Фенофибрат Канон (Fenofibrate Canon)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Фенофибрата относится к  ЛС, регулирующим липидный обмен.

Фенофибрат представляет собой белое твердое вещество, стабильное в обычных условиях. Фенофибрат нерастворим в воде. Температура плавления составляет 79–82°C.

Молекулярная масса: 360,83 Да.

Механизм действия

Фенофиброевая кислота — активный метаболит фенофибрата. Фармакологические эффекты фенофиброевой кислоты после перорального введения фенофибрата были широко изучены как у животных, так и у человека.

Липидмодифицирующие эффекты фенофиброевой кислоты, наблюдаемые в клинической практике, были выявлены в условиях in vivo на трансгенных мышах и in vitro на культурах гепатоцитов человека и опосредованы активацией рецептора α, активирующего пролиферацию пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor α, PPARα). Посредством этого механизма действия фенофибрат усиливает липолиз и выведение богатых триглицеридами частиц из плазмы крови путем активации липопротеиновой липазы и снижения выработки апо СIII (ингибитора активности липопротеиновой липазы).

В результате снижения уровня триглицеридов происходит изменение размера и состава ЛПНП — от мелких плотных частиц, которые считаются атерогенными из-за их подверженности окислению, до крупных плавучих частиц. Эти более крупные частицы имеют большее сродство к холестериновым рецепторам и быстро катаболизируются. Активация PPARα также вызывает повышение синтеза апо AI, апо AII и Хс-ЛПВП.

Фенофибрат также снижает уровень мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с гиперурикемией и здоровых добровольцев за счет повышения выведения мочевой кислоты с мочой.

Фармакодинамика

Результаты различных клинических исследований показали, что повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП и апо В, мембранного комплекса ЛПНП ассоциируется с атеросклерозом у человека. Аналогичным образом, снижение уровня Хс-ЛПВП и его транспортного комплекса апо А (апо AI и апо AII) связано с развитием атеросклероза. В ходе эпидемиологических исследований было установлено, что показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности прямо пропорционально зависят от показателей уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и триглицеридов и обратно пропорционально от показателей уровня Хс-ЛПВП. Независимое влияние повышения уровня Хс-ЛПВП или снижения уровня триглицеридов на риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не установлено.

Применение фенофиброевой кислоты — активного метаболита фенофибрата, приводит к снижению уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апо В, общих триглицеридов и липопротеинов, богатых триглицеридами (ЛПОНП), у получающих лечение пациентов. Кроме того, терапия фенофибратом приводит к повышению уровня ЛПВП, апо AI и апо AII.

Фармакокинетика

Концентрация фенофиброевой кислоты в плазме крови после приема фенофибрата в виде таблеток в количестве 3 таблеток по 48 мг или 1 таблетки по 145 мг эквивалентна таковой после приема микронизированного фенофибрата в виде капсул в дозе 200 мг (1 капсула) в условиях приема пищи.

Фенофибрат — пролекарство, превращаемое в его химически активную часть — фенофиброевую кислоту. Фенофибрат преобразуется в организме путем эфирного гидролиза в фенофиброевую кислоту, которая является активным соединением, определяемым в кровотоке.

Всасывание

Абсолютную биодоступность фенофибрата определить невозможно, поскольку это соединение практически нерастворимо в водных растворах, пригодных для инъекций. Однако фенофибрат хорошо всасывается из ЖКТ. У здоровых добровольцев после перорального приема приблизительно 60% однократной дозы меченного радиоактивным изотопом фенофибрата выводилось с мочой, в основном в виде фенофиброевой кислоты и ее конъюгата с глюкуроновой кислотой, а 25% выводилось с калом. C_max фенофиброевой кислоты в плазме крови достигаются через 6–8 ч после приема.

Экспозиция фенофиброевой кислоты в плазме крови, измеряемая по показателям C_max и AUC, существенно не отличается при приеме однократной дозы 145 мг фенофибрата натощак или одновременно с приемом пищи.

Распределение

При многократном приеме фенофибрата равновесное состояние фенофиброевой кислоты достигается в течение 9 дней. Показатели C_ss фенофиброевой кислоты в плазме крови примерно в 2 раза выше по сравнению с таковыми после однократного приема. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно 99% у здоровых добровольцев и пациентов с гиперлипидемией.

Метаболизм

После перорального приема фенофибрат быстро гидролизуется эстеразами до активного метаболита — фенофиброевой кислоты; неизмененный фенофибрат в плазме крови не обнаруживается.

Фенофиброевая кислота вначале конъюгирует с глюкуроновой кислотой и затем выводится с мочой. Незначительное количество фенофиброевой кислоты преобразуется в бензгидрольный метаболит путем восстановления карбонильной группы, который, в свою очередь, конъюгирует с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой.

Данные по метаболизму in vivo показывают, что ни фенофибрат, ни фенофиброевая кислота не подвергаются окислительному метаболизму (например, цитохромом P450) в значительной степени.

Выведение

После всасывания фенофибрат выводится с мочой в основном в виде метаболитов, в первую очередь фенофиброевой кислоты и глюкуронида фенофиброевой кислоты. После приема меченного радиоактивным изотопом фенофибрата, приблизительно 60% дозы выводилось с мочой и 25% — с калом.

Фенофиброевая кислота выводится из организма с T_1/2 20 ч, что позволяет принимать фенофибрат 1 раз/сут.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых добровольцев в возрасте от 77 до 87 лет показатель общего клиренса фенофиброевой кислоты после перорального приема однократной дозы фенофибрата составлял 1,2 л/ч, что сопоставимо с показателем в 1,1 л/ч у молодых взрослых. Это указывает на то, что аналогичный режим дозирования может применяться у пациентов пожилого возраста с нормальной функцией почек без повышения кумуляции ДВ или метаболитов (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Дети. Фармакокинетический профиль фенофибрата у детей не изучался.

Пол. Различий фармакокинетических параметров фенофибрата между пациентами мужского и женского пола не выявлено.

Расовая принадлежность. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры фенофибрата не изучалось, однако фенофибрат не метаболизируется ферментами, известными своей межэтнической вариабельностью.

Почечная недостаточность. Фармакокинетический профиль фенофиброевой кислоты оценивали у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение показателей экспозиции фенофиброевой кислоты в 2,7 раза и повышенная кумуляция фенофиброевой кислоты при длительном применении. У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести (расчетная СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) показатели экспозиции была сходны, но показатель T_1/2 фенофиброевой кислоты увеличивался по сравнению с таковым у здоровых добровольцев. На основании этих данных, следует избегать применения фенофибрата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а пациентам с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести требуется снижение дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Лекарственные взаимодействия

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что фенофибрат и фенофиброевая кислота не являются ингибиторами изоформ цитохрома P450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 или CYP1A2. Они являются слабыми ингибиторами CYP2C8, CYP2C19 и CYP2A6 и слабыми или умеренными ингибиторами CYP2C9 в терапевтических концентрациях.

Результаты влияния одновременно применяемых ЛС на системную экспозицию фенофиброевой кислоты представлены в таблице 1. В таблице 2 представлены результаты влияния фенофибрата или фенофиброевой кислоты на другие одновременно применяемые ЛС.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых ЛС на системную экспозицию фенофиброевой кислоты

¹ Фенофибрат в виде таблеток для перорального приема.

² Фенофибрат в виде микронизированных капсул для перорального приема.

Таблица 2

Влияние фенофибрата на системную экспозицию других одновременно применяемых ЛС

¹ Фенофибрат в виде таблеток для перорального приема.

² Фенофибрат в виде микронизированных капсул для перорального приема.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности. Два исследования канцерогенности фенофибрата путем добавления его в пищу в течение длительного периода времени было проведено на крысах. В ходе первого исследования продолжительностью 24 мес крысам линии Wistar фенофибрат вводили в дозах 10, 45 и 200 мг/кг/сут, что приблизительно в 0,3, 1 и 6 раз соответственно превышали МРДЧ фенофибрата 300 мг/сут, эквивалентную дозе 145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, в пересчете на площадь поверхности тела. При дозе 200 мг/кг/сут (в 6 раз превышающей МРДЧ) частота возникновения карциномы печени значительно повышалась у животных обоего пола. Статистически значимое увеличение количества случаев возникновения карциномы поджелудочной железы наблюдалось у самцов при дозах, в 1 и 6 раз превышающих МРДЧ; увеличение количества случаев возникновения аденомы поджелудочной железы и доброкачественных опухолей интерстициальных клеток яичек наблюдалось у самцов при дозах, в 6 раз превышающих МРДЧ. В ходе второго исследовании канцерогенности фенофибрата продолжительностью 24 мес на крысах другой линии (Sprague-Dawley) введение доз 10 и 60 мг/кг/сут (в 0,3 и 2 раза соответственно превышающих МРДЧ) привело к значительному повышению частоты возникновения ацинарной аденомы поджелудочной железы у животных обоего пола и повышению частоты возникновения опухолей интерстициальных клеток яичек у самцов при дозах, в 2 раза превышающих МРДЧ.

В ходе исследования канцерогенности на крысах продолжительностью 117 нед сравнивали три ДВ: фенофибрат в дозах 10 и 60 мг/кг/сут (в 0,3 и 2 раза соответственно превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела), клофибрат в дозе 400 мг/кг/сут (в 2 раза превышающей дозу у человека) и гемфиброзил в дозе 250 мг/кг/сут (в 2 раза превышающей дозу у человека, в пересчете на площадь поверхности тела). Введение фенофибрата повышало количество случаев возникновения ацинарной аденомы поджелудочной железы у животных обоего пола; введение клофибрата повышало количество случаев возникновения гепатоцеллюлярной карциномы и ацинарной аденомы поджелудочной железы у самцов и опухолевых узлов печени у самок; введение гемфиброзила повышало количество случаев возникновения опухолевых узлов печени у самцов и самок; все три ЛС повышали частоту возникновения опухолей интерстициальных клеток семенников у самцов.

В ходе исследовании на мышах линии CF-1 продолжительностью 21 мес введение фенофибрата в дозах 10, 45 и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 0,2, 1 и 3 раза соответственно превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) значительно увеличивало количество случаев возникновения карциномы печени у животных обоего пола при дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ. В ходе второго исследования продолжительностью 18 мес введение фенофибрата в дозах 10, 60 и 200 мг/кг/сут значительно увеличивало количество случаев возникновения карциномы печени у самцов мышей и аденомы печени у самок мышей при дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ.

Результаты исследования методами электронной микроскопии продемонстрировали пролиферацию пероксисом после введения фенофибрата крысам. Адекватного исследования по оценке пролиферации пероксисом у человека не проводилось, но у человека после лечения другими ЛС класса фибратов наблюдались изменения морфологии и количества пероксисом при сравнении результатов биопсии печени до и после лечения у одного и того же человека.

Фенофибрат не продемонстрировал признаков наличия мутагенного потенциала в следующих тестах: Эймса, на клетках лимфомы мыши, выявления хромосомных аберраций и внепланового синтеза ДНК в первичных культурах гепатоцитов крыс.

В исследованиях фертильности крысам перорально вводили фенофибрат с пищей: самцам — в течение 61 дня до спаривания, а самкам — начиная за 15 дней до спаривания и до момента прекращения грудного вскармливания, что не приводило к какому-либо негативному влиянию на фертильность в дозах до 300 мг/кг/сут (в 10 раз превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

Клинические исследования

Первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия. Эффективность применения фенофибрата в дозе, эквивалентной дозе 145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, оценивали в ходе четырех рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований с параллельными группами, включавших пациентов со следующими исходными средними показателями параметров липидов: общий Хс 306,9 мг/дл; Хс-ЛПНП 213,8 мг/дл; Хс-ЛПВП 52,3 мг/дл; триглицериды 191,0 мг/дл. Применение фенофибрата снижало уровень Хс-ЛПНП, общего Хс и соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП. Применение фенофибрата также снижало уровень триглицеридов и повышало уровень Хс-ЛПВП (см. таблицу 3).

Таблица 3

Изменение (в  процентах) параметров липидов в конце лечения¹

¹ Продолжительность терапии в рамках исследования составляла 3–6 мес.

* Значение p≤0,05 по сравнению с плацебо.

В подгруппе пациентов были проведены измерения уровня апо В. Применение фенофибрата значительно снижало уровень апо В от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо (-25,1% по сравнению с 2,4%; p<0,0001; n=213 и 143 соответственно).

Тяжелая гипертриглицеридемия. Влияние фенофибрата на уровень триглицеридов в сыворотке крови оценивали в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 147 пациентов с гипертриглицеридемией. Пациенты получали лечение в течение 8 нед по протоколам, которые отличались только тем, что в одно исследование входили пациенты с исходным уровнем триглицеридов от 500 до 1500 мг/дл, а в другое — от 350 до 500 мг/дл. У пациентов с гипертриглицеридемией и нормальной холестеринемией с гиперхиломикронемией или без нее применение фенофибрата в дозах, эквивалентных дозе 145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, снижало преимущественно триглицериды ЛПОНП и Хс-ЛПОНП. Лечение пациентов с повышенным уровнем триглицеридов часто приводит к повышению уровня Хс-ЛПНП (см. таблицу 4).

Таблица 4

Эффективность применения фенофибрата у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией

* Значение p≤0,05 по сравнению с плацебо.

Влияние применения фенофибрата на показатели сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности не определено.

Первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия

Фенофибрат показан в качестве дополнительной терапии к диете для снижения повышенного уровня Хс-ЛПНП, общего Хс, триглицеридов и апо B, а также для повышения уровня Хс-ЛПВП у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.

Тяжелая гипертриглицеридемия

Фенофибрат показан в качестве дополнительной терапии к диете для лечения взрослых пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией. Улучшение гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом, у которых наблюдается хиломикронемия натощак, обычно устраняет необходимость фармакологического вмешательства.

Значительно повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови (например, >2000 мг/дл) может увеличить риск развития панкреатита. Влияние терапии фенофибратом на снижение этого риска изучено недостаточно.

Важные ограничения по применению

Согласно результатам крупного рандомизированного контролируемого исследования среди пациентов с сахарным диабетом типа 2 применение фенофибрата в дозе, эквивалентной дозе 145 мг фенофибрата в виде таблеток, не продемонстрировало снижения заболеваемости и смертности по причине ИБС (см. «Меры предосторожности»).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение фенофибрата противопоказано:

- у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, в том числе находящихся на диализе (см. «Фармакология»);

- у пациентов с активным заболеванием печени, в том числе с первичным билиарным циррозом и необъяснимыми стойкими нарушениями функции печени (см. «Меры предосторожности»);

- у пациентов с предсуществующим заболеванием желчного пузыря (см. «Меры предосторожности»);

- в период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- у пациентов с диагностированной гиперчувствительностью к фенофибрату или фенофиброевой кислоте (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Обзор рисков. Имеющихся ограниченных данных по применению фенофибрата у беременных женщин недостаточно для определения связанного с применением ЛС риска врожденных пороков развития, невынашивания беременности или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродуктивной функции на животных при пероральном введении фенофибрата крысам и кроликам в период органогенеза в дозах, меньших или эквивалентных максимальной рекомендуемой клинической дозе 145 мг/сут, в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), не наблюдалось каких-либо признаков эмбриофетальной токсичности. Неблагоприятные репродуктивные исходы возникали при более высоких дозах при наличии токсичности для самки (см. Данные, полученные на животных). Фенофибрат следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных. У беременных крыс, которым перорально вводили фенофибрат с пищей в дозах 14, 127 и 361 мг/кг/сут с 6-го по 15-й день беременности в период органогенеза, при дозе 14 мг/кг/сут (ниже клинической экспозиции при МРДЧ фенофибрата 300 мг/сут, эквивалентной дозе 145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, в пересчете на площадь поверхности тела) не было выявлено каких-либо неблагоприятных отклонений развития. При дозе 361 мг/кг/сут (в 12 раз превышающей клиническую экспозицию при МРДЧ), токсичной для самок, наблюдалось увеличение пороков развития скелета плода, что значительно снижало прирост массы тела у самок.

У беременных кроликов, которым перорально через желудочный зонд вводили фенофибрат в дозах 15, 150 и 300 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день беременности в период органогенеза и позволяли разродиться, при дозе 15 мг/кг/сут (приблизительно соответствующей клинической экспозиции при МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) не было выявлено каких-либо неблагоприятных отклонений развития. Абортирование помета наблюдалось при дозе ≥150 мг/кг/сут (соответствующей превышению в ≥10 раз клинической экспозиции при МРДЧ), токсичной для самок, что снижало прирост массы тела у самок.

У беременных крыс, которым перорально вводили фенофибрат с пищей в дозах 15, 75 и 300 мг/кг/сут с 15-го дня беременности по 21-й день лактации (отъем от груди), при дозе 15 мг/кг/сут (ниже клинической экспозиции при МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела) не наблюдалось какого-либо негативного влияния на развитие, несмотря на наличие токсичности для самок (снижение прироста массы тела). Постимплантационные потери наблюдались при дозе ≥75 мг/кг/сут (в 2 раза превышающей клиническую экспозицию при МРДЧ) при наличии токсичности для самок (снижение прироста массы тела). Снижение выживаемости потомства было отмечено при дозе 300 мг/кг/сут (в 10 раз превышающей клиническую экспозицию при МРДЧ), что было связано со снижением прироста массы тела у самок/отсутствием заботы со стороны самок.

Период лактации

Обзор рисков. Доступная информация о присутствии фенофибрата в грудном молоке у женщин, о влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Фенофибрат обнаруживается в молоке лактирующих крыс и, вероятно, может присутствовать в грудном молоке у женщин. Вследствие возможного возникновения серьезных побочных эффектов у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, таких как нарушение липидного обмена (у ребенка), грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии фенофибратом и в течение 5 дней после приема последней дозы (см. «Противопоказания»).

Следующие серьезные побочные эффекты подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- заболеваемость и смертность по причине ИБС;

- гепатотоксичность;

- панкреатит;

- реакции гиперчувствительности;

- венозные тромбоэмболические заболевания.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Побочные эффекты, о которых сообщалось у 2% или более пациентов, принимавших фенофибрат (и чаще, чем при приеме плацебо) в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, независимо от причинно-следственной связи, перечислены в таблице 5. Возникновение побочных эффектов привело к прекращению терапии у 5,0% пациентов, принимавших фенофибрат, и у 3,0% пациентов, принимавших плацебо. Повышение биохимических показателей функции печени было наиболее частым событием, которое приводило к прекращению терапии фенофибратом у 1,6% пациентов в ходе двойных слепых исследований.

Таблица 5

Побочные эффекты, о которых сообщалось у 2% или более пациентов, принимавших фенофибрат, и чаще, чем при приеме плацебо, в ходе двойных слепых плацебо-контролируемых исследований

* Доза эквивалентна 145 мг фенофибрата в виде таблеток.

** Значимое отличие от плацебо.

В ходе контролируемых исследований крапивница наблюдалась у 1,1% по сравнению с 0%, а кожная сыпь у 1,4% по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших фенофибрат и плацебо соответственно.

Повышение уровня печеночных ферментов. В анализе объединенных данных 10 плацебо-контролируемых исследований повышение уровня АЛТ до >3×ВГН наблюдалось у 5,3% пациентов, принимавших фенофибрат в дозах, эквивалентных 96–145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, по сравнению с 1,1% пациентов, принимавших плацебо (см. «Меры предосторожности»). В ходе 8-недельного исследования частота повышения уровня АЛТ или АСТ ≥3×ВГН составляла 13% среди пациентов, принимавших дозы, эквивалентные 96–145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, и 0% среди пациентов, принимавших дозы, эквивалентные 48 мг/сут или менее фенофибрата в виде таблеток, или плацебо.

Данные пострегистрационного периода

О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения фенофибрата. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием фенофибрата: миалгия, рабдомиолиз, панкреатит, острая почечная недостаточность, мышечные спазмы, гепатит, цирроз печени, повышение уровня общего билирубина, анемия, артралгия, снижение уровня Hb, снижение уровня гематокрита, снижение количества лейкоцитов, астения, значительное  снижение уровня Хс-ЛПВП и интерстициальная болезнь легких. Реакции фоточувствительности наблюдались через несколько дней или месяцев после начала терапии; в некоторых из этих случаев пациенты сообщали о предшествующей реакции фоточувствительности на кетопрофен.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Наблюдалось усиление действия антикоагулянтов кумаринового типа при удлинении ПВ/МНО.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов кумаринового ряда с фенофибратом. Доза антикоагулянтов должна быть снижена для поддержания показателей ПВ/МНО на желаемом уровне, чтобы предотвратить возникновение осложнений, связанных с кровотечениями. Рекомендуется частое определение показателей ПВ/МНО до тех пор, пока не будет точно установлено, что показатели ПВ/МНО стабилизировались (см. «Меры предосторожности»).

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, такие как циклоспорин и такролимус, могут вызывать нефротоксичность со снижением Cl креатинина и повышением креатинина сыворотки крови, а поскольку почечная экскреция является основным путем выведения фибратов, включая фенофибрат, существует риск, что такое взаимодействие приведет к ухудшению функции почек. Следует провести тщательную оценку преимуществ и риска применения фенофибрата (в виде таблеток) одновременно с иммунодепрессантами и другими потенциально нефротоксичными ЛС, а также следует применять наименьшую эффективную дозу и контролировать функцию почек.

Смолы, связывающие желчные кислоты

Поскольку смолы, связывающие желчные кислоты, могут связывать другие ЛС, принимаемые одновременно, пациентам следует принимать фенофибрат не менее чем за 1 ч до или через 4–6 ч после приема смолы, связывающей желчные кислоты, чтобы не препятствовать ее всасыванию.

Колхицин

При одновременном применении фенофибрата с колхицином сообщалось о случаях миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому при назначении фенофибрата с колхицином следует соблюдать осторожность.

Лечение: специфического лечения передозировки фенофибрата не существует. В случае передозировки показано проведение общей поддерживающей терапии, включая мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием. При наличии показаний следует добиться выведения неабсорбированного ДВ путем индукции рвоты или промывания желудка; при этом следует соблюдать обычные меры предосторожности для поддержания проходимости дыхательных путей. Поскольку фенофиброевая кислота в высокой степени связывается с белками плазмы крови, не следует рассматривать возможность проведения гемодиализа.

Перорально.

Общие рекомендации. Пациентам должна быть назначена соответствующая диета для снижения уровня липидов до начала терапии фенофибратом (в виде таблеток), и им следует продолжать ее соблюдать в ходе терапии.

Фенофибрат (в виде таблеток) можно принимать независимо от приема пищи.

Первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия: начальная доза фенофибрата (в виде таблеток) составляет 145 мг 1 раз/сут.

Тяжелая гипертриглицеридемия: начальная доза составляет от 48 до 145 мг/сут. Дозу фенофибрата следует подбирать индивидуально, в зависимости от реакции пациента и при необходимости корректировать после повторных определений уровня липидов с интервалом в 4–8 нед. Максимальная доза составляет 145 мг 1 раз/сут.

Нарушения функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести терапию фенофибратом (в виде таблеток) следует начинать с дозы 48 мг/сут и повышать дозу только после оценки ее влияния на функцию почек и уровень липидов.

Применения фенофибрата (в виде таблеток) у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени следует избегать (см. «Фармакология» и «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Пожилой возраст: подбор дозы для пациентов пожилого возраста должен осуществляться с учетом функции почек (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Заболеваемость и смертность по причине ИБС

Влияние терапии фенофибратом на показатели заболеваемости и смертности по причине ИБС и смертности по причинам, не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не установлено.

Исследование ACCORD-Lipid (дополнительный анализ данных пациентов с повышенным уровнем триглицеридов в рамках общего исследования ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes, контроль сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете) представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 5518 пациентов с сахарным диабетом типа 2, принимавших фенофибрат на фоне терапии статинами. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,7 года. Комбинированная терапия фенофибратом и статинами продемонстрировала незначительное снижение ОР на 8% по показателю первичного исхода основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (Major Adverse Cardiovascular Event, MACE) — совокупного показателя нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (отношение рисков: 0,92; 95% ДИ: 0,79–1,08; p=0,32) по сравнению с таковым при монотерапии статинами. При анализе подгрупп, разделенных по половому признаку, отношение рисков MACE у пациентов мужского пола, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией статинами составляло 0,82 (95% ДИ: 0,69–0,99), а отношение рисков MACE у пациентов женского пола, получавших комбинированную терапию, по сравнению с монотерапией статинами составляло 1,38 (95% ДИ: 0,98–1,94) (взаимодействие p=0,01). Клиническая значимость этого результата по подгруппам неясна.

Исследование FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes, влияние фенофибрата на уменьшение количества случаев (макро-/микрососудистых) осложнений сахарного диабета) представляло собой рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 5 лет с участием 9795 пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших терапию фенофибратом. Фенофибрат продемонстрировал незначительное снижение ОР на 11% по показателю первичного исхода событий ИБС (отношение рисков: 0,89; 95% ДИ: 0,75–1,05; p=0,16) и значительное снижение на 11% по показателю вторичного исхода общего количества событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (отношение рисков: 0,89 (0,80–0,99); p=0,04). При приеме фенофибрата наблюдалось незначительное повышение показателей общей смертности и смертности по причине ИБС на 11% (отношение рисков: 1,11 (0,95; 1,29); p=0,18) и 19% (отношение рисков: 1,19 (0,90; 1,57); p=0,22) соответственно по сравнению с плацебо.

В связи с химическим, фармакологическим и клиническим сходством между фенофибратом (в виде таблеток), клофибратом и гемфиброзилом, неблагоприятные результаты 4 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований других фибратов могут быть применимы и к фенофибрату.

В рамках исследования Coronary Drug Project — крупного исследования с участием пациентов, перенесших инфаркт миокарда, получавших терапию клофибратом в течение 5 лет, не было выявлено разницы в показателях смертности между группами клофибрата и плацебо. Однако между этими двумя группами наблюдалась разница в показателях частоты возникновения желчнокаменной болезни и холецистита, требующих хирургического вмешательства (3,0% по сравнению с 1,8%).

В ходе исследования, проведенного ВОЗ, 5000 пациентов без диагностированной коронарной болезни сердца получали плацебо или клофибрат в течение 5 лет и в период последующего наблюдения в течение еще 1 года. В группе приема клофибрата наблюдались статистически значимо более высокие показатели наступления смерти по любой причине, с поправкой на возраст, по сравнению с группой плацебо (5,70% по сравнению с 3,96%; p≥0,01). Повышенная смертность была обусловлена увеличением на 33% количества случаев наступления смерти по причинам, не связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая злокачественные новообразования, осложнения после проведения холецистэктомии и панкреатит. Это, по-видимому, подтверждает более высокий риск заболеваний желчного пузыря, наблюдавшийся у пациентов, получавших терапию клофибратом, в рамках исследования Coronary Drug Project.

Helsinki Heart Study (хельсинкское исследование сердца) представляло собой крупное (n=4081) исследование среди пациентов мужского пола среднего возраста, не имеющих в анамнезе коронарную болезнь сердца. Участники исследования получали либо плацебо, либо гемфиброзил в течение 5 лет с последующей продленной фазой на 3,5 года в открытом режиме лечения. Показатель общей смертности был в цифровом выражении (количественно, номинально) выше в группе, рандомизированной в отношении приема гемфиброзила, но не достигал статистической значимости (p=0,19; 95% ДИ для ОР гемфиброзил/плацебо =0,91–1,64). Хотя смертность по причине опухолевых заболеваний была выше в группе приема гемфиброзила (p=0,11), опухолевые заболевания (за исключением базальноклеточной карциномы) диагностировались с одинаковой частотой в обеих группах исследования. По причине ограниченного объема исследования показатель ОР наступления смерти по любой причине не отличался от такового, полученного в ходе 9-летнего периода последующего наблюдения, согласно данным исследования ВОЗ (ОР=1,29).

В группу вторичной профилактики хельсинского исследования сердца были включены пациенты мужского пола среднего возраста, исключенные из группы первичной профилактики исследования по причине наличия диагностированной или подозреваемой ИБС. Участники исследования получали гемфиброзил или плацебо в течение 5 лет. Хотя в группе приема гемфиброзила наблюдалась тенденция к увеличению показателя наступления смерти по причине заболеваний сердца, это не являлось статистически значимым (отношение рисков: 2,2; 95% ДИ: 0,94–5,05). Показатель частоты хирургических вмешательств на желчном пузыре не являлся статистически значимым в группах исследования, но имел тенденцию к увеличению в группе приема гемфиброзила (1,9% по сравнению с 0,3%; p=0,07).

Гепатотоксичность

В ходе пострегистрационного периода применения фенофибрата сообщалось о случаях серьезных лекарственноиндуцированных поражений печени, включая трансплантацию печени и летальный исход. Сообщения о случаях лекарственноиндуцированных поражений печени поступали в течение первых нескольких недель лечения или после нескольких месяцев терапии, и в некоторых случаях при прекращении приема фенофибрата наблюдалось их разрешение. У пациентов с лекарственноиндуцированными поражениями печени наблюдались такие признаки и симптомы, как темный цвет мочи, нарушения стула, желтуха, чувство общего недомогания, абдоминальная боль, миалгия, снижение массы тела, зуд и тошнота. У многих пациентов наблюдалось одновременное повышение уровня общего билирубина, АЛТ и АСТ. Лекарственноиндуцированные поражения печени характеризовались как гепатоцеллюлярный, хронический активный и холестатический гепатит, а в связи с хроническим активным гепатитом развивался цирроз печени.

В ходе клинических исследований применение фенофибрата в дозах, эквивалентных 96–145 мг/сут фенофибрата в виде таблеток, ассоциировалось с повышением уровня АСТ или АЛТ в сыворотке крови. Частота повышения уровня трансаминаз может быть дозозависимой (см. «Побочные действия»).

Терапия фенофибратом противопоказана пациентам с активными заболеваниями печени, включая пациентов с первичным билиарным циррозом и необъяснимыми стойкими нарушениями функции печени (см. «Противопоказания»). Следует контролировать функцию печени у пациентов, включая показатели уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина в сыворотке крови на начальном этапе терапии и периодически в течение всего периода лечения фенофибратом. В случае появления признаков или симптомов развития поражения печени или при сохранении повышенного уровня ферментов (АЛТ или АСТ >3×ВГН, или если это сопровождается повышением уровня билирубина) прием фенофибрата следует прекратить. Не следует возобновлять прием фенофибрата у таких пациентов, если нет альтернативного объяснения повреждения печени.

Миопатия и рабдомиолиз

Фибраты повышают риск развития миопатии и ассоциируются с рабдомиолизом. По-видимому, у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сахарным диабетом, почечной недостаточностью или гипотиреозом риск возникновения серьезной мышечной токсичности является повышенным.

Миопатию следует рассматривать у любого пациента с диффузной миалгией, болезненностью мышц (при надавливании) или мышечной слабостью, и/или выраженным повышением уровня КФК.

Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о необъяснимых мышечных болях, болезненности мышц (при надавливании) или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются общим недомоганием или повышением температуры. У пациентов с такими симптомами следует определить уровень КФК и в случае выраженного повышения уровня КФК или при подозрении или диагностировании миопатии/миозита прекратить терапию фенофибратом.

Результаты обсервационных исследований свидетельствуют о том, что риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении фибратов, в частности гемфиброзила, со статинами. Применения данной комбинации следует избегать, если только польза от дальнейшего изменения уровня липидов не превышает повышенный риск, связанный с применением такой комбинации ДВ (см. «Фармакология»).

При одновременном применении фенофибрата с колхицином сообщалось о случаях развития миопатии, включая рабдомиолиз, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата с колхицином (см. «Взаимодействие»).

Креатинин сыворотки крови

Сообщалось о повышении уровня креатинина сыворотке крови у пациентов, принимающих фенофибрат. Такие повышения имеют тенденцию возвращаться к показателям исходного уровня после прекращения приема фенофибрата. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Следует контролировать функцию почек у пациентов с почечной недостаточностью, принимающих фенофибрат. Следует рассмотреть необходимость мониторинга функции почек у пациентов с риском развития почечной недостаточности, принимающих фенофибрат, таких как пациенты пожилого возраста и пациенты с сахарным диабетом.

Желчнокаменная болезнь

Фенофибрат, как и клофибрат и гемфиброзил, может увеличивать выделение Хс в желчь, что приводит к желчнокаменной болезни. При подозрении на желчнокаменную болезнь показано исследование желчного пузыря. В случае обнаружении камней в желчном пузыре терапию фенофибратом следует прекратить.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении антикоагулянтов кумаринового ряда с фенофибратом в связи с усилением действия антикоагулянтов кумаринового типа, удлиняющих ПВ/МНО. Для предотвращения возникновения осложнений, связанных с кровотечениями, рекомендуется частый контроль показателей ПВ/МНО и коррекция дозы антикоагулянта до стабилизации показателей ПВ/МНО (см. «Взаимодействие»).

Панкреатит

Сообщалось о случаях развития панкреатита у пациентов, принимающих фенофибрат, гемфиброзил и клофибрат. Это может свидетельствовать о недостаточной эффективности терапии у пациентов с тяжелой гипертриглицеридемией, о прямом действии ДВ или побочном явлении, опосредованном образованием камней или осадка в желчевыводящих путях с обструкцией общего желчного протока.

Гематологические изменения

После начала терапии фенофибратом у пациентов наблюдалось легкое или умеренное снижение уровня Hb, гематокрита и количества лейкоцитов. Однако при длительном приеме эти показатели стабилизировались. У пациентов, получавших терапию фенофибратом, наблюдались тромбоцитопения и агранулоцитоз. В течение первых 12 мес приема фенофибрата рекомендуется периодический контроль количество эритроцитов и лейкоцитов в крови.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. В ходе пострегистрационного периода применения фенофибрата были зарегистрированы случаи анафилаксии и ангионевротического отека. В некоторых случаях реакции носили угрожающий жизни характер и требовали неотложного медицинского вмешательства. Следует проинформировать пациентов о необходимости незамедлительного обращения за медицинской помощью и прекращения приема фенофибрата в случае появления признаков или симптомов реакции гиперчувствительности немедленного типа.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа. В ходе пострегистрационного периода применения фенофибрата сообщалось о случаях развития тяжелых побочных реакций со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственно-индуцированную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), которые возникали через несколько дней или недель после начала приема фенофибрата. Случаи развития DRESS-синдрома ассоциировались с кожными реакциями (такими как кожная сыпь или эксфолиативный дерматит) и сочетанием эозинофилии, повышения температуры, системного поражения органов (почек, печени или органов дыхания). При подозрении на развитие у пациентов тяжелых побочных реакций со стороны кожи, терапию фенофибратом следует отменить и провести соответствующее лечение.

Венозные тромбоэмболические заболевания

В ходе исследования FIELD легочная эмболия и ТГВ наблюдались с большей частотой в группе, получавшей терапию фенофибратом, по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Из 9795 пациентов, включенных в исследование FIELD, 4900 пациентов были рандомизированы в группу плацебо и 4895 пациентов — в группу фенофибрата. 48 (1%) случаев ТГВ было зарегистрировано в группе плацебо и 67 (1%) случаев — в группе фенофибрата (p=0,074); 32 (0,7%) случая легочной эмболии было зарегистрировано в группе плацебо и 53 (1%) случая — в группе фенофибрата (p=0,022).

В рамках исследования Coronary Drug Project у более высокого процента пациентов в группе приема клофибрата наблюдались случаи диагностированной или подозреваемой фатальной или нефатальной легочной тромбоэмболии или тромбофлебита по сравнению с таковым в группе плацебо (5,2% по сравнению с 3,3% в течение 5 лет; p<0,01).

Парадоксальное снижение уровня Хс-ЛПВП

В ходе клинических исследований и периода пострегистрационного применения сообщалось о случаях значительного снижения уровня Хс-ЛПВП (до 2 мг/дл) у пациентов с сахарным диабетом и без него, начавших терапию фибратами. Снижение уровня Хс-ЛПВП сопровождалось снижением уровня апо AI. Сообщалось, что такое снижение происходило в период от 2 нед до нескольких лет после начала терапии фибратами. Уровень Хс-ЛПВП оставался сниженным до момента отмены терапии фибратами; реакция на отмену терапии фибратами была быстрой и устойчивой. Клиническая значимость такого снижения уровня Хс-ЛПВП неизвестна. Рекомендуется контроль уровня Хс-ЛПВП в течение первых нескольких месяцев после начала терапии фибратами. В случае выявления значительного снижения уровня Хс-ЛПВП терапию фибратами следует отменить и проводить контроль уровня Хс-ЛПВП до возвращения его показателя к исходному уровню; возобновлять терапию фибратами не следует.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения фенофибрата у детей не установлены.

Пожилой возраст. Поскольку фенофиброевая кислота в значительной степени выводится почками, риск возникновения побочных эффектов на это ДВ может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Экспозиция фенофиброевой кислоты не зависит от возраста. Поскольку у пациентов пожилого возраста чаще наблюдается почечная недостаточность, подбор дозы для таких пациентов должен осуществляться с учетом функции почек (см. «Фармакология»). Пациентам пожилого возраста с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется. У пациентов пожилого возраста, принимающих фенофибрат, необходим контроль функции почек.

Почечная недостаточность. Следует избегать применения фенофибрата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. «Противопоказания»). У пациентов с почечной недостаточностью от легкой до средней степени тяжести требуется снижение дозы (см. «Фармакология»). Рекомендуется контроль функции почек у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Применение фенофибрата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось (см. «Противопоказания» и «Фармакология»).