Фамотидин (Famotidine)

Содержание

www.fda.gov, 2021.

Кристаллическое соединение от белого до бледно-желтого цвета, легкорастворимое в ледяной (безводной) уксусной кислоте, слаборастворимое в метаноле, очень слаборастворимое в воде и практически нерастворимое в этаноле. Молекулярная масса 337,43 Да.

Механизм действия

Фамотидин является конкурентным ингибитором H₂-гистаминовых рецепторов. Основным клинически важным фармакологическим действием фамотидина является ингибирование желудочной секреции. Фамотидин подавляет как концентрацию кислоты, так и объем желудочной секреции, в то время как изменения в секреции пепсина пропорциональны ее объему.

Фармакодинамика

Взрослые

Фамотидин подавляет как базальную, так и ночную желудочную секрецию, а также секрецию, стимулированную пищей и пентагастрином. После перорального приема антисекреторный эффект наступает в течение 1 ч, максимальный эффект зависит от дозы и наступает в течение 1–3 ч. Продолжительность ингибирования секреции дозами 20 и 40 мг составляет от 10 до 12 ч.

Однократные вечерние пероральные дозы 20 и 40 мг подавляли базальную и ночную желудочную секрецию кислоты у всех пациентов, средняя ночная секреция желудочного сока подавлялась на 86 и 94% соответственно на период не менее 10 ч. Фамотидин в тех же дозах (20 и 40 мг), принятых утром, подавлял стимулированную пищей секрецию кислоты у всех пациентов. Средний уровень подавления секреции кислоты составлял соответственно 76 и 84% через 3–5 ч после приема и 25 и 30% соответственно — через 8–10 ч после приема. Однако у некоторых пациентов, получавших фамотидин в дозе 20 мг, антисекреторный эффект спадал в течение 6–8 ч. Кумулятивного эффекта при многократном приеме не наблюдалось. Вечерний прием фамотидина в дозе 20 и 40 мг повышал ночной внутрижелудочный pH до средних значений 5 и 6,4 соответственно. Прием фамотидина в дозе 20 и 40 мг утром после приема пищи повышал базальный дневной внутрижелудочный pH примерно до 5 через 3 и 8 ч после приема.

Прием фамотидина утром натощак или после приема пищи практически не влиял на уровень гастрина в сыворотке крови. Прием фамотидина не влиял на опорожнение желудка и экзокринную функцию поджелудочной железы.

В исследованиях клинической фармакологии фамотидина не отмечалось системных эффектов на ЦНС, ССС, дыхательную или эндокринную системы. Антиандрогенных эффектов также не отмечалось. Уровень гормонов в сыворотке крови, включая пролактин, кортизол, тироксин (T₄) и тестостерон, не изменялся после перорального применения фамотидина.

Дети

Фармакодинамика фамотидина на основе определения pH желудочного сока оценивалась у 5 пациентов от 2 до 13 лет с использованием сигмоидной модели E_max. Полученные данные свидетельствуют о том, что взаимосвязь между концентрацией фамотидина в сыворотке крови и подавлением кислотности желудочного сока аналогична наблюдаемой у взрослых (см. таблица 1).

Таблица 1

Концентрации фамотидина в сыворотке крови, связанные со снижением кислотности желудочного сока у детей и взрослых, получавших фамотидин

¹ Использование сигмоидной кривой определения E_max концентраций фамотидина в сыворотке крови, при которых наблюдается снижение кислотности желудочного сока на 50% от максимальной, представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение.

В исследовании влияния фамотидина на рН желудочного сока и продолжительность подавления кислотности у детей с участием 4 пациентов от 11 до 15 лет, принимавших перорально фамотидин в дозе 0,5 мг/кг, рН желудочного сока оставался выше 5 в течение (13,5±1,8) ч.

Фармакокинетика

Всасывание

Фамотидин всасывается не полностью. Биодоступность пероральных доз составляет 40–45%. Биодоступность может немного повышаться при приеме пищи или немного снижаться под действием антацидов, однако данные эффекты не имеют клинического значения.

T_max фамотидина в плазме крови составляет 1–3 ч. Концентрация в плазме крови после многократного приема аналогична таковой после однократного приема.

Распределение

От 15 до 20% фамотидина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Фамотидин подвергается минимальному метаболизму первого прохождения. От 25 до 30% пероральной дозы выводится с мочой в виде неизмененного соединения. Единственным метаболитом, идентифицированным у человека, является S-оксид.

Выведение

T_1/2 фамотидина составляет 2,5–3,5 ч. Фамотидин элиминирует почечным (65–70%) и метаболическим (30–35%) путями. Почечный клиренс составляет 250–450 мл/мин, что указывает на некоторую канальцевую секрецию.

Особые группы пациентов

Дети. Исследования биодоступности с участием 8 пациентов от 11 до 15 лет показали, что средняя биодоступность при пероральном приеме составляла 0,5 по сравнению со значениями для взрослых 0,42–0,49. У детей от 11 до 15 лет AUC составляла (580±60) нг·ч/мл при пероральном приеме фамотидина в дозе 0,5 мг/кг, по сравнению с (482±181) нг·ч/мл у взрослых, получавших 40 мг фамотидина перорально.

Почечная недостаточность. У взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) AUC фамотидина увеличивалась как минимум в 5 раз. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (Cl креатинина 30–60 мл/мин) AUC фамотидина увеличивалась как минимум в 2 раза (см. «Меры предосторожности»).

Исследования лекарственного взаимодействия

Органических анионов транспортер 1 и 3 (OAT1 и OAT3). Исследования in vitro показали, что фамотидин является субстратом OAT1 и OAT3. После одновременного приема пробенецида (1500 мг), ингибитора OAT1 и OAT3, и 20 мг фамотидина у 8 здоровых добровольцев AUC_0–10 фамотидина в сыворотке крови увеличилась с 424 до 768 нг·ч/мл, а C_max — с 73 до 113 нг/мл. Почечный клиренс, скорость выведения с мочой и количество фамотидина, выводимого в неизмененном виде с мочой, были снижены. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.

Транспортер множества лекарственных средств и токсинов (MATE1). Исследование in vitro показало, что фамотидин является ингибитором MATE1. Однако клинически значимого взаимодействия с метформином, субстратом MATE1, не наблюдалось.

CYP1A2. Фамотидин является слабым ингибитором CYP1A2.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенный потенциал фамотидина оценивали в 106-недельном исследовании при пероральном введении на крысах и 92-недельном исследовании при пероральном введении на мышах. В 106-недельном исследовании на крысах и 92-недельном исследовании на мышах при пероральных дозах до 2000 мг/кг/сут (приблизительно в 243 и 122 раза выше рекомендуемой дозы для человека (80 мг/сут) при лечении эрозивного эзофагита в пересчете на площадь поверхности тела) не выявлено доказательств канцерогенного потенциала фамотидина.

Фамотидин показал отрицательный результат в тесте на мутагенную активность (тест Эймса) с использованием Salmonella typhimurium и Escherichia coli с активацией ферментов печени крысы или без нее в концентрациях до 10000 мкг/чашку (Петри). Доказательств мутагенного потенциала фамотидина в исследованиях in vivo на мышах в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы и тесте на хромосомные аберрации не обнаружено.

В исследованиях на крысах, получавших перорально до 2000 мг/кг/сут (приблизительно в 243 раза выше рекомендуемой дозы для человека (80 мг/сут) в пересчете на площадь поверхности тела), фамотидин не оказывал влияния на фертильность и репродуктивную функцию.

Клинические исследования

Активная язва двенадцатиперстной кишки

В многоцентровом двойном слепом исследовании, проведенном в США среди взрослых амбулаторных пациентов с эндоскопически подтвержденной язвой двенадцатиперстной кишки, фамотидин сравнивался с плацебо при пероральном приеме. Как показано в таблице 2, 70% пациентов, получавших фамотидин в дозе 40 мг на ночь, излечились к 4-й нед. У большинства пациентов полное заживление язв двенадцатиперстной кишки происходило в течение 4 нед.

Пациенты, не излечившиеся к 4-й нед, продолжали участие в исследовании. К 8-й нед заживление язв двенадцатиперстной кишки произошло у 83% пациентов, получавших фамотидин, по сравнению с 45% пациентов, получавших плацебо. Частота заживления язв двенадцатиперстной кишки при приеме фамотидина была выше, чем при приеме плацебо в каждый контрольный момент времени, исходя из доли эндоскопически подтвержденных заживлений язв двенадцатиперстной кишки. В исследовании не оценивали безопасность приема фамотидина при неосложненной активной язве двенадцатиперстной кишки в течение более 8 нед.

Таблица 2

Пациенты с эндоскопически подтвержденным заживлением язв двенадцатиперстной кишки¹

¹ р<0,001 по сравнению с плацебо.

В этом исследовании период времени до купирования дневной и ночной боли был короче у пациентов, получавших фамотидин, по сравнению с таковым у пациентов, получавших плацебо. Пациенты, получавшие фамотидин, также принимали меньше антацидов, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Активная язва желудка

Как в исследованиях, проводившихся в США, так и в международных многоцентровых двойных слепых исследованиях у пациентов с эндоскопически подтвержденной активной язвой желудка перорально принимаемый фамотидин в дозе 40 мг на ночь, сравнивали с плацебо. В ходе исследований разрешалось принимать антациды, но их применение не показало существенных отличий в группах приема фамотидина и плацебо.

Как показано в таблице 3, частота заживления язв желудка, подтвержденная эндоскопией (пациенты с незажившими язвами желудка считались выбывшими), при применении фамотидина была выше, чем при приеме плацебо на 6-й и 8-й нед в исследовании, проводимом в США, и на 4-й, 6-й и 8-й нед в международном исследовании. В данных исследованиях большинство пациентов, получавших фамотидин, излечились в течение 6 нед. Исследования не оценивали безопасность приема фамотидина при неосложненной активной язве желудка в течение более 8 нед.

Таблица 3

Пациенты с эндоскопически подтвержденным заживлением язв желудка

1 p≤0,01 по сравнению с плацебо.

² p≤0,05 по сравнению с плацебо.

Период времени до полного купирования дневной и ночной боли был статистически значимо короче у пациентов, получавших фамотидин в форме таблеток, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, однако ни одно исследование не продемонстрировало статистически значимой разницы в доле пациентов, у которых интенсивность боли снижалась к концу исследования (к 8-й нед).

Симптоматическая ГЭРБ

В исследовании, проведенном в США, с участием пациентов с симптомами ГЭРБ и без эндоскопического подтверждения наличия эрозии или язвы пищевода пероральный прием фамотидина сравнивали с плацебо. Как показано в таблице 4, у пациентов, получавших фамотидин в дозе 20 мг 2 раза в день, наблюдалось более значимое улучшение симптомов ГЭРБ, чем у пациентов, принимавших 40 мг фамотидина на ночь или плацебо.

Таблица 4

Пациенты с улучшением симптомов ГЭРБ (n=376)

¹ p≤0,01 по сравнению с плацебо.

Эрозивный эзофагит, вызванный ГЭРБ

Заживление эндоскопически подтвержденных эрозий и улучшение симптоматики изучали в проведенном в США и международном двойном слепом исследованиях. Заживление определялось как полное разрешение всех эрозий, видимых при эндоскопии. В исследовании, проведенном в США, при сравнении перорального приема фамотидина в дозе 40 мг 2 раза в день с плацебо и пероральным приемом фамотидина в дозе 20 мг 2 раза в день отмечался значительно больший процент заживления эрозивного эзофагита на 6-й и 12-й нед (таблица 5).

Таблица 5

Пациенты с эндоскопически подтвержденным заживлением эрозивного эзофагита в исследовании, проведенном в США (n=318)

¹ p≤0,01 по сравнению с плацебо.

² p≤0,01 по сравнению с фамотидином в дозе 20 мг 2 раза в день.

³ p≤0,05 по сравнению с фамотидином в дозировке 20 мг 2 раза в день.

В исследовании, проведенном в США, у пациентов, получавших фамотидин, наблюдалось более быстрое избавление от дневной и ночной изжоги, и у большей доли пациентов — полное избавление от ночной изжоги по сравнению с группой плацебо. Эти различия оценивались как статистически значимые.

В международном исследовании при сравнении перорального приема фамотидина в дозе 40 мг 2 раза в день с пероральным приемом ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день отмечался статистически значимо больший процент заживления эрозивного эзофагита при приеме фамотидина на 12-й нед (таблица 6). Однако существенных различий в облегчении симптомов между группами лечения не наблюдалось.

Таблица 6

Пациенты с эндоскопически подтвержденным заживлением эрозивного эзофагита в международном исследовании (n=440)

¹ p≤0,05 по сравнению с ранитидином в дозе 150 мг 2 раза в день.

Патологические гиперсекреторные состояния

В исследованиях с участием пациентов с патологическими гиперсекреторными состояниями, такими как синдром Золлингера-Эллисона с множественными эндокринными новообразованиями или без них, прием фамотидина значительно подавлял секрецию желудочного сока и контролировал сопутствующие симптомы. Пероральный прием фамотидина в дозе от 20 до 160 мг каждые 6 ч поддерживал базальную секрецию кислоты ниже 10 мЭкв/ч, начальные дозы титровали в соответствии с индивидуальными потребностями с последующей коррекцией дозы во время терапии у некоторых пациентов.

Снижение риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки

Результаты двух рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследований, проведенных с участием пациентов с эндоскопически подтвержденным полным заживлением язвы двенадцатиперстной кишки, продемонстрировали снижение частоты рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки, у пациентов, получавших перорально фамотидин в дозе 20 мг на ночь, по сравнению с плацебо.

В исследовании, проведенном в США, рецидив язвы двенадцатиперстной кишки в течение 12 мес наблюдался в 2,4 раза чаще у пациентов, получавших плацебо, чем у пациентов, получавших фамотидин. У 89 пациентов, получавших фамотидин, совокупная наблюдаемая частота рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки составила 23% по сравнению с 57% у 89 пациентов, получавших плацебо (p<0,01).

В международном исследовании совокупная наблюдаемая частота рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки в течение 12 мес у 307 пациентов, получавших фамотидин, составила 36% по сравнению с 76% у 325 пациентов, получавших плацебо (p<0,01).

Продолжительность контролируемых исследований не превышала 1 года.

Взрослые и дети с массой тела ≥40 кг: активная язва двенадцатиперстной кишки; активная язва желудка; симптоматическая неэрозивная ГЭРБ; эрозивный эзофагит, вызванный ГЭРБ, диагностированный при биопсии.

Взрослые: патологические гиперсекреторные состояния (например, синдром Золлингера-Эллисона, множественные эндокринные новообразования); снижение риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гиперчувствительность (например, анафилаксия) к фамотидину или другим антагонистам H₂-рецепторов в анамнезе.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось.

Исследования влияния фамотидина на репродуктивную функцию, проведенные на крысах и кроликах при пероральных дозах до 2000 и 500 мг/кг/сут соответственно и на обоих видах при в/в дозах до 200 мг/кг/сут, не выявили существенных доказательств нарушения фертильности или вреда для плода. Хотя прямых фетотоксических эффектов не выявлено, у некоторых самок кроликов с выраженным снижением потребления пищи при пероральных дозах 200 мг/кг/сут (примерно в 49 раз выше рекомендуемой дозы для человека 80 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела) или выше наблюдались спорадические (случайные) аборты (выкидыши).

Поскольку репродуктивные исследования на животных не всегда предсказывают реакцию у человека, фамотидин следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям.

Фамотидин обнаруживается в грудном молоке человека. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене приема фамотидина, принимая во внимание важность ЛС для матери.

Исследования, проведенные на лактирующих крысах, показали, что фамотидин выделяется в грудное молоко. Преходящее замедление роста наблюдалась у молодых крыс, вскармливаемых самками, получавшими материнские токсические дозы, по крайней мере в 600 раз превышающие обычную дозу для человека.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота нежелательных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой, наблюдавшейся в другом клиническом исследовании, и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В семи плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем, проводившихся в США и других странах с участием примерно 2500 пациентов, в общей сложности 1442 пациента принимали фамотидин, в т.ч. 302 пациента — по 40 мг 2 раза в день, 456 пациентов — по 20 мг 2 раза в день, 461 пациент — по 40 мг 1 раз в день и 396 пациентов — по 20 мг 1 раз в день. Возраст пациентов варьировал в диапазоне от 17 лет до 91 года, пациенты были достаточно хорошо распределены по полу и расе, однако преобладала европеоидная раса.

В этих иследованиях с частотой ≥1% были зарегистрированы следующие побочные реакции: головная боль, головокружение и запор.

С частотой <1% отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны организма в целом: повышение температуры тела (лихорадка), астения, утомляемость.

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения.

Со стороны ЖКТ: повышение уровня ферментов печени, рвота, тошнота, абдоминальный дискомфорт, анорексия, сухость во рту.

Со стороны крови: тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности: отек глаз (отек орбитальных тканей), сыпь, инъекция конъюнктивы, бронхоспазм.

Со стороны скелетно-мышечной системы: скелетно-мышечная боль, артралгия.

Со стороны нервной системы/нарушения психики: судороги, галлюцинации, депрессия, беспокойство, снижение либидо, бессонница, сонливость.

Со стороны кожи: кожный зуд, сухость кожи, покраснение.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, вкусовые нарушения.

Прочие: импотенция.

Пострегистрационные наблюдения

В пострегистрационный период применения фамотидина были зарегистрированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях получены из спонтанных сообщений от неопределенной по численности популяции, невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием фамотидина.

Со стороны ССС: аритмия, AV-блокада, удлинение интервала QT.

Со стороны ЖКТ: холестатическая желтуха, гепатит.

Со стороны крови: агранулоцитоз, панцитопения, лейкопения.

Реакции гиперчувствительности: анафилаксия, ангионевротический отек, отек лица, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы: рабдомиолиз, мышечные судороги.

Со стороны нервной системы/ нарушения психики: спутанность сознания, возбуждение, парестезии.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония.

Со стороны кожи: токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса-Джонсона.

ЛС, абсорбция которых зависит от pH желудочного сока                              

Прием фамотидина понижает уровень кислотности желудка и, следовательно, снижает всасывание одновременно принимаемых ЛС, что приводит к потере эффективности сопутствующего ЛС.

Не рекомендуется одновременное применение фамотидина и дазатиниба, делавирдина мезилата, цефдиторена и фосампренавира.

Для определения возможности одновременного применения других ЛС, абсорбция которых зависит от рН желудочного сока, таких как атазанавир, эрлотиниб, кетоконазол, итраконазол, ледипасвир/софосбувир, нилотиниб и рилпивирин, следует внимательно изучить инструкции по медицинскому применению соответствующих ЛС.

Тизанидин (субстрат CYP1A2)

Хотя клинические исследования не проводились, фамотидин считается слабым ингибитором CYP1A2 и его совместное применение может привести к значительному повышению концентрации в плазме крови тизанидина, субстрата CYP1A2. Следует избегать одновременного применения тизанидина и фамотидина. При необходимости одновременного применения следует установить наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет признаков развития гипотонии, брадикардии или при появлении чрезмерной сонливости. Для получения полной информации о назначении тизанидина следует ознакомиться с инструкцией по его медицинскому применению.

Симптомы: побочные реакции при передозировке фамотидина аналогичны таковым, которые возникают при его применении в рекомендуемых дозах (см. «Побочные действия»).

Лечение: в случае передозировки фамотидина следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Неабсорбированное вещество следует удалить из ЖКТ, пациент должен находиться под наблюдением и получать поддерживающую терапию. Фамотидин выводится с помощью гемодиализа из-за низкой степени его связывания с белками плазмы крови. Опыт применения гемодиализа в качестве лечения передозировки фамотидина ограничен.

Перорально, 1 раз в день на ночь или 2 раза в день — утром и на ночь, можно принимать натощак или во время приема пищи. Режим дозирования и продолжительность лечения зависят от заболевания, статуса пациента и определяются лечащим врачом.

Побочные реакции со стороны ЦНС

У пациентов пожилого возраста и с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени тяжести, получавших фамотидин, были зарегистрированы такие побочные реакции со стороны ЦНС, как спутанность сознания, бред, галлюцинации, дезориентация, возбуждение, судороги и вялость. Поскольку у пациентов с почечной недостаточностью концентрация фамотидина в крови выше, чем при нормальной функции почек, у таких пациентов рекомендуется коррекция дозы.

Сопутствующее злокачественное новообразование желудка

У взрослых симптоматический ответ на терапию фамотидином не исключает наличия злокачественного новообразования желудка. Следует рассмотреть возможность обследования на предмет злокачественного новообразования желудка у взрослых пациентов с субоптимальным ответом на терапию или ранним симптоматическим рецидивом после завершения терапии фамотидином.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фамотидина была установлена у детей для лечения язвенной болезни (язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка) и ГЭРБ (симптоматическая неэрозивная ГЭРБ, эрозивный эзофагит, диагностированный при эндоскопии). Применение и рекомендуемая доза фамотидина у детей подтверждаются данными адекватных и хорошо контролируемых исследований по его применению у взрослых и опубликованными фармакокинетическими и фармакодинамическими данными результатов исследований у детей (см. «Фармакология»).

Безопасность и эффективность применения фамотидина у детей для лечения патологических гиперсекреторных состояний и снижения риска рецидива язвы двенадцатиперстной кишки не установлены. Не рекомендуется применять фамотидин в дозе 20 и 40 мг у детей с массой тела <40 кг. Следует рассмотреть применение лекарственных форм фамотидина с более низкой дозировкой.

Пожилой возраст. Из 1442 пациентов, получавших фамотидин в клинических исследованиях, около 10% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В этих исследованиях не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами.

В пострегистрационный период сообщалось о возникновении побочных реакций со стороны ЦНС у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью или без нее, принимавших фамотидин. Известно, что фамотидин в значительной степени выводится почками, поэтому риск развития нежелательных реакций на прием фамотидина может быть выше у пациентов пожилого возраста, особенно с нарушением функции почек.

У пациентов пожилого возраста следует применять минимальную эффективную дозу фамотидина и контролировать функцию почек.

Почечная недостаточность. Побочные реакции со стороны ЦНС и удлинение интервала QT были зарегистрированы у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени тяжести. Клиренс фамотидина у взрослых с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени снижен по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (см. «Фармакология»).

У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≥60 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Рекомендуется снижение дозы фамотидина у взрослых и детей с массой тела ≥40 кг с нарушением функции почек средней или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <60 мл/мин).