Топирамат-ТЛ

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

                                                                                                                      Дозировка:

Действующее вещество                                                                25 мг              100 мг

Топирамат                                                                                       25,0 мг           100,0   мг

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат                                                                      39,5 мг           158,0 мг

Целлюлоза микрокристаллическая                                              30,0 мг           120,0 мг

Карбоксиметилкрахмал натрия                                                    5,0 мг             20,0 мг

Магния стеарат                                                                               0,5 мг             2,0 мг

Пленочное покрытие

Опадрай II белый                                                                            3,0 мг              -

[поливиниловый спирт —

46,9%; макрогол 4000 —

23,6%; тальк — 17,4%;

титана диоксид —

12,1%]

Пленочное покрытие

Опадрай II желтый                                                                        -           12,0 мг

[поливиниловый спирт —

40,0%; макрогол 4000 —

20,2%; тальк — 20,2%;

титана диоксид — 14,8%;

железа оксид желтый —

4,8%]

Для дозировки 25 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, на поперечном разрезе белого цвета.

Для дозировки 100 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя.

По сравнению с другими противосудорожными средствами топирамат характеризуется более продолжительным периодом полувыведения, линейностью фармакокинетики, преимущественно почечным клиренсом, низкой связью с белками плазмы и отсутствием клинически значимых метаболитов. Топирамат не обладает мощным индуцирующим влиянием на микросомальные ферменты печени, его можно принимать независимо от приема пищи; мониторинг концентрации препарата не требуется. По результатам клинических исследований, взаимосвязь между плазменной концентрацией топирамата и его эффективностью и нежелательными реакциями не установлена.

Всасывание

Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность — 81%. После приема 100 мг топирамата внутрь средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) у здоровых добровольцев составляет 1,5 мг/мл и достигается в течение 2–3 ч. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

Около 13–17% топирамата связывается с белками плазмы. После однократного приема в дозах от 100 до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,80 л/кг. Объем распределения обратно пропорционален дозе и зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин. Указанное обстоятельство не имеет клинического значения.

Метаболизм

У здоровых добровольцев после приема внутрь в печени метаболизируется около 20% принятой дозы топирамата путем гидроксилирования, гидролиза и глюкуронизации с образованием 6 метаболитов. Количество каждого метаболита не превышает 3% от общей радиоактивности, обнаруживаемой после введения ¹⁴С-топираматаа. Два метаболита, наиболее схожие по структуре с топираматом, практически не обладают противосудорожной активностью.

Однако у пациентов, находящихся на сопутствующей терапии противосудорожными средствами индукторами микросомальных ферментов печени, метаболизм топирамата увеличивается до 50%.

Выведение

Основной путь выведения неизмененного топирамата и его метаболитов - через почки (не менее 81% дозы). После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Средняя С_max после многократного перорального приема 100 мг топирамата составляет 6,76 мкг/мл. После приема препарата 2 раза в день в дозе 50 и 100 мг период полувыведения топирамата из плазмы составил в среднем 21 ч.

При одновременном применении топирамата (100–400 мг 2 раза в день) с фенитоином или карбамазепином концентрация топирамата в плазме увеличивалась пропорционально дозе.

У пациентов с нарушениями функции почек плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) ≤ 60 мл/мин). В связи с этим у таких пациентов возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек для достижения равновесной концентрации топирамата в плазме требуется больше времени. Пациентам с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени рекомендуется принимать половину рекомендованной начальной или поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже уровня, необходимого для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого снижения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа может потребоваться прием дополнительной дозы препарата. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1)      продолжительность гемодиализа;

2)      клиренс используемой системы гемодиализа;

3)      эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

У пожилых лиц, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов с нарушениями функции печени (от умеренно выраженных до тяжелых) плазменный клиренс топирамата снижается.

Фармакокинетические параметры топирамата у детей до 12 лет, так же, как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Следует учитывать то, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе (в расчете на 1 кг массы тела) концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение равновесных концентраций топирамата в плазме.

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных замещенных моносахаридов. Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК_А-рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (α‑амино‑3‑гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) — рецепторов глутамата, не влияет на активность N-метил-О-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов глутамата. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 до 200 мкмоль/л, с минимальной активностью в пределах от 1 до 10 мкмоль/л. Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору карбоангидразы, поэтому данное свойство не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

В исследованиях на животных установлено, что топирамат обладает противосудорожной активностью в тестах с максимальным электрошоком у крыс и мышей. Эффективен на моделях эпилепсии у грызунов, включающих тонические судороги, спонтанную эпилепсию у крыс, тонико-клонические судороги, обусловленные возбуждением миндалевидного тела или глобальной ишемией. Топирамат малоэффективен при клинических судорогах, вызванных антагонистом ГАМК-рецепторов пентилентетразолом.

При одновременном введении мышам топирамата с карбамазепином или фенобарбиталом отмечался синергический противосудорожный эффект, при одновременном введении с фенитоином — аддитивный. В хорошо контролируемых исследованиях комбинации топирамата с другими противосудорожными средствами корреляции между его концентрацией и клинической эффективностью не выявлено. Сведения о привыкании к топирамату отсутствуют.

Противоэпилептическое средство

Эпилепсия

В качестве монотерапии: у взрослых и детей старше 6 лет с парциальными (с вторичной генерализацией или без нее) или первично генерализованными тонико-клоническими судорогами.

В составе комбинированной терапии: у взрослых и детей старше 3 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими судорогами, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых после тщательной оценки возможных альтернативных методов лечения. Топирамат не предназначен для лечения острых приступов мигрени.

-        Повышенная чувствительность к топирамату или любому другому компоненту препарата.

-        Детский возраст до 3 лет (в составе комплексной терапии), детский возраст до 6 лет (в качестве монотерапии).

-        Профилактика мигрени при беременности и у женщин детородного возраста при отсутствии эффективных мер контрацепции.

-        Наследственные нарушения, такие как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лампа, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

-        Период грудного вскармливания.

С осторожностью

Почечная недостаточность, печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Специальных            контролируемых исследований, в которых топирамат использовался бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Данные учета беременностей свидетельствуют о возможной связи между применением топирамата во время беременности и врожденными пороками         развития (например, черепно-лицевыми дефектами, такими как «заячья губа»/«волчья пасть», гипоспадией и аномалиями развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами может быть выше, чем при монотерапии. Применение топирамата при беременности оправданно лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода.

Решение о назначении топирамата при беременности можно принимать после подробного информирования женщины об известных рисках неконтролируемой эпилепсии при беременности и потенциальных рисках для плода при приеме данного препарата.

Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать надежные методы контрацепции, а также подбирать альтернативные методы лечения.

Топирамат проникает в грудное молоко животных. Способность проникать в грудное молоко человека не изучалась. По результатам ограниченного числа наблюдений установлено высокое содержание топирамата в грудном молоке. Ввиду того что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, необходимо либо прекратить прием топирамата, либо прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, независимо от приема пищи. Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у детей и взрослых рекомендуется начинать лечение с приема низких доз препарата с последующим постепенным титрованием до эффективной дозы. При подборе дозы и темпов ее увеличения следует руководствоваться клинической реакцией пациента. Мониторинг концентрации топирамата для оптимизации терапии не требуется. В редких случаях может потребоваться коррекция доз фенитоина или карбамазепина при их одновременном применении с топираматом. Во избежание развития синдрома «отмены» или увеличения количества судорог у пациентов, независимо от наличия в анамнезе судорог или эпилепсии, противосудорожную терапию, включая топирамат, следует отменять постепенно. В клинических исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией дозу снижали на 50–100 мг в неделю; у пациентов, принимавших топирамат в дозе до 100 мг/сут для профилактики мигрени, — на 25–50 мг в неделю. В клинических исследованиях у детей отмену топирамата осуществляли на протяжении 2–8 недель.

В составе комплексной терапии

Взрослые. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Средняя суточная доза составляет 200–400 мг, кратность приема — 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 1600 мг. Лечение начинают с дозы 25–50 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 25–50 мг с интервалами 1 или 2 недели до достижения эффективной дозы, кратность приема — 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Данные рекомендации по дозированию применимы ко всем взрослым пациентам, включая пожилых, при отсутствии у них заболевания почек.

Дети от 3 лет. Рекомендуемая суточная доза составляет от 5 до 9 мг/кг, разделенных на 2 приема. Лечение начинают с 25 мг/сут (или менее, из расчета 1–3 мг/кг массы тела в сутки), препарат принимают на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/сут в течение 1–2 недель с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Монотерапия

При отмене сопутствующих противосудорожных средств с целью начала монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту судорог. Если (из соображений безопасности) необходимости в резкой отмене сопутствующих противосудорожных средств нет, дозу указанных средств рекомендуется снижать на одну треть каждые 2 недели.

При отмене индукторов микросомальных ферментов печени концентрация топирамата в плазме возрастает. В таких случаях при наличии клинических показаний может потребоваться снижение дозы топирамата.

Взрослые. Лечение начинают с 25 мг 1 раз в сутки на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают с интервалом 1–2 недели на 25–50 мг/сут с кратностью приема 2 раза в сутки. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/сут, максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.

Дети от 6 лет. Лечение начинают с дозы 0,5–1,0 мг/кг на ночь в течение 1 недели, затем дозу повышают на 0,5–1,0 мг/кг/сут на протяжении 1–2 недель, кратность приема — 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз — 100–400 мг/сут. У детей с недавно диагностированными парциальными припадками препарат можно применять в дозах до 500 мг/сут.

Мигрень

Рекомендуемая общая суточная доза топирамата для профилактики приступов мигрени составляет 100 мг, разделенных на 2 приема. В начале лечения пациент должен принимать по 25 мг препарата перед сном в течение 1 недели, затем дозу увеличивают с интервалом 1 неделя на 25 мг/сут. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, можно увеличить интервалы между повышениями дозы либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные суточные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется принимать половину рекомендуемой начальной или поддерживающей дозы.

Гемодиализ. В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной половине суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры гемодиализа).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

Пожилые пациенты. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы топирамата не требуется.

Взрослые. Наиболее распространенные нежелательные реакции (с частотой ≥5% по сравнению с группой плацебо), отмечавшиеся, по крайней мере, в одном двойном слепом контролируемом исследовании: анорексия, снижение аппетита, замедление умственной деятельности, депрессия, невнятная речь, бессонница, нарушение координации движений, нарушение внимания, головокружение, дизартрия, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия, вялость, снижение памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нарушение зрения, диарея, тошнота, повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела.

Дети. Нежелательные реакции, которые по результатам двойных слепых клинических исследований более чем в 2 раза чаще встречались у детей, чем у взрослых: снижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушение поведения, агрессия, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение внимания, сонливость, нарушение суточного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, общее неудовлетворительное состояние, нарушение походки.

Нежелательные реакции, возникавшие в клинических исследованиях исключительно у детей: эозинофилия, психомоторное возбуждение, вертиго, рвота, гипертермия, лихорадка, трудности в обучении.

Побочные эффекты, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения топирамата, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — назофарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия; редко — нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; очень редко — аллергический отек, отек конъюнктивы.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, головокружение, парестезии; часто — нарушение координации, нистагм, вялость, нарушение памяти, нарушение концентрации внимания, тремор, амнезия, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, утрата вкусовой чувствительности, нарушение мышления, нарушение речи, когнитивные расстройства, психические нарушения, психомоторные нарушения, судороги, интенционный тремор, седативное действие; нечасто — афазия, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», сложные парциальные припадки, ощущение жжения (преимущественно на лице и в конечностях), мозжечковый синдром, неуклюжесть, постуральное головокружение, усиленное слюноотделение, дизестезия, дисграфия, дискинезия, дисфазия, «мурашки» по телу, гипогевзия, гипокинезия, периферическая нейропатия, паросмия, предобморочное состояние, повторяющаяся речь, потеря чувствительности, аура, дистония, ступор, обморок, у детей — психомоторная гиперактивность; редко — апраксия, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители, у детей — нарушение циркадного ритма сна.

Нарушения психики: очень часто — депрессия, часто — замедленное мышление, спутанность сознания, бессонница, ажитация, беспокойство, раздражительность, дезориентация, нарушение настроения, эмоциональная лабильность, гневливость; нечасто — апатия, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфория, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, снижение либидо, панические атаки, паранойя, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные мысли, суицидальные попытки, плаксивость; редко — мании, аноргазмия, чувство безысходности, снижение ощущений при оргазме, у детей — апатия, плач.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — диплопия, расстройство и нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто — нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, миопия, фотопсия, пресбиопия, скотома, в том числе мерцательная, уменьшение остроты зрения, миопия; редко — преходящая слепота, односторонняя слепота, сухость слизистой оболочки глаз, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота; очень редко — закрытоугольная глаукома, нарушение движения глазных яблок, макулопатия, отек век, конъюнктивальный отек.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — боли в ушах, звон в ушах, у детей — вертиго; нечасто — глухота, в том числе нейросенсорная и односторонняя, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия; редко — феномен Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, у детей — ринорея; нечасто - дисфония, одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в околоносовых пазухах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, диарея; часто — снижение аппетита, анорексия, запор, боль в эпигастральной области, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, дискомфорт в животе, парестезии в полости рта, гастрит; нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, гипестезии в полости рта, кровоточивость десен, неприятный запах изо рта, глоссодиния, боль в полости рта, полидипсия, повышение аппетита, гиперсекреция слюнных желез, дискомфорт в эпигастральной области.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — гепатит, печеночная недостаточность, повышение активности печеночных ферментов.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, алопеция, кожный зуд; нечасто — ангидроз, гипестезия кожи лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, высыпания, отек лица; редко — полиморфная эритема, периорбитальный отек, неприятный запах кожи, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко — генерализованный отек; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, мышечная слабость, артралгия, костно-мышечная боль в области грудной клетки; нечасто — скованность мышц, припухлость суставов, боль в боку, мышечная усталость; редко — дискомфорт в конечностях, дискомфорт в поясничной области.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто конкременты в моче, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; редко — конкременты мочеточников, почечно-канальцевый ацидоз.

Изменения лабораторных показателей: нечасто — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, у детей — гипокалиемия (снижение концентрации калия в сыворотке крови <3,5 ммоль/л).

Общие расстройства: очень часто — усталость, снижение массы тела; часто — беспокойство, раздражительность, астения, у детей — повышенная температура тела; нечасто — метаболический ацидоз, похолодание конечностей; редко — отек лица, у детей — гиперхлоремический ацидоз; очень редко — гриппоподобные заболевания, увеличение массы тела.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу!

Влияние топирамата на другие противоэпилептические препараты

Одновременный прием топирамата с другими противоэпилептическими препаратами (ПЭП), такими как фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон, не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 системы цитохрома Р450. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Топирамат ингибирует изофермент CYP2C19 и, следовательно, может воздействовать на метаболизм других препаратов, являющихся субстратами данного изофермента (например, диазепама, имипрамина, моклобемида, прогуанила, омепразола).

Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы топирамата. Результаты этих взаимодействий приведены в таблице № 1.

Таблица № 1

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы дигоксина AUC последнего в плазме при одновременном приеме топирамата уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого явления не установлена. При назначении или отмене топирамата у пациентов, принимающих дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторингу концентрации дигоксина в сыворотке крови.

Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия совместного введения топирамата с алкоголем или другими веществами, угнетающими ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать топирамат вместе с алкоголем или другими веществами, вызывающими угнетение ЦНС.

Зверобой продырявленный. При совместном приеме топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться, и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг/сут — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение воздействия этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200–800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с топираматом. Пациентам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструальноподобных выделений. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития. При одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут и лития у здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC последнего на 18%. У пациентов с биполярным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития повышалась на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и пациентами с биполярным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижалась на 16 и 33% соответственно. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона 9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг каждые 24 ч) и топирамата (96 мг каждые 12 ч). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение С_max (на 27%) и AUC топирамата (на 29%). Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Равновесные фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимым изменениям при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение С_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат не влиял на время достижения С_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается, хотя степень этих изменений не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом.

Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и совместном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15% без изменения С_max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение С_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита — снижение С_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам топирамата и пиоглитазона необходимо исследовать состояние пациентов с сахарным диабетом. Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или совместно с топираматом (150 мг/сут), у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция активных метаболитов глибенкламида‑4‑транс‑гидроксиглибенкламида и 3-цисгидроксиглибенкламида (на 13 и 15% соответственно). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При назначении топирамата пациентам, получающим глибенкламид (или наоборот), следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты. Одновременное использование топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. При лечении топираматом следует избегать использования препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.

Вальпроевая кислота. Совместное назначение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия

Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих исследований суммированы в таблице № 2.

Таблица № 2

* Выражена в процентах от значений С_max и AUC при монотерапии.

** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.

↔ Отсутствие изменений С_max в плазме крови и AUC (≤15% от исходных данных).

Симптомы: судороги, нарушение сознания вплоть до комы, нарушение речи и зрения, диплопия, нарушение мышления, нарушение координации, летаргия, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия, тяжелый метаболический ацидоз. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но отмечены летальные исходы после передозировки комбинацией лекарственных препаратов, включавшей топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение: промывание желудка, симптоматическая терапия. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма — гемодиализ. Рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Противоэпилептические препараты, в том числе топирамат, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50–100 мг с интервалами 1 неделя для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих топирамат в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Скорость выведения препарата почками зависит от их функционального состояния и не зависит от возраста. У пациентов с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4–8 дней, необходимых для этого пациентам с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов); необходимо учитывать также, что у пациентов с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, с тем чтобы снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройства настроения/депрессия

При лечении топираматом чаще наблюдаются расстройства настроения и депрессия.

Суицидальные мысли и попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая топирамат, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов показал увеличение риска появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Механизм этого риска неизвестен. В двойных слепых клинических исследованиях частота развития любых явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0,5% у пациентов, получавших топирамат, по сравнению с 0,2% у пациентов, получавших плацебо. Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании у пациента с биполярным расстройством, получавшего топирамат. Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальной направленности или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых пациентов, в особенности с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в том числе в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин) топирамат следует назначать с осторожностью, так как его плазменный и почечный клиренс снижается. Рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью см. в разделе «Способ применения и дозы».

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения его клиренса.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании могут обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов моложе 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач должен без промедления принять решение об отмене топирамата и назначить соответствующую терапию, направленную на снижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска применения.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых в дозе выше 100 мг/сут и около 6 мг/сут на 1 кг массы тела при применении у детей). В редких случаях отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут являться дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонатснижающий эффект топирамата.

Хронический метаболический ацидоз увеличивает риск образования мочевых конкрементов и способен привести к остеопении.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Эффект топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, у детей и у взрослых систематически не изучался.

В связи с этим при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке крови. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Топирамат следует применять с осторожностью у пациентов с метаболическим ацидозом или факторами риска его развития.

Усиленное питание

Если у пациента при лечении топираматом наблюдается потеря массы тела, необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Непереносимость лактозы

Препарат содержит лактозу. При наследственной непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции применение топирамата противопоказано.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Топирамат оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Топирамат действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение и другие симптомы. Он также может вызывать нарушения зрения. Указанные нежелательные реакции могут представлять потенциальную угрозу для пациентов при управлении ими транспортными средствами и работе с механизмами, особенно в период установления индивидуальной чувствительности к препарату. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг и 100 мг.

По 10 или 7 таблеток в контурную ячейковую упаковку из алюминия/алюминия.

По 28, 42, 56 или 60 таблеток в банку (флакон) полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).

Свободное пространство в банке (флаконе) заполняют ватой медицинской гигроскопической или стерильным ватным шариком медицинским.

Каждую банку (флакон), 6 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 10 таблеток, или 4, 6, 8 контурных ячейковых упаковок, содержащих по 7 таблеток, вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

По рецепту.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель/предприятие, принимающее претензии от потребителей

ООО «Технология лекарств», Россия

141400, Московская обл., г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, корп. 1

Телефон: +7 (495) 225-62-00

Факс: +7 (495) 225-62-65

E-mail: info@drugsformulation.ru