения рилпивирина и метформина состояние пациентов должно тщательно контролироваться.

Другие виды взаимодействия

Ниже перечислены фармакокинетические взаимодействия между отдельными компонентами комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и совместно применяемыми ЛС, а также рекомендации по одновременному применению данной комбинации с другими ЛС.

Антиретровирусные средства — ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ или ННИОТ) (одновременнный прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина не рекомендуется)

- Диданозин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Диданозин (400 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹. Диданозин: увеличение AUC на 12%, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

- Диданозин/тенофовира дизопроксила фумарат. Одновременный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60% увеличению системного воздействия диданозина, что может привести к повышению риска нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом. Совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в день связано со значимым снижением количества CD4 клеток, возможно вследствие внутриклеточного взаимодействия, повышающего концентрацию фосфорилированного (активного) диданозина. Совместное назначение сниженной дозы диданозина 250 мг с тенофовира дизопрокси­ла фумаратом сопровождалось сообщениями о высокой частоте вирусологи­ческой неэффективности при использовании нескольких изучаемых комбинированных лекарственных форм для лечения ВИЧ-1-инфекции.

Антиретровирусные средства — ингибиторы протеазы, усиленные низкой дозой ритонавира (одновременный прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы вызывает повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). Коррекция дозы не требуется)

- Атазанавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Атазанавир/ритонавир/рилпивирин. Взаимодействие не изучалось.

- Атазанавир (300 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день). Атазанавир: уменьшение AUC на 25%, C_max на 28% и C_min на 26%. Тенофовир: увеличение AUC на 37%, C_max на 34% и C_min на 29%.

- Дарунавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Дарунавир (800 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/рилпивирин. Дарунавир: отсутствие изменения AUC, уменьшение C_min на 11%, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: увеличение AUC на 130%, C_max на 79% и C_min на 178%.

- Дарунавир (300 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день). Дарунавир: отсутствие изменений AUC и C_min. Тенофовир: увеличение AUC на 22% и C_min на 37%.

- Лопинавир/ритонавир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Лопинавир (400 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 2 раза в день)/рилпивирин¹ (мягкие капсулы). Лопинавир: отсутствие изменения AUC и C_max, уменьшение C_min на 11%. Рилпивирин: Увеличение AUC на 52%, C_min на 74% и C_max на 29%.

- Лопинавир (400 мг 1 раз в день)/ритонавир (100 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день). Лопинавир/ритонавир: отсутствие изменения AUC, C_max и C_min. Тенофовир: Увеличение AUC на 32%, C_min на 51%, отсутствие изменения C_max.

Антиретровирусные средства — антагонисты рецептора CCR5 (не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется)

- Маравирок/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Маравирок/рилпивирин. Взаимодействие не изучалось.

- Маравирок (300 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день). Отсутствие изменения AUC и C_max. Концентрация тенофовира не измерялась, взаимодействия не ожидается.

Антиретровирусные средства — ингибиторы интегразы (не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется)

- Ралтегравир/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Ралтегравир/рилпивирин. Взаимодействие не изучалось.

Ралтегравир (400 мг 2 раза в день)/тенофовира дизопроксила фумарат. Ралтегравир: увеличение AUC на 49%, C_12ч на 3% и C_max на 64% (механизм взаимодействия неизвестен). Тенофовир: уменьшение AUC на 10%, C_12ч на 13% и C_max на 23%.

Другие противовирусные ЛС

- Рибавирин. Взаимодействие с другими компонентами комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия. Коррекция дозы не требуется.

- Телапревир/рилпивирин. Телапревир: уменьшение AUC на 5%, C_min на 11% и C_max на 3%. Рилпивирин: увеличение AUC на 78%, C_min на 93% и C_max на 49%. Совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и телапревира может вызывать увеличение концентрации рилпивирина в плазме. Коррекция дозы не требуется.

Противогрибковые ЛС (сопутствующее использование комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с азольными противогриб­ковыми ЛС может вызывать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A). При дозе рилпивирина 25 мг коррекция дозы не требуется)

- Кетоконазол/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Кетоконазол (400 мг 1 раз в день) (флуконазол², итраконазол², позаконазол², вориконазол²)/рилпивирин¹. Кетоконазол: уменьшение AUC на 24%, C_min на 66%, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: увеличение AUC на 49%, C_min на 76% и C_max на 30%.

- Кетоконазол/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось.

Антимикобактериальные ЛС

- Рифабутин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось. При совместном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с рифабутином возможно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. В случае необходимости совместного применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

- Рифабутин (300 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹. Рифабутин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. 25-O-дезацетилрифабутин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Рилпивирин (25 мг 1 раз в день): уменьшение AUC на 42%, C_min на 48% и C_max на 31%. Рилпивирин (50 мг 1 раз в день): увеличение AUC на 16%, отсутствие изменения C_min, увеличение C_max на 43% (по сравнению с приемом 25 мг рилпивирина 1 раз в день без каких-либо других ЛС). При совместном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с рифабутином возможно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. В случае необходимости совместного применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и рифабутина рекомендуется дополнительно принимать 25 мг рилпивирина в день в течение всего периода совместного применения с рифабутином.

- Рифабутин/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось. Вместе с прекращением приема рифабутина необходимо отменить дополнительный прием 25 мг рилпивирина.

- Рифампицин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

- Рифампицин (600 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹ (рифапентин²). Рифампицин: отсутствие изменения AUC и C_max. 25-Дезацетилрифампицин: уменьшение AUC на 9%, отсутствие изменения C_max. Рилпивирин: уменьшение AUC на 80%, C_min на 89% и C_max на 69%. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

- Рифампицин (600 мг 1 раз в день)/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг 1 раз в день). Рифампицин: отсутствие изменений AUC и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC и C_max. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться в комбинации с рифампицином, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Антибиотики группы макролидов (одновременный прием комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с макролидными антибиотиками может вызвать повышение концентрации рилпивирина в плазме (ингибирование активности изоферментов CYP3А). Если имеется возможность, следует обсудить вопрос об использовании альтернативных ЛС, например азитромицина)

- Кларитромицин/эритромицин/тролеандомицин. Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось.

Противосудорожные ЛС (комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться в сочетании с противосудорожными ЛС, поскольку при совместном применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир)

- Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин. Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось.

ГКС (комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться совместно с системным дексаметазоном, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (индукция активности изофермента CYP3A). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин +тенофовир. Следует обсудить вопрос об использовании альтернативных ЛС, особенно при длительном лечении)

- Дексаметазон (системный, за исключением использования однократных доз). Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось.

Ингибиторы протонного насоса (комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться совместно с ингибиторами протонного насоса, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир)

- Омепразол/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Омепразол (20 мг 1 раз в день) (лансопразол², рабепразол², пантопразол², эзомепразол²)/рилпивирин¹. Омепразол: уменьшение AUC на 14% и C_max на 14%. Рилпивирин: уменьшение AUC на 40%, C_min на 33% и C_max на 40%.

- Омепразол/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось.

Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов (комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна использоваться с особой осторожностью совместно с антагонистами Н₂-рецепторов, поскольку при сопутствующем применении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Должны использоваться только те антагонисты Н₂-рецепторов, которые можно применять 1 раз в день. Следует строго следить за схемой дозирования антагонистов Н₂-рецепторов, которые должны назначаться как минимум за 12 ч до или через 4 ч после применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир)

- Фамотидин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Фамотидин (однократная доза 40 мг за 12 ч до приема рилпивирина) (циметидин², низатидин², ранитидин²)/рилпивирин¹. Рилпивирин: уменьшение AUC на 9%, отсутствие изменения C_max.

- Фамотидин (однократная доза 40 мг за 2 ч до приема рилпивирина)/рилпивирин¹. Рилпивирин: уменьшение AUC на 76% и C_max на 85%.

- Фамотидин (однократная доза 40 мг через 4 ч после приема рилпивирина)/рилпивирин¹. Рилпивирин: увеличение AUC на 13% и C_max на 21%.

- Фамотидин/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось.

Антацидные ЛС

- Антациды (например магния гидроксид, алюминия гидроксид или кальция карбонат). Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна использоваться с осторожностью в сочетании с антацидами, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме (снижение всасывания, повышение pH желудка). Антациды должны назначаться либо как минимум за 2 ч до, либо через 4 ч после получения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Наркотические анальгетики (при одновременном приеме метадона и комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир коррекция дозы не требуется. Однако рекомендуется наблюдать за клиническим состоянием пациента, поскольку некоторым больным может потребоваться коррекция поддерживающей дозы метадона)

- Метадон/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Метадон (60–100 мг 1 раз в день, индивидуализированная доза)/рилпивирин. R(-)-метадон: уменьшение AUC на 16%, C_min на 22% и C_max на 14%. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max (на основании исторического контроля).

- Метадон/тенофовира дизопроксила фумарат. Метадон: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

Ненаркотические анальгетики (коррекция дозы не требуется)

- Парацетамол/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Парацетамол (однократная доза 500 мг)/рилпивирин¹. Парацетамол: отсутствие изменений AUC и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC и C_max, увеличение C_min на 26%.

- Парацетамол/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось.

Пероральные контрацептивы (коррекция дозы не требуется)

- Этинилэстрадиол/норэтиндрон/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Этинилэстрадиол (0,035 мг 1 раз в день)/рилпивирин. Норэтиндрон (1 мг 1 раз в день)/рилпивирин. Этинилэстрадиол: отсутствие изменений AUC и C_min, увеличение C_max на 17%. Норэтиндрон: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max (на основании исторического контроля).

- Этинилэстрадиол/норэтиндрон/тенофовира дизопроксила фумарат. Этинилэстрадиол: отсутствие изменений AUC и C_max. Тенофовир: отсутствие изменений AUC и C_max.

Антиаритмические ЛС

- Дигоксин. Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось. Может повыситься концентрация дигоксина в плазме (ингибирование P-gp в кишечнике). Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови при совместном назначении с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Антикоагулянты

- Дабигатран. Взаимодействие с каким-либо компонентом комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалось. Дабигатран следует с осторожностью назначать вместе с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, поскольку предполагается повышение концентрации дабигатрана в плазме крови (ингибирование P-gp в кишечнике).

Гипогликемические ЛС

- Метформин (однократная доза 850 мг)/рилпивирин. Метформин: отсутствие изменений AUC и C_max. Коррекция дозы не требуется.

ЛС растительного происхождения

- Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Не проводилось иследований взаимодействия ни с одним из активных компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна использоваться в сочетании с ЛС, содержащими зверобой продырявленный, поскольку при сопутствующем назначении вероятно развитие значимого снижения концентрации рилпивирина в плазме. Это может привести к снижению терапевтической эффективности комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (коррекция дозы не требуется)

- Аторвастатин/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Аторвастатин (40 мг 1 раз в день)/рилпивирин¹. Аторвастатин: отсутствие изменения AUC, уменьшение C_min на 15%, увеличение C_max на 35%. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC и C_min, уменьшение C_max на 9%.

Ингибиторы ФДЭ-5 (коррекция дозы не требуется)

- Силденафил/эмтрицитабин. Взаимодействие не изучалось.

- Силденафил (однократная доза 50 мг) (варденафил², тадалафил²)/рилпивирин. Силденафил: отсутствие изменений AUC и C_max. Рилпивирин: отсутствие изменений AUC, C_min и C_max.

- Силденафил/тенофовира дизопроксила фумарат. Взаимодействие не изучалось.

¹В исследовании лекарственного взаимодействия использовалась доза, превышавшая рекомендованную для оценки максимального эффекта рилпивирина гидрохлорида на концентрацию совместно назначаемого ЛС. Указания по дозированию применимы к рекомендованной дозе рилпивирина 25 мг 1 раз в день.

²ЛС одного класса, у которых можно прогнозировать похожее лекарственное взаимодействие.

Исследования, проводившиеся с другими ЛС

Эмтрицитабин. In vitro эмтрицитабин не подавляет метаболизм, опосредованный воздействием любого из следующих изоферментов CYP450 человека: 1А2, 2А6, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Эмтрицитабин не ингибирует активность фермента, ответственного за глюкуронизацию.

Не имеется клинически значимой фармакокинетической взаимосвязи при совместном назначении эмтрицитабина с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Совместное назначение ламивудина, индинавира, эфавиренза, нелфинавира или саквинавира (усиленного ритонавиром), рибавирина или адефовира дипивоксила с тенофовира дизопроксила фумаратом не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

Комбинация эмтрицитабин + тенофовир. Совместное назначение такролимуса с комбинацией эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат не вызывало какого-либо значимого фармакокинетического взаимодействия.

RxList

Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир является полным режимом лечения ВИЧ-1-инфекции, поэтому данная комбинация не должна назначаться совместно с другими антиретровирусными ЛС. Информация о потенциальных лекарственных взаимодействиях с другими антиретровирусными ЛС не представлена. При необходимости следует обращаться к инструкциям по медицинскому применению индивидуальных ЛС, входящих в состав данной комбинации.

Ниже описаны отдельные клинически значимые лекарственные взаимодействия комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Исследования по взаимодействию проводились с компонентами комбинации (эмтрицитабин, рилпивирин и тенофовира дизопроксила фумарат как монокомпонентные ЛС) или комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир как комбинированным ЛС.

ЛС, индуцирующие или ингибирующие ферменты CYP3A. Рилпивирин метаболизируется преимущественно с помощью изофермента CYP3A цитохрома P450 и ЛС, которые индуцируют или ингибируют CYP3A и могут таким образом влиять на клиренс рилпивирина. Совместное применение рилпивирина и ЛС, индуцирующих CYP3A, может привести к уменьшению концентрации рилпивирина в плазме крови и потере вирусологического ответа и возможной резистентности к рилпивирину или ко всему классу ННИОТ. Совместное применение рилпивирина и ЛС, ингибирующих CYP3A, может привести к увеличению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Маловероятно, что рилпивирин в дозе 25 мг 1 раз в день оказывает клинически значимое влияние на экспозицию ЛС, метаболизирующихся с помощью изоферментов CYP.

ЛС, повышающие pH желудка. Совместное применение рилпивирина с ЛС, повышающими pH желудка, может уменьшить концентрацию рилпивирина в плазме крови и привести к потере вирусологического ответа и возможной резистентности к рилпивирину или ко всему классу ННИОТ.

ЛС, влияющие на функцию почек. Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками смешанным путем гломерулярной фильтрации и активной канальцевой секреции, совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с ЛС, снижающими функцию почек или конкурирующими за активную канальцевую секрецию, может увеличить плазменную концентрацию эмтрицитабина, тенофовира и/или других ЛС с почечной элиминацией. К ЛС, которые элиминируются путем активной канальцевой секреции, относятся, например, ацикловир, адефовира дипивоксил, цидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например гентамицин) и НПВС в высокой дозировке или комбинированные НПВС (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, увеличивающие интервал QT. Имеются ограниченные данные, касающиеся возможности фармакодинамического взаимодействия между рилпивирином и ЛС, пролонгирующими интервал QTc на ЭКГ. В исследовании у здоровых добровольцев было показано, что сверхтерапевтические дозы рилпивирина (75 и 300 мг 1 раз в день) увеличивают интервал QTc на ЭКГ. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир следует применять с осторожностью при сопутствующем назначении ЛС с известным риском вызывать torsade de pointes.

Отдельные установленные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия

- Антациды (например алюминия, магния гидроксид или кальция карбонат). Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и антациды должны применяться с осторожностью, т.к. совместное применение может вызвать значительное уменьшение концентрации рилпивирина в плазме крови (повышение pH желудка). Антациды следует принимать по крайней мере либо за 2 ч до, либо через 4 ч после комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

- Антимикобактериальные ЛС (рифабутин¹). Совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с рифабутином может вызвать значительное уменьшение концентрации рилпивирина в плазме крови (индукция изоферментов CYP3A). При сопутствующем назначении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с рифабутином рекомендуется дополнительная доза 25 мг рилпивирина 1 раз в день совместно с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и вместе с пищей на весь период применения рифабутина.

- Азольные противогрибковые ЛС (флуконазол, итраконазол, кетоконазол^1,2, позаконазол, вориконазол). Совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с азольными противогрибковыми ЛС может вызвать увеличение плазменной концентрации рилпивирина^1,2 (ингибирование изоферментов CYP3A). Не требуется корректировка дозы при совместном применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с азольными противогрибковыми ЛС. Требуется клинический мониторинг прорывных грибковых инфекций при совместном применении противогрибковых ЛС и комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

- Противовирусные ЛС для лечения гепатита C (ледипасвир/софосбувир). Пациенты, получающие комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир совместно с ледипасвир/софосбувир должны находиться под наблюдением за побочными реакциями, связанными с тенофовира¹ дизопроксила фумаратом.

- Антагонисты H₂-рецепторов гистамина (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин). Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир совместно с антагонистами H₂-рецепторов гистамина следует применять с осторожностью, т.к. такое сочетание может вызвать значительное уменьшение уровня рилпивирина^1,2 в плазме крови (повышение pH желудка). Антагонисты H₂-рецепторов гистамина следует принимать по крайней мере либо за 12 ч до, либо через 4 ч после комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир.

- Макролиды или кетолиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин). Совместное применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с кларитромицином, эритромицином или телитромицином может вызвать увеличение концентрации рилпивирина в пламе крови (ингибирование изоферментов CYP3A). По возможности следует рассмотреть применение альтернативного антибиотика, такого как азитромицин.

- Наркотические анальгетики (метадон¹). Не требуется коррекция доз в начале совместного применения метадона с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Тем не менее рекомендуется клинический мониторинг, т.к. у некоторых пациентов может потребоваться корректировка поддерживающей терапии метадоном.

¹Взаимодействие было оценено в ходе клинических исследований. Другие лекарственные взаимодействия являются предположительными.

²Данное исследование взаимодействия выполнено с применением доз рилпивирина, превышающих рекомендованные (25 мг 1 раз в сутки).

ЛС с отсутствием наблюдавшегося или предполагаемого взаимодействия при совместном применении с комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир

- Не наблюдались клинически значимые взаимодействия между эмтрицитабином и следующими ЛС: фамцикловир, ледипасвир/софосбувир или тенофовира дизопроксил фумарат.

- Не наблюдались клинически значимые взаимодействия между тенофовира дизопроксила фумаратом и следующими ЛС: энтекавир, метадон, пероральные контрацептивы, рибавирин, софосбувир или такролимус в исследованиях у здоровых добровольцев.

- Не наблюдались клинически значимые взаимодействия между рилпивирином и следующими ЛС: парацетамол, аторвастин, хлорзоксазон, этинилэстрадиол, ледипасвир/софосбувир, норэтиндрон, силденафил, симепревир, софосбувир, телапревир или тенофовира дизопроксила фумарат. Рилпивирин не оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику дигоксина или метформина. Не ожидается клинически значимого лекарственного взаимодействия при совместном применении рилпивирина и рибавирина.

При возникновении передозировки состояние пациента должно тщательно контролироваться на предмет выявления признаков токсичности. Также, при необходимости, должна проводиться стандартная поддерживающая терапия, включающая наблюдение за клиническим состоянием, контроль основных показателей состояния организма и данных ЭКГ (длина интервала QT).

Специфического антидота нет. До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может быть выведено из организма с помощью гемодиализа. Нет данных о возможности выведения эмтрицитабина или тенофовира из организма с помощью перитонеального диализа. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связывающейся способностью с белками плазмы крови, диализ в случае передозировки неэффективен.

Для удаления невсосавшегося в ЖКТ рилпивирина гидрохлорида также может быть использован активированный уголь.

RxList

Эмтрицитабин. Имеется ограниченный опыт применения эмтрицитабина в дозах, превышающих терапевтическую. В одном клиническом фармакологическом исследовании разовая доза эмтрицитабина 1200 мг была назначена 11 пациентам. Тяжелых побочных реакций не отмечено. Действие более высоких доз неизвестно.

Гемодиализ выводит приблизительно 30% дозы эмтрицитабина в течение 3 ч, если диализ был начат в пределах 1,5 ч дозирования эмтрицитабина (скорость кровотока 400 мл/мин, скорость диализата 600 мл/мин). Неизвестно, может ли эмтрицитабин быть удален посредством перитонеального диализа.

Рилпивирин. Специфический антидот при передозировке рилпивирина отсутствует. Имеется ограниченный опыт передозировки рилпивирина у людей. Поскольку рилпивирин характеризуется высокой способностью связываться с белками плазмы, маловероятно, что диализ приведет к значительному выведению рилпивирина. Для поддерживающей терапии и удаления неабсорбированного активного вещества может использоваться активированный уголь.

Тенофовира дизопроксила фумарат. Имеется ограниченный опыт применения тенофовира дизопроксила фумарата в дозах, превышающих терапевтическую (300 мг). В одном исследовании доза 600 мг тенофовира дизопроксила фумарата применялась у 8 пациентов перорально 28 дней; серьезных побочных реакций отмечено не было. Воздействие более высоких доз неизвестно.

Тенофовир эффективно удаляется посредством гемодиализа с коэффициентом извлечения приблизительно 54%. После применения однократной дозы 300 мг монопрепарата тенофовира дизопроксила фумарата четырехчасовой сеанс гемодиализа удалил примерно 10% введенной дозы.

Внутрь, по 1 табл. комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир 1 раз в день вместе с пищей.

Пациенты должны быть предупреждены, что современные антиретровирусные ЛС не излечивают от ВИЧ-инфекции, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ- инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предотвращения заражения ВИЧ-инфекцией.

Вирусологическая неэффективность терапии и развитие резистентности. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не оценивалась у пациентов, имевших в анамнезе вирусологическую неэффективность при терапии каким-либо антиретровирусным средством. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Следует руководствоваться перечнем связанных с рилпивирином мутаций только при назначении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир пациентам, ранее не получавшим терапию.

У участников исследования, получавших эмтрицитабин + тенофовир в комбинации с рилпивирином с РНК ВИЧ-1 >100000 копий/мл на момент начала терапии, чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ-1 были не более 100000 копий/мл. Наблюдаемая вирусологическая неэффективность у пациентов с показателями РНК ВИЧ-1 >100000 копий/мл на момент начала терапии при лечении комбинацией эмтрицитабин + тенофовир и рилпивирином приводила к более высокой частоте формирования резистентности к ЛС класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей терапии рилпивирином чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими эфавиренз.

В связи с этим применение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир показано для лечения инфекции ВИЧ-1 в качестве первой линии терапии у пациентов, имеющих показатели РНК ВИЧ-1 в пределах не более 100000 копий/мл.

Как и для других антиретровирусных препаратов, перед началом терапии комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир следует проанализировать генотипическую устойчивость.

Влияние на ССС. Назначение рилпивирина в сверхтерапевтических дозах (75 и 300 мг 1 раз в день) сопровождается удлинением интервала QTc на ЭКГ. Использование рекомендованной дозы рилпивирина 25 мг 1 раз в день не сопровождается клинически значимым влиянием на длину интервала QTc. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна использоваться с осторожностью при совместном применении с ЛС, известными своей способностью вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Совместное назначение с другими ЛС. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна назначаться совместно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин, рилпивирина гидрохлорид, тенофовира дизопроксила фумарат или другие аналоги цитидина, например ламивудин. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не следует применять совместно с рилпивирином за исключением тех случаев, когда необходима коррекция дозы (например при совместном применении с рифабутином).

Совместное назначение комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир и диданозина. Противопоказано совместное назначение этих ЛС, поскольку системное воздействие диданозина значимо повышается после совместного применения с тенофовира дизопроксила фумаратом, что может повысить риск развития побочных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях развития панкреатита и лактатацидоза, иногда с летальным исходом.

Нарушение функции почек. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (Cl креатинина <50 мл/мин). Данным пациентам требуется корректировка интервала режима дозирования эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата, что не может быть осуществлено при использовании комбинированного ЛС. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна приниматься совместно с нефротоксичными ЛС или вскоре после их отмены.

При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о нарушении функции почек, почечной недостаточности, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, а также оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) через 2–4 нед и через 3 мес после начала лечения, а затем каждые 3–6 мес у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая больных с нарушением функции почек в анамнезе на фоне применения адефовира дипивоксила, функцию почек следует контролировать чаще.

Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, концентрация фосфатов в сыворотке составляет <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или Cl креатинина снижен до <50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентраций глюкозы и калия в крови и глюкозы в моче.

Поскольку комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир является комбинированным ЛС и интервалы дозирования его отдельных компонентов не могут быть изменены, лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир следует прекращать у больных с подтвержденным снижением Cl креатинина до <50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Если показана отмена одного из компонентов комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир или необходима коррекция дозы, можно использовать имеющиеся на рынке отдельные лекарственные формы эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида и тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние на костную ткань. С помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии было выявлено небольшое, но статистически значимое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и содержания минералов в костной ткани по сравнению с исходным значением, которое оказалось одинаковым для группы рилпивирина и контрольной группы.

Имеются данные о снижении МПКТ в позвоночнике и изменении уровня биомаркеров костной ткани в сравнении с исходным значением у больных, получающих лечение терофовира дизопроксила фумаратом. Однако не отмечалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых костных нарушений.

Костные нарушения (иногда способствующие развитию переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на наличие костных нарушений следует обратиться за соответствующей консультацией к врачу-специалисту.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией, вызванной вирусом гепатита В или С. У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих антиретровирусную терапию, отмечается повышенный риск развития тяжелых и потенциально смертельных нежелательных реакций, связанных с нарушением функции печени.

Для выбора оптимального метода лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В врачи должны обращаться к современным руководствам по лечению ВИЧ-инфекции.

При одновременном назначении ЛС для лечения гепатита В или С следует также руководствоваться инструкциями по применению этих ЛС.

Безопасность и эффективность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир при лечении хронического гепатита В не оценивалась. Эмтрицитабин и тенофовир по отдельности и в комбинации демонстрировали активность в отношении вируса гепатита В в фармакодинамических исследованиях.

При отмене комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В может возникнуть тяжелое обострение гепатита. Клинические и лабораторные показатели пациентов с ВИЧ-инфекцией и сопутствующим гепатитом В, у которых была отменена комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, следует тщательно контролировать как минимум в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В подобных случаях может быть обосновано возобновление лечения гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени или циррозом не рекомендуется прекращать терапию, поскольку обострение гепатита после отмены комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир может привести к декомпенсации.

Заболевания печени. Безопасность и эффективность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир у пациентов со значимыми фоновыми заболеваниями печени не оценивались. У больных с недостаточностью функции печени фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени, поэтому недостаточность функции печени не должна существенно влиять на активность комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Пациентам с недостаточностью функции печени легкой или средней степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы рилпивирина гидрохлорида. Применение рилпивирина гидрохлорида не изучалось у пациентов с тяжелой недостаточностью функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). Изучение фармакокинетики тенофовира у пациентов с недостаточностью функции печени показало, что коррекция дозы у этих больных не требуется.

Маловероятно, что пациентам с недостаточностью функции печени легкой и средней степени может потребоваться коррекция дозы комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должна использоваться с осторожностью у пациентов с недостаточностью функции печени средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и противопоказана для назначения больным с недостаточностью функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени в анамнезе также отмечается повышенная частота нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Эти больные должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. Если у таких пациентов имеются признаки ухудшения заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о приостановлении или отмене лечения.

Лактатацидоз. При использовании аналогов нуклеозидов сообщалось о развитии лактатацидоза, обычно сопровождавшегося жировой инфильтрацией печени. Ранние проявления этого состояния (симптоматическая гиперлактатемия) включают симптомы нарушения пищеварения в легкой форме (тошнота, рвота, боль в животе), неспецифические симптомы (недомогание, потеря аппетита, снижение массы тела), респираторные симптомы (частое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая мышечную слабость). Лактатацидоз связан с высоким уровнем смертности и может сопровождаться панкреатитом, недостаточностью функции печени и почек. Лактатацидоз обычно возникает после нескольких месяцев терапии.

Лечение аналогами нуклеозидов должно быть прекращено в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического/лактатацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстро увеличивающейся активности аминотрансфераз.

Аналоги нуклеозидов должны с осторожностью назначаться всем пациентам (особенно женщинам с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска (включая определенные ЛС и алкоголь). Особому риску могут быть подвержены больные с сопутствующей инфекцией вируса гепатита C, получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты с повышенным риском должны находиться под тщательным контролем.

Перераспределение подкожной жировой клетчатки. Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение подкожной жировой клетчатки (липодистрофию) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Точный механизм возникновения и отдаленные последствия этого явления в настоящее время неизвестны. Предполагается, что существует связь между развитием висцерального липоматоза и применением ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связан с такими индивидуальными факторами, как пожилой возраст, а также факторами, имеющими отношение к приему ЛС, например более длительный курс антиретровирусной терапии и связанные с этим нарушения метаболизма. Клинический осмотр пациентов должен включать оценку физических признаков перераспределения подкожного жира. Следует рассмотреть вопрос о необходимости контроля концентрации липидов в сыворотке натощак и концентрации глюкозы в крови. При наличии клинических показаний, должно проводиться лечение липидных нарушений.

Митохондриальные нарушения. Нуклеозиды и аналоги нуклеозидов продемонстрировали способность вызывать in vitro и in vivo митохондриальные нарушения различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Среди основных зарегистрированных побочных реакций отмечаются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипаземия) нарушения. Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдаленные неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ- негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических инфекций в виде появления или обострения симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония. Следует оценить любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунитета. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Остеонекроз. Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование ГКС, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном воздействии комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднении в движениях.

Пожилые пациенты. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не изучалась у пациентов старше 65 лет. У пожилых больных отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому данная комбинация должна назначаться с осторожностью в этой группе пациентов.

Контрацепция у мужчин и женщин. Во время применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должны применяться эффективные средства контрацепции.

Репродуктивная функция. Не имеется данных о влиянии комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина, рилпивирина гидрохлорида или тенофовира дизопроксила фумарата на фертильность.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не влияет или оказывает незначительное воздействие на способность управления транспортом и работу с механизмами. Исследований по изучению влияния данной комбинации на способность управления транспортом и работу с механизмами не проводилось. Однако пациентов следует проинформировать о возможности возникновения усталости, головокружения и сонливости во время лечения комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Это должно учитываться при оценке способности пациента управлять транспортом и работать с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

RxList

Лактатацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом. При использовании нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат — компонент комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, — в комбинации с другими антиретровирусными ЛС отмечены случаи лактатацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая смертельные. Большее число таких случаев наблюдалось у женщин. Факторами риска могут быть ожирение и длительная экспозиция нуклеозидов. Особая осторожность требуется при назначении нуклеозидных аналогов пациентам с известными факторами риска заболевания печени, тем не менее имеются сообщения о подобных случаях у пациентов, не имевших известных факторов риска. Лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир должно быть приостановлено у любого пациента с клиническими или лабораторными признаками, позволяющими предположить лактатацидоз или явную гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз, даже при отсутствии повышения уровня маркерных трансаминаз).

Пациенты, коинфицированные ВИЧ-1 и вирусом гепатита B. Рекомендуется, чтобы перед началом антиретровирусной терапии все пациенты с ВИЧ-1 прошли тестирование на наличие хронической инфекции вирусом гепатита B. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не разрешена для лечения хронической инфекции вирусом гепатита B, и ее безопасность и эффективность не установлены у пациентов, коинфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита B. Отмечены тяжелые обострения гепатита B у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B и ВИЧ-1, которым отменили эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат — два компонента комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. У некоторых пациентов, инфицированных вирусом гепатита B и получавших эмтрицитабин, обострение гепатита B ассоциировалось с печеночной декомпенсацией и отказом печени. Следует установить тщательное клиническое и лабораторное наблюдение за пациентами, коинфицированными ВИЧ-1 и вирусом гепатита B, по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. В случае необходимости может быть оправдано проведение противовирусной терапии гепатита B.

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности. В постмаркетинговый период зарегистрированы серьезные кожные реакции и реакции гиперчувствительности, включая случаи лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), при использовании режимов лечения с применением рилпивирина. Некоторые кожные реакции сопровождались конституциональными симптомами, такими как лихорадка, другие были связаны с дисфункцией органов, включая увеличение сывороточных биохимических показателей печени. В период 3-й фазы клинических испытаний у 1% пациентов, получавших рилпивирин + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, отмечалась сыпь ≥2-й степени тяжести, связанная с лечением. В целом большинство высыпаний были 1-й или 2-й степени тяжести и наблюдались в первые 4–6 нед терапии (см. «Побочные действия»). Следует немедленно прекратить лечение комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир при развитии таких признаков и симптомов кожных реакций или реакций гиперчувствительности, как серьезная сыпь или сыпь, сопровождающаяся лихорадкой, волдыри, вовлечение слизистых оболочек, конъюнктивит, отек лица, ангионевротический отек, гепатит или эозинофилия. Требуется мониторинг клинического статуса, включая лабораторные показатели, и назначение соответствующей терапии.

Нарушение или ухудшение функции почек. При использовании тенофовира дизопроксила фумарата были отмечены нарушения функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони. До начала лечения и по возможности в период терапии комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир рекомендуется оценка расчетного клиренса креатинина у всех пациентов. У пациентов с риском почечной дисфункции, в т.ч. у пациентов с ранее наблюдавшимися эпизодами такой дисфункции при использовании адефовира дипивоксила, перед началом лечения и периодически во время терапии комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир рекомендуется оценивать расчетный клиренс креатинина, содержание фосфора в сыворотке крови, глюкозы и белка в моче.

Следует избегать сопутствующего назначения нефротоксических ЛС (например НПВС в высокой дозе или комбинированные НПВС) или применения комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир после недавнего приема таких ЛС (см. «Взаимодействие»). У ВИЧ-инфицированных пациентов, имеющих факторы риска дисфункции почек, находящихся в стабильном состоянии при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом, отмечены случаи острой почечной недостаточности после применения высоких доз или комбинированных НПВС. Некоторые пациенты требовали госпитализации и проведения заместительной почечной терапии. При необходимости, если пациент имеет риск развития дисфункции почек, следует рассмотреть ЛС, альтернативные НПВС.

Стабильная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или мышечная боль или слабость требуют незамедлительной оценки функции почек у пациентов из группы риска, т.к. могут быть проявлением проксимальной почечной тубулопатии.

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, а рилпивирин — нет. Поскольку в комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир дозы компонентов фиксированы и не могут быть изменены, не следует применять эту комбинацию у пациентов с расчетным Cl креатинина <50 мл/мин.

Лекарственные взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир с ЛС, которые могут уменьшить экспозицию рилпивирина (см. «Взаимодействие»). У здоровых добровольцев сверхтерапевтические дозы рилпивирина (75 и 300 мг 1 раз в день) вызывали удлинение интервала QTc на ЭКГ. Комбинацию эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир следует применять с осторожностью при сопутствующем назначении ЛС с известным риском вызывать torsade de pointes.

Депрессивные расстройства. При применении рилпивирина были отмечены побочные реакции в форме депрессивных расстройств (депрессивное настроение, депрессия, дисфория, большая депрессия, переменчивость настроения, негативные мысли, попытка самоубийства, суицидальное мышление). В третьей фазе клинических испытаний (N=1368) в течение 96 нед частота депрессивных расстройств (независимо от причинной связи и степени тяжести) составила 9 и 8% в подгруппе получавших рилпивирин (N=686) и в подгруппе получавших эфавиренз (N=682) соответственно. Большинство эпизодов были легкой или умеренной степени тяжести. Частота депрессивных расстройств 3-й и 4-й степени тяжести (независимо от причинной связи) в обеих подгруппах пациентов составила 1%. Прекращение лечения из-за депрессивных расстройств в обеих подгруппах пациентов потребовалось в 1% случаев. Суицидальное мышление отмечалось у 4 пациентов в каждой подгруппе, в то время как попытка самоубийства отмечена у 2 пациентов в подгруппе получавших рилпивирин. Пациенты с серьезными депрессивными симптомами должны быть немедленно осмотрены специалистом, чтобы оценить причинную связь между этими симптомами и применением комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир; если эта связь обнаружена, следует оценить соотношение риска при продолжении терапии и возможной пользы.

Гепатотоксичность. У пациентов, получавших схемы лечения с применением рилпивирина, отмечены случаи побочного действия на печень. Пациенты с подозрением на гепатит B и C или имевшие заметное увеличение показателей функции печени до начала лечения находятся в группе повышенного риска ухудшения или развития нарушений функции печени при применении комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Отмечено несколько случаев гепатотоксичности у пациентов, получавших схемы лечения с применением рилпивирина, которые не имели предшествующих заболеваний печени или других идентифицируемых факторов риска. У пациентов с подозрением на гепатит B и C или имеющих заметное увеличение показателей функции печени рекомендуется соответствующий контроль этих показателей до начала лечения и мониторинг гепатотоксичности во время лечения комбинацией эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир. Следует также рассмотреть проведение мониторинга показателей функции печени у пациентов без предшествующих нарушений ее функции или других факторов риска.

Костные нарушения, связанные с применением тенофовира дизопроксила фумарата

- МПКТ. В клинических испытаниях у ВИЧ-инфицированных пациентов применение тенофовира дизопроксила фумарата ассоциировалось с уменьшением МПКТ и увеличением содержания биохимических маркеров костного метаболизма, позволяя предположить ускорение нормального замещения костной ткани относительно группы сравнения. У пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, также отмечалось повышение уровней сывороточного паратиреоидного гормона и 1,25-витамина D. За дополнительной информацией следует обращаться к соответствующей инструкции монопрепарата тенофовира дизопроксила фумарата.

Влияние связанных с применением тенофовира дизопроксила фумарата изменений МПКТ и биохимических маркеров на состояние костной ткани в перспективе и риск будущих переломов неизвестно. Следует проводить оценку МПКТ у пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной массы. Дополнительное применение ЛС, содержащих кальций и витамин D, не изучалось, однако такие ЛС могут быть полезными для всех пациентов. При подозрении на аномалии костей необходима консультация соответствующего специалиста.

- Дефекты минерализации. При применении тенофовира дизопроксила фумарата отмечались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной почечной тубулопатией, проявляющейся болью в костях или в конечностях, которая может привести к переломам. В случаях проксимальной почечной тубулопатии отмечались также артралгия, мышечная боль или мышечная слабость. Гипофосфатемия и остеомаляция как следствие проксимальной почечной тубулопатии следует учитывать у пациентов с риском нарушения функции почек с продолжительными или ухудшающимися костными или мышечными симптомами в период применения ЛС, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат.

Совместное применение с другими ЛС. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна применяться совместно с другими ЛС, содержащими эмтрицитабин или тенофовира дизопроксила фумарат — активные компоненты данной комбинации — ламивудин или адефовира дипивоксил. Комбинация эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир не должна применяться с рилпивирином за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например при совместном применении рифабутина).

Перераспределение подкожной жировой клетчатки. Перераспределение/накопление телесного жира, включая общее ожирение, скопление подкожного жира в дорсоцервикальной области («горб буйвола»), периферическую атрофию, увеличение груди и кушингоподобные симптомы, наблюдались у пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Механизм возникновения и отдаленные последствия этих явлений неизвестны. Причинная связь не установлена.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета. У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая компоненты комбинации эмтрицитабин + рилпивирин + тенофовир, отмечались случаи воспалительного синдрома восстановления иммунитета. В начале комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов c иммунным ответом могут возникнуть воспалительные реакции к индолентным или остаточным оппортунистическим инфекциям (таким как инфекция Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, или туберкулез), которые могут потребовать дальнейшей оценки и лечения. При восстановлении иммунного ответа отмечены также аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их появления вариабельно до нескольких месяцев после начала лечения.