Фарморубицин^® быстрорастворимый (Farmorubicin^® rapid dissolution)

Содержание

www.rxlist.com, 2022.

Эпирубицин представляет собой эпимер доксорубицина по C4 и является полусинтетическим производным даунорубицина. Эпирубицина гидрохлорид — гигроскопичный порошок красно-оранжевого цвета. Молекулярная масса 579,95 Да.

Фармакодинамика

Антрациклиновое цитотоксическое средство. Известно, что антрациклины могут нарушать ряд биохимических и биологических функций в эукариотических клетках, однако точный механизм цитотоксических и/или антипролиферативных свойств эпирубицина до конца не выяснен.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК путем интеркаляции его планарных колец между парами нуклеотидных оснований с последующим ингибированием синтеза нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Такая интеркаляция запускает расщепление ДНК топоизомеразой II, что приводит к цитолитической активности. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-геликазы, предотвращая ферментативное разделение двухцепочечной ДНК и препятствуя репликации и транскрипции. Эпирубицин также участвует в реакциях окисления/восстановления, образуя цитотоксические свободные радикалы. Считается, что антипролиферативная и цитотоксическая активность эпирубицина обусловлена этими или другими возможными механизмами.

Эпирубицин цитотоксичен in vitro по отношению к целому ряду установленных линий клеток мышей и человека, а также к первичным культурам клеток опухолей человека. Эпирубицин также активен in vivo против различных опухолей у мышей и ксенотрансплантатов человека у бестимусных мышей, включая опухоли молочной железы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эпирубицина линейна в диапазоне доз от 60 до 150 мг/м², а плазменный клиренс не зависит от продолжительности инфузии или схемы применения. Фармакокинетические параметры эпирубицина после 6–10-минутных однократных в/в инфузий в дозах от 60 до 150 мг/м² у пациентов с сóлидными опухолями представлены в таблице 1. Концентрация в плазме снижалась трехфазным образом со средним T_1/2 для альфа-, бета- и гамма-фазы около 3 мин, 2,5 и 33 ч соответственно.

Таблица 1

Значения (± стандартное отклонение) фармакокинетических параметров у пациентов^a с сóлидными опухолями, получавших в/в эпирубицин в дозах от 60 до 150 мг/м²

^a Прогрессирующие сóлидные опухоли, преимущественно в легких.

^b n=6 пациентов на каждый уровень дозы.

^c Концентрация в плазме крови в конце 6–10-минутной инфузии.

^d T_1/2 терминальной фазы.

Распределение

После в/в введения эпирубицин быстро и широко распределяется в тканях. Связывание эпирубицина с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет около 77% и не зависит от концентрации. Эпирубицин также связывается с эритроцитами, его концентрация в цельной крови примерно в 2 раза выше, чем в плазме крови.

Метаболизм

Эпирубицин интенсивно и быстро метаболизируется печенью, а также другими органами и клетками, включая эритроциты. Идентифицированы четыре основных пути метаболизма:

- восстановление кето-группы в положении C-13 с образованием 13(S)-дигидропроизводного — эпирубицинола;

- конъюгация неизмененного вещества и эпирубицинола с глюкуроновой кислотой;

- отщепление аминосахаридного остатка в результате гидролиза с образованием агликонов доксорубицина и доксорубицинола;

- отщепление аминосахаридного остатка в результате окислительно-восстановительного процесса с образованием агликона 7-дезокси-доксорубицина и агликона 7-дезоксидоксорубицинола.

Эпирубицинол обладает in vitro цитотоксической активностью, в 10 раз меньшей, чем активность эпирубицина. Поскольку концентрации эпирубицинола в плазме крови ниже, чем у неизмененного вещества, маловероятно, что они достигнут in vivo концентраций, достаточных для цитотоксичности. О значимой активности или токсичности других метаболитов не сообщалось.

Выведение

Эпирубицин и его основные метаболиты выводятся с желчью и в меньшей степени с мочой. По данным массового баланса, полученным у 1 пациента, около 60% общей радиоактивности было обнаружено в фекалиях (34%) и моче (27%). Эти данные согласуются с данными 3 пациентов с внепеченочной обструкцией и чрескожным дренажем, у которых примерно 35 и 20% введенной дозы были выведены в виде эпирубицина или его основных метаболитов с желчью и мочой соответственно через 4 дня после завершения лечения.

Особые группы пациентов

Возраст. Популяционный анализ данных плазмы крови 36 онкологических больных (13 мужчин и 23 женщины, возраст от 20 до 73 лет) показал, что возраст влияет на плазменный клиренс эпирубицина у пациентов женского пола. Предполагаемый плазменный клиренс для пациентки в возрасте 70 лет был примерно на 35% ниже, чем для пациентки в возрасте 25 лет. В исследование было включено недостаточное количество мужчин в возрасте >50 лет, чтобы сделать выводы о связанных с возрастом изменениях клиренса у мужчин. Хотя у женщин пожилого возраста нет необходимости в применении более низкой начальной дозы эпирубицина (не использовалась в клинических исследованиях), следует соблюдать особую осторожность при мониторинге токсичности при назначении эпирубицина женщинам >70 лет.

Пол. У пациентов в возрасте ≤50 лет средние значения клиренса у взрослых мужчин и женщин были сходными. Клиренс эпирубицина снижается у женщин пожилого возраста.

Раса. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетику эпирубицина не оценивалось.

Печеночная недостаточность. Эпирубицин выводится из организма как путем печеночного метаболизма, так и с желчью, а клиренс снижается у пациентов с нарушениями функции печени. В исследовании влияния печеночной недостаточности пациенты с сóлидными опухолями были разделены на 3 группы. Пациенты в группе 1 (n=22) имели уровень АСТ в сыворотке крови выше ВГН (медиана 93 МЕ/л) и нормальный уровень билирубина в сыворотке крови (медиана 0,5 мг/дл) и получали эпирубицин в дозах от 12,5 до 90 мг/м². Пациенты в группе 2 имели изменения как уровня АСТ (медиана 175 МЕ/л), так и уровня билирубина в сыворотке крови (медиана 2,7 мг/дл) и получали эпирубицин в дозе 25 мг/м² (n=8). Фармакокинетические показатели этих пациентов сравнивали с фармакокинетическими показателями пациентов с нормальными уровнями АСТ и билирубина в сыворотке крови, которых лечили эпирубицином в дозах от 12,5 до 120 мг/м². Средний плазменный клиренс эпирубицина был снижен по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени примерно на 30% у пациентов в группе 1 и на 50% у пациентов в группе 2. Пациенты с более тяжелой степенью нарушений функции печени не оценивались (см. «Меры предосторожности»).

Почечная недостаточность. У пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови <5 мг/дл не наблюдалось значительных изменений в фармакокинетике эпирубицина или его основного метаболита эпирубицинола. У 4 пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥5 мг/дл было отмечено снижение плазменного клиренса эпирубицина на 50% (см. «Меры предосторожности»). Пациенты, находящиеся на диализе, не оценивались.

Влияние паклитаксела

Введение паклитаксела (175–225 мг/м² в виде 3-часовой инфузии) непосредственно перед или после эпирубицина (90 мг/м² в виде болюса) вызывало различное увеличение системной экспозиции (средняя AUC) эпирубицина от 5 до 109%. При одинаковых дозах эпирубицина и паклитаксела средняя AUC неактивных метаболитов эпирубицина (эпирубицинол и 7-дезоксиагликон) увеличивалась на 120 и 70% соответственно, когда паклитаксел вводили сразу после эпирубицина. Эпирубицин не влиял на экспозицию паклитаксела независимо от того, вводился ли он перед или после паклитаксела.

Влияние доцетаксела

Введение доцетаксела (70 мг/м² в виде 1-часовой инфузии) непосредственно перед или после эпирубицина (90 мг/м² в виде болюса) не влияло на системную экспозицию (средняя AUC) эпирубицина. Однако средняя AUC эпирубицинола и 7-дезоксиагликона увеличивалась на 22,5 и 95% соответственно, когда доцетаксел вводили сразу после эпирубицина по сравнению с монотерапией эпирубицином. Эпирубицин не влиял на экспозицию доцетаксела независимо от того, вводился ли он перед или после доцетаксела.

Влияние циметидина

Совместное применение циметидина (400 мг 2 раза в день в течение 7 дней, начиная за 5 дней до химиотерапии) увеличивало среднюю AUC эпирубицина (100 мг/м²) на 50% и снижало его плазменный клиренс на 30%.

ЛС, метаболизирующиеся CYP450

Систематической оценки in vitro или in vivo для изучения потенциала ингибирования или индуцирования эпирубицином окислительных изоферментов CYP450 не проводилось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Стандартные долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала эпирубицина не проводились, однако в/в введение самкам крыс однократной дозы эпирубицина 3,6 мг/кг (приблизительно 0,2 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) примерно в 2 раза увеличивало частоту возникновения опухолей молочной железы (в основном фиброаденомы) в течение 1 года наблюдения. Введение крысам в/в эпирубицина в дозе 0,5 мг/кг (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) каждые 3 нед, всего 10 доз, увеличивало частоту возникновения подкожных фибромиом у самцов в течение 18-месячного периода наблюдения. Кроме того, п/к введение эпирубицина в дозах 0,75 или 1 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) новорожденным крысам в течение 4 дней, начиная с 1-го и 10-го дня после рождения, всего 8 доз, увеличивало частоту возникновения опухолей у животных по сравнению с контрольной группой в течение 24-месячного периода наблюдения.

Эпирубицин продемонстрировал признаки мутагенности in vitro для бактерий (тест Эймса) в присутствии или в отсутствие метаболической активации и для клеток млекопитающих (анализ HGPRT в фибробластах легких китайского хомячка, линия V79) в отсутствие, но не в присутствии метаболической активации. Эпирубицин продемонстрировал признаки кластогенности in vitro (хромосомные аберрации в лимфоцитах человека) как в присутствии, так и в отсутствие метаболической активации, и in vivo (хромосомные аберрации в клетках костного мозга мыши).

В исследованиях фертильности на крысах самцы получали эпирубицин ежедневно в течение 9 нед и спаривались с самками, которые получали эпирубицин ежедневно в течение 2 нед до спаривания и до 7-го дня беременности. При введении обоим полам эпирубицина в дозе 0,3 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) беременность не наступала. При дозе 0,1 мг/кг/сут не наблюдалось никакого влияния на поведение при спаривании или фертильность, но у самцов крыс наблюдалась атрофия семенников и придатков, а также снижение сперматогенеза. Доза 0,1 мг/кг/сут также вызывала эмбриолетальность. В данных исследованиях наблюдалась повышенная частота задержки роста плода при дозе 0,03 мг/кг/сут (приблизительно 0,015 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Многократные суточные дозы эпирубицина у кроликов и собак также вызывали атрофию мужских репродуктивных органов. Однократные в/в дозы эпирубицина 20,5 и 12 мг/кг вызывали атрофию яичек у мышей и крыс соответственно (обе дозы составляли приблизительно 0,5 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела). Однократное введение эпирубицина в дозе 16,7 мг/кг вызывало атрофию матки у крыс.

Клинические исследования

Адъювантная терапия рака молочной железы

В двух рандомизированных открытых многоцентровых исследованиях оценивали применение эпирубицина в дозах 100–120 мг/м² в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом для адъювантной терапии у пациенток с пораженными подмышечными лимфатическими узлами в связи с раком молочной железы и с отсутствием признаков отдаленных метастазов (II или III стадия). В исследовании MA-5 оценивали применение эпирубицин в дозе 120 мг/м² на курс в сочетании с циклофосфамидом и фторурацилом (схема CEF-120). В этом исследовании женщины в пре- и перименопаузе с одним или несколькими пораженными лимфатическими узлами были рандомизированы на схему лечения CEF-120, или CMF. В исследовании GFEA-05 оценивали применение эпирубицина в дозе 100 мг/м² на курс в комбинации с фторурацилом и циклофосфамидом (схема FEC-100). В этом исследовании женщины в пре- и постменопаузе были рандомизированы в группу лечения по схеме FEC-100 или в группу с более низкой дозой по схеме FEC-50. В исследовании GFEA-05 пациентки, отвечающие критериям участия, должны были либо иметь ≥4 лимфоузлов, пораженных опухолью, либо, если только 1–3 лимфоузла были поражены, — отрицательные по рецепторам эстрогена и прогестерона и имеющие гистологическую степень опухоли 2 или 3. Всего в этих исследованиях приняла участие 1281 женщина. Пациентки с опухолями в стадии T4 не были допущены ни к одному из исследований. В таблице 2 представлены схемы лечения, которые получали пациентки. Безрецидивная выживаемость определялась как время до возникновения местного, регионального или отдаленного рецидива или смерти, связанной с заболеванием. Пациентки с контралатеральным раком молочной железы, вторым первичным злокачественным новообразованием или смертью от причин, не связанных с раком молочной железы, были исключены из исследования во время последнего посещения до этих событий.

Таблица 2

Схемы лечения, применяемые в исследованиях III фазы у пациенток с ранним раком молочной железы

^a У женщин, перенесших лампэктомию, облучение молочной железы должно было проводиться после завершения химиотерапии, проводимой в рамках исследования.

^b Пациентки также получали профилактическую антибиотикотерапию комбинацией триметоприм + сульфаметоксазол или фторхинолоном в течение всего периода химиотерапии.

^c Все женщины должны были пройти облучение молочной железы после завершения химиотерапии.

В исследовании MA-5 средний возраст участниц исследования составил 45 лет. Приблизительно у 60% пациенток было от 1 до 3 пораженных лимфоузлов и приблизительно у 40% — ≥4 лимфоузлов, пораженных опухолью. В исследовании GFEA-05 средний возраст составлял 51 год и примерно половина пациенток находилась в постменопаузе. Около 17% исследуемой популяции имели от 1 до 3 пораженных лимфоузлов, а у 80% пациенток было ≥4 пораженных опухолью лимфоузлов. Демографические и опухолевые характеристики были хорошо сбалансированы между группами лечения в каждом исследовании.

Безрецидивная и общая выживаемость были проанализированы с помощью метода Каплана-Мейера в популяциях пациенток по назначенному лечению в каждом исследовании. Первоначально результаты были проанализированы после 5 лет наблюдения, и эти результаты представлены в тексте ниже и в таблице 3. Результаты анализа после 10 лет наблюдения также представлены в таблице 3. В исследовании MA-5 комбинированная терапия с применением эпирубицина (CEF-120), показала значительно более длительный период безрецидивной выживаемости по сравнению со схемой CMF (5-летняя оценка составила 62 против 53%, стратифицированный логранговый критерий для общей безрецидивной выживаемости p=0,013). Расчетное снижение риска развития рецидива составило 24% в течение 5 лет. Общая выживаемость также была выше для схемы CEF-120, содержащей эпирубицин, чем для схемы CMF (5-летняя оценка составила 77 против 70%, стратифицированный логранговый критерий для общей выживаемости p=0,043, нестратифицированный — p=0,13). Расчетное снижение риска летального исхода составило 29% через 5 лет.

В исследовании GFEA-05 пациентки, получавшие лечение по схеме с более высокой дозой эпирубицина (FEC-100), имели после 5-летней оценки значительно более продолжительный период безрецидивной выживаемости (65 против 52%, логранговый критерий для общей безрецидивной выживаемости p=0,007) и общей выживаемости (76 против 65%, логранговый критерий для общей выживаемости p=0,007), чем пациентки, получавшие схему с более низкой дозой эпирубицина (FEC-50). Расчетное снижение риска развития рецидива составило 32% через 5 лет. Расчетное снижение риска летального исхода составило 31% через 5 лет. Результаты наблюдения через 10 лет (медиана наблюдения 8,8 года и 8,3 года соответственно для исследования MA-5 и GFEA-05) также представлены в таблице 3.

Несмотря на то что исследования не обладали достаточной статистической базой для анализа подгрупп, в исследовании MA-5 наблюдались улучшения в пользу схемы лечения CEF-120 по сравнению со схемой CMF в отношении показателей безрецидивной и общей выживаемости как у пациентов с 1–3 пораженными лимфоузлами, так и у пациентов с ≥4 пораженными опухолью лимфоузлами. В исследовании GFEA-05 улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости наблюдалось как у женщин в пре-, так и постменопаузе, получавших лечение по схеме FEC-100 по сравнению с получавшими лечение по схеме FEC-50.

Таблица 3

Результаты исследований эффективности лечения III фазы у пациенток с раком молочной железы в начальной стадии^a

^a На основе оценок по методу Каплана-Мейера.

^b Отношение рисков: CMF против CEF-120 в исследовании MA-5, FEC-50 против FEC-100 в исследовании GFEA-05.

^c Пациенты в исследовании MA-5 были стратифицированы по статусу лимфоузлов (1–3, 4–10 и >10 пораженных лимфоузлов), типу первоначальной операции (лампэктомия против мастэктомии) и статусу гормональных рецепторов (положительные по эстрогенным или гестагенным рецепторам (≥10 фмоль), оба отрицательные (<10 фмоль) или неизвестный статус). Пациенты в исследовании GFEA-05 были стратифицированы по статусу лимфоузлов (1–3, 4–10 и >10 пораженных лимфоузлов).

Адъювантная терапии у пациентов с признаками опухолевого поражения подмышечных лимфатических узлов после резекции первичного рака молочной железы.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Тяжелая реакция гиперчувствительности к эпирубицину, другим антрациклинам или антрацендионам; тяжелая недостаточность миокарда; недавно перенесенный инфаркт миокарда или тяжелые аритмии, или предыдущее лечение максимальной кумулятивной дозой антрациклинов; тяжелая устойчивая лекарственноассоциированная миелосупрессия; тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью или уровень билирубина в сыворотке крови более 5 мг/дл).

Беременность

Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и механизма действия, эпирубицин может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине, следует избегать применения эпирубицина в течение I триместра. Имеющиеся данные у человека не подтверждают наличие или отсутствие серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности, связанных с применением эпирубицина во II и III триместрах. Имеются сообщения о кардиотоксичности у плода и/или новорожденного после внутриутробного воздействия эпирубицина.

В исследованиях репродуктивной функции на животных у беременных крыс эпирубицин приводил к летальному исходу эмбриона и плода и вызывал структурные аномалии при введении в период органогенеза в дозах, меньших, чем МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела.

Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Побочные реакции у плода/новорожденного. Имеются редкие сообщения о транзиторной гипокинезии желудочков сердца у плода и/или новорожденного, транзиторном повышении активности сердечных ферментов и случае гибели плода от предполагаемой антрациклининдуцированной кардиотоксичности после внутриутробного воздействия эпирубицина во II и/или III триместрах беременности. Кардиотоксичность является подтвержденным риском лечения антрациклинами у взрослых (см.«Меры предосторожности»). Рекомендуется наблюдать за состоянием плода и/или новорожденного на предмет кардиотоксичности и проводить обследования в соответствии с общепринятыми стандартами лечения.

Данные, полученные на животных. В/в введение эпирубицина в дозе 0,8 мг/кг/сут (приблизительно 0,04 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 5-го по 15-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа резорбций и постимплантационных потерь) и вызывало задержку роста плода (снижение массы тела).

В/в введение эпирубицина в дозе 2 мг/кг/сут (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам на 9-й и 10-й день беременности приводило к эмбриофетальной летальности (увеличение числа поздних резорбций, постимплантационных потерь и мертвых плодов, уменьшение числа живых плодов), задержке роста плода (снижение массы тела), а также снижению массы плаценты и многочисленным внешним (анальная атрезия, деформированный хвост, аномалии полового бугорка), висцеральным порокам развития (в основном со стороны ЖКТ, мочевыделительной и ССС) и порокам развития скелета (деформация длинных трубчатых костей и поясов, аномалии ребер, неравномерное окостенение позвоночника).

В/в введение эпирубицина кроликам в дозах до 0,2 мг/кг/сут (приблизительно 0,02 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 6-го по 18-й день беременности не продемонстрировало признаков тератогенности, но доза 0,32 мг/кг/сут, приводящая к материнской токсичности, увеличивала число абортов и задержку окостенения. Введение токсичной для беременных самок в/в дозы 1 мг/кг/сут эпирубицина кроликам (приблизительно 0,1 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) с 10-го по 12-й день беременности индуцировало аборты, но других признаков тератогенности не наблюдалось.

При введении эпирубицина в дозе до 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела) крысам с 17-го дня беременности по 21-й день после родов не наблюдалось никаких необратимых изменений в развитии, функциональной активности, поведении или показателях репродуктивной функции у потомства.

Кормление грудью

Обзор рисков. Нет данных о проникновении эпирубицина в грудное молоко у женщин, влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Эпирубицин проникает в молоко у крыс. Если вещество обнаруживается в молоке животных, вероятно, оно будет обнаруживаться и в грудном молоке у женщин. Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам следует отказаться от грудного вскармливания во время лечения эпирубицином и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы.

Данные, полученные на животных. В исследованиях пери- и постнатального периодов эпирубицин обнаруживался в молоке у крыс, получавших эпирубицин в дозе 0,5 мг/кг/сут (приблизительно 0,025 МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела).

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Проведение теста на беременность. У пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проводить тест на наличие беременности до начала терапии эпирубицином.

Контрацепция (женщины). Применение эпирубицина может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине. Пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после введения последней дозы эпирубицина.

Контрацепция (мужчины). Учитывая механизм действия и результаты исследований генотоксичности, мужчинам, имеющим партнера женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после введения последней дозы эпирубицина. Мужчинам, имеющим в качестве партнера беременных женщин, следует использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы эпирубицина.

Бесплодие (женщины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и приводить к аменорее. Может наступить преждевременная менопауза. Восстановление менструации и овуляции зависит от возраста, в котором начато лечение.

Бесплодие (мужчины). По результатам клинических исследований и исследований на животных, применение эпирубицина может вызвать олигоспермию, азооспермию и необратимую потерю фертильности. Сообщалось, что у некоторых мужчин количество сперматозоидов возвращалось к нормальному уровню. Данное явление может произойти через несколько лет после окончания терапии.

В разделе «Меры предосторожности» описаны также такие клинически значимые побочные реакции, как кардиотоксичность, вторичные злокачественные опухоли, экстравазация и некроз тканей, тяжелая миелосупрессия, синдром лизиса опухоли, тромбофлебит и тромбоэмболические явления, потенцирование лучевой токсичности и реактивация лучевых ожогов.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частоту возникновения нежелательных реакций, наблюдаемых в одном исследовании, не следует напрямую сопоставлять с полученной в другом клиническом исследовании, и она может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Безопасность применения эпирубицина оценивали в двух исследованиях (MA-5 и GFEA-05) с комбинированными схемами лечения пациенток с ранней стадией рака молочной железы. Из 1260 пациенток, принимавших участие в данных исследованиях, 620 женщин получали эпирубицин по схеме с более высокой дозой (FEC-100/CEF-120), 280 — по схеме с более низкой дозой (FEC-50), а 360 пациенток получали терапию по схеме CMF. Серотонинспецифическая противорвотная терапия и колониестимулирующие факторы в данных исследованиях не применялись. Клинически значимые побочные реакции обобщены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы

Наблюдались изменения уровня трансаминаз 1-й или 2-й степени, но более часто при схеме терапии CMF, чем при схеме CEF.

Отсроченные реакции

В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения отсроченных побочных реакций у пациенток, принимавших участие в исследованиях MA-5 и GFEA-05.

Таблица 5

Отсроченные побочные реакции у пациенток с ранней стадией рака молочной железы

^a В исследовании MA-5 по истечении 5 лет сердечную функцию не отслеживали. Два случая развития острого лимфоидного лейкоза наблюдались у пациентов, получавших эпирубицин. Однако связь между применением антрациклинов, таких как эпирубицин, и развитием острого лимфоидного лейкоза не была четко установлена.

Со стороны крови

Дозозависимая обратимая лейкопения и/или нейтропения является преобладающим проявлением гематологической токсичности, связанной с применением эпирубицина, и представляет собой его наиболее распространенную острую дозолимитирующую токсичность. В большинстве случаев надир лейкоцитов достигается через 10–14 дней после введения эпирубицина. Лейкопения/нейтропения обычно являются транзиторными, количество лейкоцитов и нейтрофилов возвращается к нормальным значениям к 21-му дню после введения эпирубицина. Как и другие цитотоксические ЛС, эпирубицин в рекомендуемой дозе в комбинации с циклофосфамидом и фторурацилом может вызывать тяжелую лейкопению и нейтропению. Также могут возникать тяжелая тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, септицемию, септический шок, кровотечение, гипоксию тканей, симптоматическую анемию или смерть. При возникновении миелосупрессивных осложнений следует применять соответствующие поддерживающие меры (например, в/в антибактериальные ЛС, колониестимулирующие факторы, переливание крови). Миелосупрессия требует тщательного мониторинга. Следует оценивать общее количество лейкоцитов и проводить дифференцированный подсчет количества лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов до и во время каждого цикла терапии эпирубицином (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ

Дозозависимый мукозит (в основном стоматит в полости рта, реже эзофагит) может возникать у пациентов, получающих эпирубицин. Клинические проявления мукозита могут включать боль или чувство жжения, эритему, эрозии, изъязвления, кровотечения или инфекции. Мукозит обычно развивается вскоре после начала введения ЛС и, если имеет тяжелую степень, может прогрессировать в течение нескольких дней до изъязвлений слизистой оболочки, у большинства пациентов данная побочная реакция разрешается к 3-й нед терапии. Также может наблюдаться гиперпигментация слизистой оболочки полости рта. Могут возникать тошнота, рвота и иногда диарея и боль в животе. Сильная рвота и диарея могут привести к обезвоживанию. Противорвотные ЛС могут уменьшить тошноту и рвоту, следует рассмотреть возможность профилактического применения противорвотных ЛС перед началом введения эпирубицина.

Со стороны кожи и реакции гиперчувствительности

Алопеция возникает часто, но обычно является обратимой, волосы отрастают в течение 2–3 мес после завершения терапии. Наблюдались гиперемия, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и повышенная чувствительность участков облученной кожи (реактивация лучевых ожогов). Сообщалось о случаях развития крапивницы и анафилаксии у пациентов, получавших эпирубицин, признаки и симптомы данных реакций могут варьировать от кожной сыпи и зуда до лихорадки, озноба и шока.

Со стороны ССС

Серьезные побочные реакции, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые наблюдались во время клинических исследований эпирубицина, применявшегося по различным показаниям, включают желудочковую тахикардию, AV-блокаду, блокаду ножек пучка Гиса, брадикардию и тромбоэмболию.

Вторичный лейкоз

Анализ данных от 7110 пациентов, получавших адъювантную терапию эпирубицином в рамках контролируемых клинических исследований в качестве компонента схем полихимиотерапии ранней стадии рака молочной железы, показал, что совокупный риск развития вторичного острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома составил около 0,27% (приблизительный 95% ДИ: 0,14–0,4) через 3 года, 0,46% (приблизительный 95% ДИ: 0,28–0,65) через 5 лет и 0,55% (приблизительный 95% ДИ: 0,33–0,78) через 8 лет. Риск развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома возрастал с увеличением кумулятивной дозы эпирубицина.

Было установлено, что суммарная вероятность развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома особенно увеличивалась у пациентов, получавших дозы, превышающие максимальную рекомендуемую кумулятивную дозу эпирубицина (720 мг/м²) или циклофосфамида (6300 мг/м²) (см. таблица 6).

Таблица 6

Суммарная вероятность развития острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома в зависимости от кумулятивных доз эпирубицина и циклофосфамида

Опыт пострегистрационного наблюдения

В период пострегистрационного применения эпирубицина наблюдались следующие побочные реакции. Поскольку данные об этих реакциях поступали из спонтанных сообщений от популяции неопределенной численности, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с действием эпирубицина.

Инфекции и инвазии: сепсис, пневмония.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: обезвоживание, гиперурикемия.

Со стороны сосудов: шок, кровоизлияние, артериальная эмболия, тромбофлебит, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ТЭЛА.

Со стороны ЖКТ: эрозии, изъязвления, боль или чувство жжения, кровотечения, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гиперемия, гиперпигментация кожи и ногтей, светочувствительность, повышенная чувствительность участков облученной кожи (реактивация лучевых ожогов), крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения ЛС.

Общие расстройства и нарушения в места введения: лихорадка (повышенная температура), озноб.

Травмы, отравления и осложнения при проведении процедур: химический цистит (после внутрипузырного введения).

Кардиотоксические ЛС

Следует тщательно контролировать сердечную функцию при применении эпирубицина в комбинации с другими кардиотоксическими ЛС. Пациенты, получающие эпирубицин после завершения терапии другими кардиотоксическими ЛС, особенно с длительным T_1/2, такими как трастузумаб, могут подвергаться повышенному риску развития кардиотоксичности (см. «Меры предосторожности»). Трастузумаб может сохраняться в кровотоке до 7 мес. Поэтому по возможности следует избегать применения антрациклинов в течение 7 мес после прекращения приема трастузумаба. Следует тщательно контролировать сердечную функцию у пациента, если антрациклины применяются в течение этого периода.

Одновременное применение эпирубицина с другими кардиотоническими ЛС, которые могут вызвать сердечную недостаточность (например, БКК), требует тщательного контроля сердечной функции на протяжении всего периода лечения.

Циметидин

Циметидин увеличивает воздействие эпирубицина. Применение циметидина во время терапии эпирубицином следует прекратить.

Другие цитотоксические ЛС

Эпирубицин, применяемый в комбинации с другими цитотоксическими ЛС, может проявлять аддитивную токсичность во время терапии, особенно гематологические и желудочно-кишечные эффекты.

Паклитаксел

Введение эпирубицина непосредственно перед или после паклитаксела увеличивало системную экспозицию эпирубицина, эпирубицинола и агликона 7-дезоксидоксорубицина.

Доцетаксел

Введение эпирубицина непосредственно перед или после доцетаксела не влияло на системную экспозицию эпирубицина, но увеличивало системную экспозицию эпирубицинола и агликона 7-дезоксидоксорубицина.

Лучевая терапия

Недостаточно данных, касающихся совместного применения лучевой терапии и эпирубицина. В исследованиях адъювантных схем химиотерапии CEF-120 или FEC-100, включающих эпирубицин, проведение облучения молочной железы откладывали до завершения химиотерапии. Данная практика не привела к видимому увеличению местного рецидива рака молочной железы по сравнению с опубликованными литературными данными. Небольшое число пациентов получали химиотерапию на основе эпирубицина одновременно с лучевой терапией, но химиотерапия была прервана, чтобы избежать потенциального перекрывающегося проявления токсичности. Вполне вероятно, что применение эпирубицина одновременно с лучевой терапией может повышать чувствительность тканей к цитотоксическому действию облучения. Введение эпирубицина после предшествующей лучевой терапии может вызвать воспалительную реакцию в месте облучения.

Симптомы: 36-летний мужчина с неходжкинской лимфомой получал ежедневно эпирубицин в дозе 95 мг/м² в течение 5 дней подряд. Через 5 дней у него развилась аплазия костного мозга, мукозит 4-й степени и желудочно-кишечное кровотечение. Признаков острой кардиотоксичности не наблюдалось. Пациент получал лечение антибактериальными ЛС, колониестимулирующими факторами и противогрибковыми ЛС и полностью выздоровел.

63-летняя женщина с раком молочной железы и метастазами в печень получила однократную дозу эпирубицина 320 мг/м². Пациентка была госпитализирована с гипертермией и развитием полиорганной недостаточности (дыхательной и почечной), с лактат-ацидозом, повышением уровня ЛДГ и анурией. Смерть наступила в течение 24 ч после введения эпирубицина.

Сообщалось о других случаях применения доз, превышающих рекомендуемые, в диапазоне доз от 150 до 250 мг/м². Наблюдаемые побочные реакции у таких пациентов были качественно схожи с подтвержденными токсическими эффектами эпирубицина. Большинство пациентов выздоравливали при проведении соответствующей поддерживающей терапии.

Лечение: в случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию (в т.ч. антибактериальную, переливание крови и тромбоцитов, применение колониестимулирующих факторов и при необходимости — интенсивную терапию) до возвращения в нормальное состояние. Отложенная застойная сердечная недостаточность наблюдается через несколько месяцев после применения антрациклинов. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов в течение длительного времени для выявления признаков застойной сердечной недостаточности и обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Антидот при передозировке эпирубицина неизвестен.

В/в, рекомендуемая доза составляет от 100 до 120 мг/м², вводимых в/в струйно (болюсно), циклами в 3–4 нед.

Для снижения риска развития кардиотоксичности у пациентов, получающих эпирубицин после завершения терапии другими кардиотоксичными ЛС, особенно с длительным T_1/2, такими как трастузумаб, следует отложить терапию эпирубицином до полного выведения других ЛС из кровотока.

Пациенты, получающие эпирубицин в дозе 120 мг/м², должны получать профилактическую антибиотикотерапию.

Кардиотоксичность

Применение эпирубицина и других антрациклиновых ЛС может привести к ранней (или острой) или поздней (отсроченной) кардиотоксичности.

Кардиотоксичность, включая приводящую к летальному исходу (жизнеугрожающую) застойную сердечную недостаточность, может возникнуть как во время терапии эпирубицином, так и через несколько месяцев или лет после завершения терапии. Вероятность развития клинически выраженной застойной сердечной недостаточности оценивается приблизительно в 0,9% при кумулятивной дозе 550 мг/м², 1,6% — при 700 мг/м² и 3,3% — при 900 мг/м². При адъювантной терапии рака молочной железы максимальная кумулятивная доза, применяемая в клинических исследованиях, составляла 720 мг/м². Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении общей кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м², превышать эту кумулятивную дозу следует с особой осторожностью. Наличие сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия области средостения/перикарда, предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами или одновременное применение других кардиотоксичных ЛС могут увеличить риск развития кардиотоксичности. Кардиотоксичность при применении эпирубицина может возникать при более низких кумулятивных дозах, независимо от наличия или отсутствия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Следует избегать применения эпирубицина в комбинации с другими кардиотоксическими ЛС. Хотя официального тестирования не проводилось, существует вероятность того, что токсичность эпирубицина и других антрациклинов или антрацендионов является аддитивной. Пациенты, получающие эпирубицин после завершения терапии другими кардиотоксичными ЛС, особенно с длительным T_1/2, такими как трастузумаб, могут подвергаться повышенному риску развития кардиотоксичности (см. «Взаимодействие»).

Основными проявлениями ранней кардиотоксичности являются синусовая тахикардия и/или отклонения на ЭКГ, такие как неспецифические изменения зоны ST-T. Однако сообщалось о случаях тахикардии (включая преждевременные сокращения желудочков и желудочковую тахикардию), брадикардии, а также AV-блокады и блокады ножек пучка Гиса. Ранняя кардиотоксичность обычно не является предвестником последующего возникновения отсроченной кардиотоксичности и, как правило, не является причиной для временного прекращения терапии эпирубицином.

Отсроченная кардиотоксичность проявляется снижением ФВЛЖ и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности. Если это происходит, поздняя кардиотоксичность обычно развивается в конце терапии эпирубицином или в течение 2–3 мес после ее завершения, но имеются сообщения о развитии поздней кардиотоксичности через несколько месяцев или лет после завершения терапии. В ретроспективном обследовании, включавшем 9144 пациента, в основном с сóлидными опухолями на поздних стадиях, вероятность развития застойной сердечной недостаточности возрастала с увеличением кумулятивной дозы эпирубицина. В другом ретроспективном обследовании 469 пациентов с метастатическим или ранним раком молочной железы, получавших эпирубицин, наблюдаемый риск развития застойной сердечной недостаточности был сопоставим с таковым в более крупном исследовании, включавшем более 9000 пациентов.

Учитывая риск кардиотоксичности, следует избегать применения эпирубицина в кумулятивных дозах свыше 900 мг/м².

Перед началом терапии эпирубицином следует провести базовую ЭКГ и оценку ФВЛЖ. Во время курса лечения следует контролировать ФВЛЖ и рассмотреть возможность прекращения терапии эпирубицином, если наблюдается снижение ФВЛЖ и/или появляются признаки или симптомы застойной сердечной недостаточности. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с другими факторами риска кардиотоксичности, особенно перед введением антрациклина или антрацендиона.

Вторичные злокачественные новообразования

Риск развития вторичного острого миелогенного лейкоза и миелодиспластического синдрома повышается после терапии эпирубицином и другими антрациклинами. Случаи развития вторичного острого миелогенного лейкоза были зарегистрированы у пациентов с раком молочной железы, получавших антрациклины, включая эпирубицин. Частота возникновения рефрактерного вторичного лейкоза возрастает при совместном применении антрациклинов, включая эпирубицин, с противоопухолевыми ЛС, повреждающими ДНК, при наличии у пациентов предшествующей интенсивной терапии цитотоксическими ЛС или при увеличении дозы антрациклинов. Совокупный риск развития ассоциированного с лечением вторичного острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома у 7110 пациентов с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию с применением схем, содержащих эпирубицин, оценивался как около 0,27% через 3 года, 0,46% через 5 лет и 0,55% через 8 лет. Данные лейкозы обычно возникают в течение 1–3 лет после начала терапии.

Экстравазация и некроз тканей

При экстравазации во время введения эпирубицина может развиться тяжелый местный некроз тканей. Эпирубицин не следует вводить в/м или п/к.

Экстравазация эпирубицина может привести к серьезным местным повреждениям тканей, проявляющимся в виде волдырей, язв и некроза, требующих широкого иссечения пораженного участка и пересадки кожи. Экстравазацию следует предполагать, если пациент испытывает ощущение жжения или покалывания (острая боль) или если имеются другие признаки, указывающие на перивенозную инфильтрацию или экстравазацию, однако экстравазация может наблюдаться у пациентов, которые не испытывают ощущения жжения или покалывания (острая боль), или если при аспирации инфузионной иглы наблюдается возврат крови.

Флебосклероз может возникать в результате инъекции в мелкий сосуд или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. Следует вводить эпирубицин медленно в трубку свободно протекающей инфузионной системы. Пациентам, получающим начальную терапию в рекомендуемых начальных дозах 100–120 мг/м², эпирубицин должен вводиться в течение 15–20 мин. Для пациентов, которым требуются более низкие начальные дозы эпирубицина из-за дисфункции органов или нуждающихся в изменении дозы эпирубицина во время терапии, время инфузии может быть пропорционально уменьшено, но не должно быть менее 3 мин. По возможности следует избегать введения в вены над суставами или на конечностях с нарушенным венозным или лимфодренажем. Гиперемия лица, а также местные эритематозные полосы вдоль вены могут свидетельствовать о чрезмерно быстром введении эпирубицина. Это может предшествовать локальному флебиту или тромбофлебиту.

Следует немедленно прекратить инфузию и возобновить ее в другой вене, если ощущение жжения или покалывания (острая боль) указывает на перивенозную инфильтрацию. Перивенозная инфильтрация может происходить без боли. При подозрении на экстравазацию следует немедленно прекратить в/в инъекцию или непрерывную в/в инфузию. Рекомендуется периодически прикладывать лед к месту введения (инъекции) на 15 мин 4 раза в день в течение 3 дней. При необходимости в место экстравазации следует ввести дексразоксан как можно скорее и в течение первых 6 ч после экстравазации.

Тяжелая миелосупрессия

Эпирубицин может вызывать тяжелую миелосупрессию (см. «Побочные действия»). Перед каждым введением эпирубицина необходимо проводить полный анализ крови и тщательно наблюдать за состоянием пациентов во время лечения на предмет возможных клинических осложнений, вызванных миелосупрессией. Введение следующей дозы эпирубицина следует отложить, если улучшения тяжелой миелосупрессии не наблюдается. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для пациентов с длительной миелосупрессией в зависимости от тяжести реакции.

Печеночная недостаточность

Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система. Следует оценивать уровень общего билирубина и АСТ в сыворотке крови до и во время лечения эпирубицином. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или АСТ может наблюдаться более медленное выведение эпирубицина с увеличением общей токсичности. Таким пациентам рекомендуются более низкие дозы. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивались, поэтому не следует применять эпирубицин у этой категории пациентов (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови до и во время терапии. Для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл необходима коррекция дозы. Пациенты, находящиеся на диализе, не оценивались.

Синдром лизиса опухоли

Применение эпирубицина может вызывать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстро растущими опухолями. Следует оценить уровень мочевой кислоты, калия, кальция, фосфатов и креатинина в крови после первого курса лечения. Чтобы минимизировать гиперурикемию и возможные осложнения синдрома лизиса опухоли следует проводить гидратацию, подщелачивание мочи и профилактику аллопуринолом.

Иммунодепрессивные эффекты/повышенная восприимчивость к инфекциям

Введение живых или живых аттенуированных вакцин пациентам с ослабленным иммунитетом вследствие воздействия химиотерапевтических ЛС, включая эпирубицин, может привести к развитию серьезных или жизнеугрожающих инфекций. Не рекомендуется проводить вакцинацию живой вакциной у пациентов, получающих эпирубицин. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако реакция на такие вакцины может быть снижена.

Тромбофлебит и тромбоэмболические осложнения

При применении эпирубицина сообщалось о случаях развития тромбофлебита и тромбоэмболических осложнений, включая ТЭЛА (в некоторых случаях с летальным исходом).

Потенцирование лучевой токсичности и реактивация лучевых ожогов

Эпирубицин может усиливать радиационно индуцированную токсичность в отношении миокарда, слизистых оболочек, кожи и печени. У пациентов, получающих эпирубицин после предшествующей лучевой терапии, может наблюдаться реактивация лучевых ожогов, включая, помимо прочего, кожную и легочную токсичность.

Эмбриофетальная токсичность

На основании данных, полученных у животных, и механизма действия, эпирубицин может оказывать негативное воздействие на плод при введении беременной женщине, следует избегать его применения в течение I триместра. Имеющиеся данные не подтверждают наличие или отсутствие у человека серьезных врожденных пороков развития и невынашивания беременности, связанных с применением эпирубицина во II и III триместрах. В исследованиях репродуктивной функции на животных эпирубицин приводил к гибели эмбриона и плода и вызывал структурные аномалии у крыс и кроликов в дозах, меньших, чем МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела. Следует информировать беременных женщин и женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после введения последней дозы эпирубицина. Мужчинам, имеющим партнеров женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 мес после введения последней дозы эпирубицина. Пациентам-мужчинам, имеющим беременных партнерш, следует использовать презервативы во время лечения и в течение как минимум 7 дней после введения последней дозы эпирубицина (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность эпирубицина у педиатрических пациентов не установлены. Дети могут подвергаться большему риску острых проявлений кардиотоксичности или поздней сердечно-сосудистой дисфункции, вызванных антрациклинами. Фармакокинетика эпирубицина у детей не изучалась.

Пожилой возраст. Клинический опыт у пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших химиотерапевтические схемы лечения на основе эпирубицина первичного рака молочной железы, не выявил общих различий в безопасности и эффективности по сравнению с более молодыми пациентами.

У пациенток пожилого возраста следует тщательно контролировать повышение токсичности из-за риска снижения клиренса эпирубицина.

Печеночная недостаточность. Эпирубицин выводится из организма как путем печеночного метаболизма, так и с желчью, а клиренс снижается у пациентов с нарушениями функции печени. Применение эпирубицина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказано. У пациентов с менее тяжелой степенью печеночной недостаточности начальную дозу следует снизить.

Почечная недостаточность. Значительных изменений фармакокинетики эпирубицина или его основного метаболита — эпирубицинола, у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови <5 мг/дл не наблюдалось. Пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (уровень креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл) следует вводить более низкие дозы, поскольку у таких пациентов наблюдалось снижение клиренса в плазме крови. Пациенты, находящиеся на диализе, не оценивались.