Действующее вещество

Зидовудин + Ламивудин (Zidovudine + Lamivudine)

Аналоги по АТХ

J05AR01 Зидовудин и ламивудин

Фармакологическая группа

Зидовудин+Ламивудин-Виал
Инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-002779

Дата последнего изменения: 03.03.2020

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав

Состав на 1 таблетку:

Ядро

Действующие вещества

Зидовудин — 300,00 мг, ламивудин — 150,00 мг.

Вспомогательные вещества

Целлюлоза микрокристаллическая — 90,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 36,00 мг; магния стеарат — 6,00 мг; кремния диоксид коллоидный — 6,00 мг; повидон К‑30 — 6,68 мг.

Оболочка

Белое пленочное покрытие — 10,32 мг (гипромеллоза — 7,172 мг; макрогол (полиэтиленгликоль) — 2,941 мг; титана диоксид — 0,207 мг).

Описание лекарственной формы

Двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; с одной стороны таблетки риска, с другой — гравировка: логотип производителя (буквосочетание «В» и «С»); на изломе видно ядро белого или почти белого цвета.

Фармакодинамика

Комбинированный противовирусный препарат, в состав которого входят зидовудин и ламивудин.

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ‑1 и ВИЧ‑2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5’‑трифосфата (ТФ). Ламивудина‑ТФ и зидовудина‑ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК‑полимеразам клетки-хозяина. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Не было выявлено антагонистических эффектов in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон-альфа).

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы ВИЧ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1-инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ), включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Мутация в кодоне M184V обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4‑кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо описана и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина посредством комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накоплением, по крайней мере, четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.

Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутации множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ‑1 в крови и увеличению числа CD4+ клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение комбинации ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или составе режимов терапии, содержащих зидовудин, приводит к существенному прогрессирования ВИЧ‑инфекции и смертности.

снижению риска

По отдельности монотерапия ламивудином или зидовудином приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Клинические данные свидетельствуют о том, что у пациентов, ранее не получавших АРТ, комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Клиническое значение выявленной in vitro вирусной чувствительности к зидовудину и ламивудину исследуется.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином широко используется как компонент АРТ совместно с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (НИОТ) или других классов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы [ННИОТ], ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Комбинированные режимы антиретровирусной терапии, включающие ламивудин, эффективны в лечении пациентов, ранее не получавших антиретровирусных препаратов, и пациентов, у которых выделены штаммы ВИЧ с M184V мутацией.

Фармакокинетика

Всасывание

Ламивудин и зидовудин хорошо всасываются из кишечника. У взрослых после приема внутрь биодоступность ламивудина составляет 80–85%, а зидовудина — 60–70%.

После приема препарата внутрь максимальная концентрации (Cmax) ламивудина и зидовудина отмечаются через 0,75 (0,5–2) ч и 0,5 (0,25–2) ч и составляют 1,5 (1,3–1,8) мг/мл и 1,8 (1,5–2,2) мг/мл соответственно.

Степень всасывания ламивудина и зидовудина (основываясь на значении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) и период полувыведения (T1/2) после приема с пищей были сходными с показателями после приема натощак, хотя скорость всасывания была снижена. Данные указывают на возможность применения ламивудина и зидовудина независимо от приема пищи.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не влияют на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Выводы сделаны на основе физико-химических и фармакокинетических характеристик действующих веществ при условии, что пациент немедленно принимает 100% измельченной таблетки.

Распределение

При внутривенном введении средний объем распределения (Vd) для ламивудина и зидовудина составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови (менее 36% сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34–38%. Таким образом, взаимодействие ламивудина и зидовудина с другими лекарственными препаратами посредством замещения белковых связей маловероятно.

Установлено, что ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему и спинномозговую жидкость. Через 2–4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (от 5 до 10%) и низкого связывания с белками плазмы крови.

5’‑глюкуронид зидовудина является основным метаболитом в плазме крови и моче, при этом приблизительно 50–80% от введенной дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3’‑амино-3’‑дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) ламивудина составляет 5–7 ч. Системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, при этом почечный клиренс, осуществляемый путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), составляет более 70%.

При внутривенном введении зидовудина средний T1/2 составлял 1,1 ч, а средний системный клиренс — 1,6 л/ч/кг. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в почках.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика ламивудина и зидовудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Дети

У детей в возрасте старше 5–6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60–74%, при этом среднее значение составляет 65%. Максимальная концентрация в равновесном состоянии составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела.

В целом фармакокинетика ламивудина у детей сходна с фармакокинетикой у взрослых пациентов. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55–65%) была снижена у детей в возрасте младше 12 лет. Системный клиренс у детей выше, чем у взрослых, и склонен к снижению по мере взросления, достигая показателей как у взрослых к 12 годам. Экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена на 30% по сравнению с другими возрастными группами.

Пациенты с нарушением функции почек

Вследствие сниженного почечного клиренса выведение ламивудина нарушается при почечной недостаточности. Снижение дозы ламивудина рекомендовано у пациентов с клиренсом креатинина (КК) менее 50 мл/мин. Концентрация зидовудина в плазме также увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени

Снижение глюкуронирования вследствие цирроза печени может повлечь за собой кумуляцию зидовудина. Коррекция дозы зидовудина требуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику ламивудина и зидовудина. Ламивудин и зидовудин обнаруживаются в сыворотке крови ребенка при рождении в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови при родах, что подтверждает теорию пассивного проникновения через гематоплацентарный барьер.

Показания

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела не менее 14 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

Противопоказания

-     Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата.

-     Тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75×109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал с фиксированной комбинацией доз не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, так как в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина:

-     нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы),

-     тяжелая степень нарушении функции печени (для данной лекарственной формы),

-     дети с массой тела менее 14 кг (для данной лекарственной формы).

Применение при беременности и кормлении грудью

Фертильность

Данные о влиянии зидовудина и ламивудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность

Применение зидовудина у беременных женщин с последующей терапией новорожденных младенцев показало снижение уровня передачи ВИЧ от матери плоду.

Большое количество данных о применении зидовудина или ламивудина у беременных женщин не свидетельствует о развитии врожденной патологии у плода.

Зидовудин и ламивудин могут ингибировать репликацию клеточной ДНК. В исследовании на животных было показано, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с коинфекцией вирусом гепатита, которые проходят лечение ламивудин-содержащим лекарственным препаратом, таким как Зидовудин + Ламивудин-Виал, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения терапии ламивудином.

Митохондриальная дисфункция

В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызвать повреждения митохондрий различной степени. Были зарегистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергнутых воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

Зидовудин и ламивудин выделяются в грудное молоко в концентрациях, аналогичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови.

На основании результатов исследования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию по поводу ВИЧ-инфекции, концентрация ламивудина в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (<4% от концентрации в сыворотке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при достижении грудными младенцами 24‑недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют.

После однократного приема зидовудина в дозе 200 мг у ВИЧ-инфицированных женщин средняя концентрация зидовудина в материнском молоке была сходна с таковой в сыворотке крови.

ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Лечение препаратом должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Для обеспечения точности дозирования таблетку необходимо проглатывать целиком, не разламывая. Для тех пациентов, у которых имеются трудности с проглатыванием, рекомендуется дробить таблетки и добавлять их к небольшому количеству полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал (зидовудина или ламивудина) следует применять отдельные препараты зидовудина и ламивудина.

Взрослым и подросткам с массой тела не менее 30 кг

Рекомендуемая доза препарата — по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг

Рекомендуемая доза препарата — ½ таблетки утром и 1 целая таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг

Рекомендуемая доза препарата — ½ таблетки 2 раза в сутки.

Режим дозирования для детей с массой 14–30 кг основан преимущественно на фармакокинетическом моделировании и подтвержден данными клинических исследований, в которых применялись зидовудин и ламивудин в качестве монотерапии. Возможно повышение концентрации зидовудина, поэтому следует проводить тщательное наблюдение за данной группой пациентов.

Дети с массой тела менее 14 кг

Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты пожилого возраста

Специфических данных по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет. Однако при лечении пожилых пациентов необходимо соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например, изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку пациентам с нарушением функции почек (КК менее 50 мл/мин) необходимо индивидуально подбирать дозу ламивудина, рекомендуется назначать им отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Пациенты с нарушением функции печени

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой. Данные, полученные при применении ламивудина у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени, указывают на то, что нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ламивудина. Тем не менее, может возникнуть необходимость коррекции дозы зидовудина, поэтому у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени рекомендуется применение отдельных препаратов зидовудина и ламивудина. Лечащим врачам следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению для этих лекарственных препаратов.

Пациенты с гематологическими побочными эффектами

При снижении концентрации гемоглобина менее 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0×109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Побочные действия

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. В отношении многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они зидовудином, ламивудином или широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ‑инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В состав препарата входят зидовудин и ламивудин, и поэтому могут ожидаться описанные ниже побочные реакции, по виду и тяжести характерные для каждого из этих компонентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает аддитивной токсичностью.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при терапии зидовудином.

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожной жировой клетчатки, что наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липодистрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Зидовудин + Ламивудин-Виал следует прекратить.

Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной АРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит), развивающихся на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с типичными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции либо длительным применением комбинированной АРТ. Частота встречаемости данного явления неизвестна.

Нежелательные реакции, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — нейтропения, анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения; очень редко — истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто — гиперлактатемия; очень редко — лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, бессонница; очень редко — периферическая нейропатия (или парестезия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея; редко — панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — транзиторное повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ); редко — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, алопеция; редко — ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, мышечные нарушения; редко — рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто — усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200–1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ‑инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина B12 в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто — тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко — истинная эритроцитарная аплазия; очень редко — апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто — гиперлактатемия; редко — лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Нарушения психики

Редко — тревога и депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение; редко — бессонница; парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца

Редко — кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка; редко — кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота; часто — рвота, боль в животе и диарея; нечасто — метеоризм; редко — пигментация слизистой оболочки рта, извращение вкуса и диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина; редко — поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь, зуд; редко — пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — миалгия; нечасто — миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко — учащенное мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко — гинекомастия.

Общие расстройства

Часто — общее недомогание; нечасто — лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения; редко — озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.

Передозировка

Симптомы

Сведения о случаях передозировки комбинацией зидовудин + ламивудин ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из этих случаев не закончился летальным исходом, и состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

Рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления симптомов интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.

Взаимодействие

Поскольку препарат содержит зидовудин и ламивудин, он может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий между зидовудином и ламивудином.

Зидовудин в основном метаболизируется ферментами уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ‑ГТ); совместное применение индукторов или ингибиторов ферментов УДФ‑ГТ может повлиять на экспозицию зидовудина. Ламивудин выводится из организма почками. Активная почечная секреция ламивудина в мочу происходит через систему транспорта органических катионов (ОСТ). Одновременное применение ламивудина с ингибиторами ОСТ или нефротоксическими препаратами может увеличить экспозицию ламивудина.

Зидовудин и ламивудин существенно не метаболизируются ферментами цитохрома P450 (например, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6), также они не ингибируются и не индуцируют данную ферментную систему. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с ингибиторами протеазы, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и другими антиретровирусными лекарственными препаратами, которые метаболизируются основными ферментами P450, маловероятно.

Исследование взаимодействия проводилось только у взрослых.

Лекарственные препараты по областям применения

Взаимодействие

Среднее геометрическое изменение (%)

(возможный механизм)

Рекомендации относительно совместного применения

Антиретровирусные лекарственные препараты

Диданозин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Не требуется коррекция дозы.

Диданозин + зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Ставудин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Совместное применение не рекомендуется.

Ставудин + зидовудин

In vitro антагонизм активности против ВИЧ между ставудином и зидовудином может привести к уменьшению эффективности обоих препаратов.

Противоинфекционные препараты

Атовахон + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна.

Атовахон + зидовудин

(750 мг два раза в сутки во время еды + 200 мг три раза в сутки)

Зидовудин: AUC ↑ 33% Атовахон: AUC ↔

Кларитромицин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Интервал между приемом препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал и кларитромицина должен составлять не менее 2 ч.

Кларитромицин + зидовудин (500 мг два раза в сутки + 100 мг каждые 4 ч)

Зидовудин: AUC ↓ 12%

Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + ламивудин

Ламивудин: AUC ↑ 40%

Триметоприм: AUC ↔

Сульфаметоксазол: AUC ↔

За исключением пациентов с нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал не требуется. В случае если одновременное применение ко‑тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Совместное применение с высокими дозами триметоприма + сульфаметоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, (P. Carinii), и токсоплазмоза, не изучено, и его следует избегать.

Триметоприм + сульфаметоксазол (ко‑тримоксазол) + зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Противогрибковые препараты

Флуконазол + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Флуконазол + зидовудин (400 мг один раз в сутки + 200 мг три раза в сутки)

Зидовудин: AUC ↑ 74% (ингибирование УДФ-ГТ).

Антимикобактериальные препараты

Рифампицин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Рифампицин + зидовудин

Зидовудин: AUC ↓ 48% (индуцирование УДФ-ГТ).

Противосудорожные препараты

Фенобарбитал + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Недостаточно данных для рекомендации коррекции дозы.

Фенобарбитал + зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Возможно незначительное снижение концентрации зидовудина в плазме крови посредством индуцирования УДФ-ГТ.

Фенитоин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Необходимо контролировать концентрацию фенитоина.

Фенитоин + зидовудин

Фенитоин: AUC ↑↓

Вальпроевая кислота + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Вальпроевая кислота + зидовудин (250 мг или 500 мг три раза в сутки +

100 мг три раза в сутки)

Зидовудин: AUC ↑ 80% (ингибирование УДФ-ГТ).

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов

Ранитидин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Ранитидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

Не требуется коррекция дозы.

Ранитидин + зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Циметидин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Клинически значимое взаимодействие маловероятно. Циметидин частично выводится путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

Не требуется коррекция дозы.

Циметидин + зидовудин

Взаимодействие не изучено.

Цитотоксические препараты

Кладрибин + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что ведет к возможному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинации в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином.

Таким образом, совместное применение ламивудина и кладрибина не рекомендуется

Опиоидные препараты

Метадон + ламивудин

Взаимодействие не изучено.

Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

В большинстве случаев необходимость в коррекции дозы метадона маловероятна, но иногда может потребоваться повторное титрование дозы.

Метадон + зидовудин

(от 30 до 90 мг один раз в сутки + 200 мг каждые 4 ч)

Зидовудин: AUC ↑ 43% Метадон: AUC ↔

Урикозурические препараты

Пробенецид + ламивудин

Взаимодействие не изучено

Поскольку доступны ограниченные данные, клиническая значимость неизвестна. Необходимо отслеживать признаки токсичности зидовудина.

Пробенецид + зидовудин (500 мг четыре раза в сутки + 2 мг/кг три раза в сутки)

Зидовудин: AUC ↑ 106% (ингибирование УДФ-ГТ).

Сокращения: ↑ = увеличение показателя; ↓ = уменьшение показателя; ↔ = отсутствие существенных изменений; AUC = площадь под кривой зависимости концентрации от времени.

Эмтрицитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Кроме того, механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмтрицитабину опосредован мутацией одного и того же вирусного гена обратной транскриптазы (M184V), поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов при комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или комбинациями фиксированных доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Ламивудин

Одновременное применение зидовудина и ламивудина приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13% и увеличению его максимальной концентрации в плазме крови на 28%. Однако при этом общая экспозиция зидовудина значительно не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Другие препараты

Были зарегистрированы случаи обострения анемии, связанные с применением рибавирина, когда зидовудин являлся частью схемы лечения ВИЧ-инфекции, однако точный механизм в настоящее время неизвестен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском развития анемии.

В случае применения схемы комбинированной АРТ, содержащей зидовудин, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Это особенно важно для пациентов с наличием в анамнезе анемии, вызванной применением зидовудина.

Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как: пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличивать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль за функцией почек и гематологическими показателями. При необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.

Ограниченные данные, не указывают на значительное повышение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом (см. информацию выше о взаимодействии ламивудина и ко-тримоксазола), пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

Особые указания

При необходимости индивидуального подбора дозы рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. Врачам следует руководствоваться информацией по применению этих препаратов.

Пациенты должны быть предупреждены о возможных последствиях, связанных с совместным применением других препаратов без назначения врача.

Пациентов следует проинформировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами, такими как Зидовудин + Ламивудин-Виал, не предотвращает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании инфицированной крови, поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина.

Препарат Зидовудин + Ламивудин-Виал не следует применять одновременного с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин. Одновременный прием ламивудина и кладрибина не рекомендуется.

Оппортунистические инфекции

Несмотря на прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал или любого другого антиретровирусного препарата у пациентов могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ‑инфекции. Поэтому пациенты должны находиться под постоянным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения ВИЧ‑инфекции.

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Возможно развитие анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении) у пациентов, получающих зидовудин. Эти явления чаще наблюдаются при назначении зидовудина в высоких дозах (1200–1500 мг/сут) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ‑инфекции и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения. Поэтому в период лечения препаратом необходимо проводить тщательный контроль гематологических показателей. Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4–6 недель от начала терапии. У пациентов с поздней стадией клинически выраженной ВИЧ-инфекции анализы крови рекомендуется проводить не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем — не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например, 1 раз в 1–3 месяца. Может потребоваться специальный подбор дозы зидовудина в случае развития тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения препаратом, а также у пациентов с предшествующим угнетением костного мозга, например, при содержании гемоглобина 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количестве нейтрофилов менее 1,0×109/л. Поскольку индивидуально подобрать дозу препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал невозможно, следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Панкреатит

У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение лекарственными препаратами или основным заболеванием — ВИЧ-инфекцией. Лечение препаратом необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение содержания биохимических маркеров). Следует немедленно прекратить прием препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие АРТ аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов, включая ламивудин или его комбинации. Большинство случаев регистрировались у женщин. Клинические симптомы лактоацидоза включают общую слабость, потерю аппетита, внезапную, необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боль в животе) и органов дыхания (учащение и/или глубокое дыхание), неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лактоацидоз характеризуется высокой смертностью и может развиться на фоне панкреатита, печеночной недостаточности или почечной недостаточности.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с ко-инфекцией гепатита C и пациенты, которые получают лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут составлять группу особого риска.

Пациенты группы особого риска должны находиться под тщательным наблюдением.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией препарата. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена в области лица, конечностей и ягодиц, может быть обратима только частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Определение концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекции или их остаточных явлений на момент начала АРТ проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики инфекций или другим тяжелым последствиям.

Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичные примеры — это цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит, синдром Гийена-Барре, аутоиммунный гепатит) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Заболевания печени

В случае, если ламивудин применяется одновременно для лечения ВИЧ-инфекции и инфекции вирусом гепатита B (HBV), дополнительная информация относительно использования ламивудина для лечения инфекции гепатита B доступна в инструкции по медицинскому применению препаратов ламивудина в дозировке 100 мг.

Эффективность и безопасность комбинации ламивудина с зидовудином не были установлены у пациентов с выраженными сопутствующими заболеваниями печени.

Пациенты с сопутствующим хроническим гепатитом B или C, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита B или C следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

При прекращении применения препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал у пациентов с коинфекцией вирусом гепатита B рекомендуется проведение периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита B в течение 4 месяцев, так как прекращение приема ламивудина может привести к обострению гепатита.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активный хронический гепатит, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Сопутствующий вирусный гепатит C

Не рекомендуется одновременное применение зидовудина и рибавирина по причине повышенного риска развития анемии.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны в различной степени влиять на митохондриальную функцию, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина; главным образом это относится к схемам лечения, включающим зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции, как правило, были транзиторными. Зарегистрированы редкие неврологические расстройства с поздним началом (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные неврологические расстройства транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции, и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Не проводилось специального изучения влияния ламивудина и зидовудина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Фармакологические свойства действующих веществ не позволяют предсказать влияние препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных реакций препарата Зидовудин + Ламивудин-Виал.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг + 150 мг.

При производстве на Аньхуэй Биокем Био-Фармасьютикал Ко., Лтд., Китай:

По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку.

Упаковка на АО «Кировская фармацевтическая фабрика», Россия:

По одному контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

При производстве на ОАО «Синтез», Россия:

По 60 таблеток в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления, предотвращающей случайное вскрытие, и контролем первого вскрытия или в контейнер полимерный из полиэтилена низкого давления с навинчиваемой крышкой из полиэтилена низкого давления и контролем первого вскрытия. На каждый контейнер наклеивают этикетку. По одному контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную упаковку (пачку).

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту.