Ленвима^® (Lenvima)

Содержание

Фотографии упаковок

24.10.2022

капс. 10 мг, №30 - 10 шт. - бл. (3) - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Капсулы, 4 мг: капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы, 10 мг: капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия

Ленватиниб является ингибитором тирозинкиназных рецепторов, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие тирозинкиназные рецепторы, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также тирозинкиназные рецепторы KIT и RET.

Кроме того, ленватиниб показал избирательную прямую антипролиферативную активность в гепатоцеллюлярных клеточных линиях, зависящую от активирования FGFR-опосредованной передачи сигналов, что объясняется ингибированием FGFR-передачи ленватинибом.

Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность в сравнении с монотерапией данными препаратами, что подтверждено снижением пролиферации эндотелиальных клеток человека, снижением формирования сосудистой сети опухоли и снижением VEGF-опосредованной передачи сигналов в сигнальных системах опухолевых клеток in vitro, а также уменьшением объема опухоли в ксенотрансплантатной модели человеческого рака почки у мышей.

В сингенных опухолевых моделях у мышей ленватиниб уменьшал количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивал количество активированных цитотоксических Т-клеток и демонстрировал более высокую противоопухолевую активность в сочетании с моноклональными анти-PD-l антителами по сравнению с монотерапией данными препаратами.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно, развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора VEGFR второго типа, VEGFR2, клеток эндотелия сосудов. Аналогично не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно, ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерный к радиоактивному йоду

Исследование SELECT — многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное с участием 392 пациентов с ДРЩЖ, рефрактерным к радиоактивному йоду, с независимым, подтвержденным рентгенографически прогрессированием заболевания в течение 12–13 месяцев до включения в исследование.

Основными конечными показателями эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), определяемая с помощью заслепленной независимой рентгенологической оценки с использованием критериев оценки ответа сóлидных опухолей (RECIST) 1.1. Вторичные конечные показатели эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Статистически значимое увеличение ВБП было продемонстрировано у пациентов, получавших препарат ЛЕНВИМА^®, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Статистически значимой разницы в общей выживаемости в группе лечения по сравнению с группой плацебо при первичном анализе не выявлено. Однако исследование SELECT не имело достаточной статистической мощности, чтобы продемонстрировать улучшение ОВ, а высокая частота перехода пациентов из группы плацебо в группу лечения после подтвержденного прогрессирования заболевания затрудняла демонстрацию статистически значимой разницы в ОВ.

Исследование фазы II — подтверждение дозы

Доступны дополнительные данные по эффективности и безопасности из многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования фазы II (исследование 211), не меньшей эффективности, с участием 152 пациентов, разработанного для определения того, может ли начальная доза 18 мг по сравнению с 24 мг ленватиниба один раз в день обеспечить аналогичную эффективность, основанную на ЧОО, согласно оценке исследователя (по RECIST 1.1), и улучшенный профиль безопасности на 24-й нед.

Первичная конечная точка безопасности продемонстрировала, что частота возникновения нежелательных реакций 3-й степени тяжести или выше, вызванных терапией на 24-й нед, была сопоставима в группах лечения 24 и 18 мг. В целом данные по эффективности показывают, что начальная доза 18 мг не является подходящей альтернативой одобренной начальной дозе 24 мг.

Почечноклеточный рак (ПКР)

Терапия первой линии у пациентов с ПКР (в комбинации с пембролизумабом). Эффективность ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в исследовании 307 (CLEAR) многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, в котором участвовали 1069 пациентов с прогрессирующим ПКР в условиях терапии 1-й линии. Пациенты включались в исследование независимо от статуса экспрессии рецептора PD-L1-опухоли. Первичным критерием оценки эффективности была ВБП на основании RECIST 1.1 согласно IRC. Основные вторичные критерии оценки эффективности включали ОВ и ЧОО. Медианная продолжительность лечения для группы ленватиниб + пембролизумаб составила 17,0 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с терапией сунитинибом.

Терапия второй линии у пациентов с ПКР (в комбинации с эверолимусом). Многоцентровое рандомизированное открытое исследование 205 было проведено для определения безопасности и эффективности применения ленватиниба отдельно или в комбинации с эверолимусом у участников с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР. Исследование состояло из части фазы определения дозы 1b и части фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба + 5 мг эверолимуса. В часть фазы 2 было включено в общей сложности 153 пациента с неоперабельным распространенным или метастатическим ПКР после 1 предшествующей анти-VEGF-таргетной терапии. Первичным критерием эффективности, основанным на оценке ответа опухоли исследователем, была ВБП группы ленватиниб + эверолимус по сравнению с группой эверолимуса и группы ленватиниба по сравнению с группой эверолимуса. Другие показатели эффективности включали ОВ и ЧОО по оценке исследователя. Оценку опухоли проводили в соответствии с RECIST 1.1. Группа ленватиниб и эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. В группе ленватиниба также отмечалось улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Общая выживаемость была выше в группе ленватиниб + эверолимус. Это исследование не обладало статистической мощностью для анализа ОВ. Лечебный эффект комбинации препаратов в отношении ВБП и ЧОО был также подтвержден апостериорным ретроспективным независимым обзором результатов сканирования в слепом режиме. Группа ленватиниб плюс эверолимус продемонстрировала статистически и клинически значимое улучшение ВБП по сравнению с группой эверолимуса. Результаты по показателю ЧОО соответствовали оценкам исследователей: 35,3% в группе ленватиниб + эверолимус, с одним полным ответом и 17 — частичными ответами; ни у одного пациента не возникало объективного ответа в группе эверолимуса в пользу группы ленватиниб плюс эверолимус.

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР)

Было проведено многоцентровое открытое клиническое исследование с участием 954 пациентов с неоперабельным ГЦР, которые были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом.

Пациенты должны были иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз неоперабельного ГЦР или клинически подтвержденный диагноз ГЦР в соответствии с критериями Американской ассоциации по изучению заболеваний печени, включая цирроз любой этиологии или хронический гепатит В или С. Пациенты могли иметь заболевание стадии B или C, согласно Барселонской классификации рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer — BCLC), и нарушение функции печени не выше категории A по шкале Чайлд-Пью (оценка 5–6). Пациенты имели по крайней мере 1 измеримый таргетный очаг в печени или вне печени, согласно mRECIST, и соответствующую установленным параметрам оценку функции печени, костного мозга, почек, поджелудочной железы и свертывания крови.

Ленватиниб продемонстрировал не меньшую эффективность по сравнению с сорафенибом по показателю ОВ.

На основании оценки исследователя в соответствии с mRECIST, терапия ленватинибом привела к статистически и клинически значимому улучшению вторичных конечных показателей эффективности — ВБП и ЧОО — по сравнению с сорафенибом. Лечение ленватинибом значительно продлило время до прогрессирования (ВДП) по сравнению с сорафенибом с медианой ВДП более чем в 2 раза выше, чем у сорафениба.

Ретроспективный независимый анализ снимков подтвердил оценку вторичных конечных точек ВБП, ВДП и ЧОО.

Оценка качества жизни (QoL) у пациентов с ГЦР

Были использованы 3 анкеты оценки качества жизни: EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ- HCC18 и EQ-5D-3L.

По сравнению с пациентами, получавшими ленватиниб, пациенты, получавшие сорафениб, подвержены большему риску ускорения для клинически значимого ухудшения симптомов и функции для области диареи из анкеты EORTC QLQ-C30.

Рак эндометрия (РЭ)

Эффективность препарата ленватиниба в комбинации с пембролизумабом изучалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 309, проводившемся у 827 пациенток с прогрессирующим РЭ, ранее получавших хотя бы одну схему химиотерапии препаратами платины, в т.ч. при проведении неоадъювантной и адъювантной терапии, из которых 411 пациенток получали лечение ленватинибом и пембролизумабом, а в контрольной группе доксорубицином (n=306) или паклитакселом (n=110), по выбору врача-исследователя. Среди 697 пациентов c отсутствием высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR), 346 пациентов были рандомизированы в группу ленватиниба в комбинации с пембролизумабом, а 351 пациент — в группу доксорубицина (n=254) или паклитаксела (n=97), по выбору исследователя. Лечение ленватинибом и пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания по критериям RECIST 1.1., подтвержденного независимой централизованной оценкой в слепом режиме (BICR), до развития неприемлемой токсичности или для пембролизумаба — максимум 24 мес. Терапия комбинацией ленватиниба с пембролизумабом показала статистически значимое улучшение ВБП и ОВ по сравнению с химиотерапией. по выбору врача-исследователя по независимой централизованной оценке в слепом режиме по критериям RECIST 1.1. ЧОО в группе комбинированной терапии ленватинибом и пембролизумабом составила 30,3 по сравнению с 15,1% при лечении доксорубицином или паклитакселом.

Удлинение интервала QT

Однократная доза ленватиниба 32 мг не удлиняла интервал QT/QTc на основании результатов тщательного исследования QT у здоровых добровольцев; однако увеличение интервала QT/QTc было зарегистрировано чаще у пациентов, получавших ленватиниб, чем у пациентов, получавших плацебо.

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых людей, взрослых людей с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и сóлидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: время достижения максимальной концентрации (T_max) составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение максимальной концентрации (C_max) препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%.

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99% (0,3–30 мкг/мл мезилата). Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином.

Подобное связывание с белками плазмы (от 97 до 99%) без зависимости от концентраций ленватиниба (от 0,2 до 1,2 мкг/мл) наблюдалось в плазме при печеночной недостаточности, почечной недостаточности и у здоровых субъектов.

Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Исследования in vitro показали, что ленватиниб является субстратом P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K) или белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибировал активность альдегидоксидазы. У пациентов средний кажущийся объем распределения (Vz/F) первой дозы варьировался от 50,5 до 92 л и в целом был постоянным для доз от 3,2 до 32 мг. Аналогичный средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии (Vz/Fss) также в целом был постоянным и составлял от 43,2 до 121 л.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба in vitro. In vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба (см. «Взаимодействие»).

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2 и М3 (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из ленватиниба и М2, соответственно, при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0-inf) показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные установленные пути метаболизма препарата у человека включают окисление, опосредуемое альдегидоксидазой, деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом с удалением о-арильной группы (хлорфенильного остатка) и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией (включая глюкуронирование, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярную перегруппировку конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Данные пути метаболизма in vivo согласуются с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов человека.

Выведение

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно меченного ленватиниба приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки. Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М2 (около 5% дозы), вторым по значимости являлся ленватиниб (~2,5% дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.

Ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме в равновесном состоянии. В указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг). У пациентов с ГЦР с высоким баллом по шкале Чайлд-Пью (7–8), получавших ленватиниб в дозе 8 мг, медиана индекса накопления составила 1,49.

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0–t и AUC_0–inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня его экспозиции у пациентов с нормальной функцией печени. Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Данных по пациентам с ГЦР и средней степенью печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пью, 3 пациента, получавших препарат ленватиниб в основном исследовании) недостаточно. Данные по пациентам с ГЦР и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют. Ленватиниб в основном выводится печенью, и экспозиция в этих группах пациентов может быть увеличена.

Медиана T_1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26  до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0–inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Было установлено, что связывание с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев было сходным, зависимости от концентрации не наблюдалось (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. На основе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг один раз в сутки, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность (японцы по сравнению с другими, европеоиды по сравнению с другими) не оказали значительного влияния на клиренс ленватиниба (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

• дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ). Препарат Ленвима^® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим местнораспространенным или метастатическим дифференцированным (папиллярным, фолликулярным, из клеток Гюртле) раком щитовидной железы, рефрактерным к терапии радиоактивным йодом;
• гепатоцеллюлярный рак (ГЦР). Препарат Ленвима^® показан к применению в монотерапии у взрослых пациентов с прогрессирующим или неоперабельным гепатоцеллюлярным раком, ранее не получавших системной терапии;
• почечно-клеточный рак (ПКР). Препарат Ленвима^® показан к применению в комбинации с пембролизумабом в качестве 1-й линии терапии у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком. Препарат Ленвима^® показан к применению в комбинации с эверолимусом у взрослых пациентов с распространенным почечноклеточным раком, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов;
• рак эндометрия (РЭ). Препарат Ленвима^® показан к применению в комбинации с пембролизумабом у взрослых пациентов с распространенным раком эндометрия в случае отсутствия высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или нарушений системы репарации ДНК (dMMR) с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии в любом режиме, которым не показано хирургическое лечение или лучевая терапия.

• гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;
• хронические заболевания почек в терминальной стадии;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью: артериальная гипертензия; факторы риска аневризм/аневризмы в анамнезе; нарушение функции печени и почек тяжелой степени; случаи артериальных тромбоэмболий у пациентов за полгода перед началом терапии ленватинибом; факторы, влияющие на удлинение интервала QT; пожилой возраст ≥75 лет; хроническая сердечная недостаточность (NYHA, II класс и выше); нестабильная стенокардия; инфаркт миокарда; аритмии с нестабильной гемодинамикой; инсульт за полгода перед началом терапии ленватинибом.

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время терапии препаратом ЛЕНВИМА^® и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Применение при беременности. Данных о применении препарата ленватиниба у беременных женщин нет. Ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект при введении крысам и кроликам во время органогенеза при экспозициях ниже клинической (в зависимости от площади поверхности тела) в максимальной рекомендуемой дозе для женщин. Аномалии развития плода включали париетальный отек, криптофтальмию, аномальный хвост (крысы), ретроэзофагеальную подключичную артерию, сращивание ребер и позвоночные аномалии (кролики). Эти эмбриофетальные отклонения, вероятно, связаны с фармакологической активностью ленватиниба как антиангиогенного агента. Ленватиниб противопоказан во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за возможных неблагоприятных эффектов для младенца ленватиниб противопоказан при грудном вскармливании.

Влияние на фертильность. Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Однако введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники. Специальных исследований оценки влияния на фертильность животных не проводилось. Однако при исследовании токсичности при многократном введении у животных наблюдались изменения в яичках и яичниках при экспозициях от 11 до 15 раз (крысы) или от 0,6 до 7 раз (обезьяны) от ожидаемого клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека. Эти изменения были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Лечение препаратом Ленвима^® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Медикаментозное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы ленватиниба для уменьшения риска дегидратации и развития почечной недостаточности (см. «Особые указания»).

Способы введения и применения

Внутрь, примерно в одно и то же время, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Капсулу не следует открывать, чтобы не подвергаться повторному воздействию ее содержимого.

Также, если капсулу сложно проглотить, можно растворить ее целиком без раздавливания или раскрытия в стакане с примерно 25 мл воды или яблочного сока. Капсулу оставляют в жидкости примерно на 10 минут, затем аккуратно взбалтывают в течение не менее 3 минут для растворения оболочки капсулы. Полученную суспензию выпивают. После этого добавляют в стакан примерно такой же объем жидкости (25 мл), ополаскивают ею стакан и выпивают содержимое. Не растворять более одного препарата в стакане одновременно.

Лицо, готовящее суспензию, должно тщательно вымыть руки после завершения приготовления и приема препарата.

Режим дозирования

В случае, если прием очередной дозы отложен более чем на 12 часов, эту дозу следует пропустить и принять следующую в обычное время.

Лечение должно продолжаться пока присутствует клиническая польза, либо до проявления неприемлемой токсичности.

ДРЩЖ

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 24 мг (две капсулы 10 мг и одна капсула 4 мг) один раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в соответствии с планом управления доза/токсичность (см. Коррекция дозы во время терапии ниже).

ГЦР

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 8 мг (две капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела <60 кг, 12 мг (три капсулы 4 мг) один раз в сутки для пациентов с массой тела ≥60 кг. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. Коррекция дозы во время терапии ниже).

Распространенный ПКР

Ленвима^® в комбинации с пембролизумабом в качестве терапии 1-й линии. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. Коррекция дозы во время терапии ниже).

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Ленвима^® в комбинации с эверолимусом в качестве терапии 2-й линии. Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса один раз в сутки. Суточные дозы ленватиниба,и, при необходимости, эверолимуса могут быть пересмотрены в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. Коррекция дозы во время терапии ниже).

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению эверолимуса для получения информации о рекомендуемой дозировке.

РЭ

Рекомендованная суточная доза ленватиниба составляет 20 мг (две капсулы 10 мг) один раз в сутки в комбинации с 200 мг пембролизумаба в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Суточная доза ленватиниба может быть пересмотрена в соответствии с планом управления дозой/токсичностью (см. Коррекция дозы во время терапии ниже).

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации о рекомендуемой дозировке.

Коррекция дозы во время терапии

Для управления нежелательными реакциями может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы или отмена терапии ленватинибом (см. «Особые указания»).

Реакции от легкой до умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени), как правило, не требуют приостановки терапии ленватинибом, за исключением случаев, когда пациент не переносит их, несмотря на эффективность терапии.

Тяжелые (степень 3) или непереносимые нежелательные реакции требуют приостановки терапии ленватинибом до улучшения реакции до степени от 0 до 1-й или до исходного уровня.

Общие рекомендации по коррекции дозы для управления нежелательными реакциями, ассоциированными с ленватинибом представлены в таблице 1. Специфические рекомендации по дозированию для каждого показания представлены в таблице 2.

При применении ленватиниба в комбинации с пембролизумабом для лечения ПКР или РЭ приостанавливают лечение одним или обоими препаратами, либо снижают дозу ленватиниба в зависимости от ситуации. Уменьшение дозы пембролизумаба не рекомендуется. Отмена пембролизумаба проводится в соответствии с инструкцией по его медицинскому применению.

В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных с эверолимусом, при лечении ПКР лечение эверолимусом следует приостановить, уменьшить его дозу, назначив прием через день, либо отменить (см. инструкцию по медицинскому применению эверолимуса).

В случае возникновения нежелательных реакций, ассоциированных как с ленватинибом, так и с эверолимусом, следует уменьшить дозу ленватиниба (см. таблицу 1) перед уменьшением дозы эверолимуса.

В случае возникновения жизнеугрожающих реакций (4-й степени тяжести, за исключением лабораторных отклонений, признанных неопасными для жизни) все препараты следует отменить.

При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Таблица 1

Коррекция дозы при нежелательных реакциях

*Результаты лабораторных исследований степени 4 могут расцениваться как не угрожающие жизни — действия как при тяжелых реакциях (степень 3).

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Ленвима^® при возникновении нежелательных реакций

Особые группы пациентов

Информация по клиническому опыту применения ленватиниба в комбинации с пембролизумабом представлена в разделе «Побочные действия». Данные по применению ленватиниба в комбинации с эверолимусом у большинства особых групп пациентов отсутствуют. Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже) должны начинать лечение с полной рекомендуемой дозы, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Некоторые субпопуляции пациентов могут иметь худшую переносимость ленватиниба (см. «Побочные действия»). После начала лечения в рекомендуемой дозе, она может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с артериальной гипертензией

Достаточный контроль над АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг (см. «Особые указания» и «Побочные действия»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. Данные о применении комбинации ленватиниба с пембролизумабом у пациентов с печеночной недостаточностью ограничены. Данные о применении комбинации ленватиниба с эверолимусом у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют.

У пациентов с легкой или средней (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза ленватиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) составляет:

- ДРЩЖ: 14 мг внутрь один раз в сутки;

- ПКР: 10 мг внутрь один раз в сутки;

- РЭ: 10 мг внутрь один раз в сутки.

Дальнейшие корректировки дозы могут потребоваться в зависимости от индивидуальной переносимости.

Комбинированное лечение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью должно применяться только при условии, что ожидаемая польза превышает возможный риск (см. «Побочные действия»). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции печени.

См. соответствующую инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции печени.

ГЦР. У пациентов с ГЦР и легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию препарата пациентам с ГЦР и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. Таким пациентам рекомендуется тщательный контроль общей переносимости (см. «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Ленватиниб не изучался у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью) и не рекомендуется для таких пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. У пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза ленватиниба составляет:

- ДРЩЖ: 14 мг внутрь один раз в сутки;

- ПКР: 10 мг внутрь один раз в сутки;

- РЭ: 10 мг внутрь один раз в сутки.

Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Исследования у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились, в связи с чем, применение ленватиниба у данной категории пациентов не рекомендуется (см. «Побочные действия»). Имеются ограниченные данные о комбинации ленватиниба с пембролизумабом или эверолимусом у пациентов с нарушением функции почек. См. соответствующую инструкцию по медицинскому применению пембролизумаба или эверолимуса для определения дозировки пациентам с нарушением функции почек.

ГЦР. У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности коррекция начальной дозы препарата в зависимости от состояния функции почек не требуется. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозированию пациентам с ГЦР, имеющим тяжелую почечную недостаточность.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от возраста не требуется. Данные по применению у пациентов 75 лет и старше ограничены (см. «Побочные действия»).

Расовая принадлежность

Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»). Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, ограничены (см. «Побочные действия»).

Состояние пациента

Пациенты со статусом общего состояния по шкале ECOG (Восточной объединенной группы онкологов) 2 и выше были исключены из исследования 205/ПКР.

Пациенты со статусом общего состояния по шкале Карновского <70 были исключены из исследования 307/ПКР. Оценка пользы и риска у этих пациентов не проводилась.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ, ПКР и РЭ. Коррекция начальной дозы препарата в зависимости от массы тела не требуется. Данные по применению у пациентов с ПКР и РЭ с массой тела менее 60 кг ограничены (см. «Побочные действия»).

ГЦР. Экспозиция ленватиниба при ГЦР в исследовании REFLECT была сопоставима у пациентов с массой тела менее 60 кг, получавших начальную дозу 8 мг, и пациентов с массой тела 60 кг и более, получавших начальную дозу 12 мг (см. «Фармакокинетика»). Пациенты с ГЦР массой тела менее 60 кг, кроме имеющих среднюю или тяжелую степень печеночной недостаточности, либо тяжелую степень почечной недостаточности, должны начинать лечение с рекомендуемой начальной дозы 8 мг (две капсулы по 4 мг), после чего доза может быть скорректирована на основании индивидуальной переносимости.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью).

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью) независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и тяжелой почечной недостаточностью; независимо от массы тела, использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Сводная информация по безопасности

Профиль безопасности ленватиниба основан на объединенных данных, полученных у 497 пациентов с ПКР и 530 пациентов с РЭ, получавших ленватиниб в комбинации с пембролизумабом в исследованиях 111, 307 и 309 соответственно, 62 пациентов с ПКР, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, в исследовании 205, а также 452 пациентов с ДРЩЖ и 496 пациентов с ГЦР, которые получали ленватиниб в виде монотерапии.

ДРЩЖ и ПКР (ленватиниб в комбинации с эверолимусом)

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с ДРЩЖ и ПКР в исследовании 205 (≥30% случаев) включали диарею (80,6%) артериальную гипертензию (70,1%)*, утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,7%), снижение массы тела (52,6%)*, рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), протеинурию (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, головную боль (35,8%)*, дисфонию (35,6%)*, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ) (34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемию (30,6%). Артериальная гипертензия и протеинурия в большинстве случаев развивались в начале лечения ленватинибом (см. «Особые указания» и «Побочные действия»; частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушения функции почек и почечная недостаточность (11,3%), тромбоэмболии артерий (3,9%)*, сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%), кровотечение во внутричерепной опухоли (0,7%)*, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, PRES/синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии, RPLS (0,2%)*, и печеночная недостаточность (0,2%)* (частоты, отмеченные *, относятся к популяции пациентов с ДРЩЖ).

Среди 452 пациентов с радиойодрефрактерным ДРЩЖ нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 63,1% случаев и полной отмене препарата — в 19,5% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (у 5% пациентов и более), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ЛПЭ, уменьшение массы тела и снижение аппетита. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене ленватиниба, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, острое нарушение мозгового кровообращения, диарею и тромбоэмболию легочной артерии.

В исследовании ПКР нежелательные реакции приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене — в 18 (29,0%) случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые приводили к снижению доз (у 5% пациентов и более) в группе ленватиниб + эверолимус, являлись диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

ПКР (ленватиниб в комбинации с пембролизумабом)

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥30% случаев) включали диарею (61,8%), артериальную гипертензию (51,5%), утомляемость (47,1%), гипотиреоз (45,1%), снижение аппетита (42,1%), тошноту (39,6%), стоматит (36,6%), протеинурию (33,0%), дисфонию (32,8%) и артралгию (32,4%).

Наиболее часто встречавшиеся тяжелые реакции (степень тяжести 3 и выше) (≥5% случаев) включали артериальную гипертензию (26,2 %), повышение уровня липазы в крови (12,9%), диарею (9,5%), протеинурию (8,0%), повышение уровня амилазы в крови (7,6%), снижение массы тела (7,2%) и утомляемость (5,2%).

Из 497 пациентов нежелательные реакции приводили к изменению дозы (ее прерыванию или снижению) или отмене любого из исследуемых препаратов у 86,3 и 33,4% пациентов соответственно. При этом отмена ленватиниба произошла у 23,7% пациентов, а двух препаратов — у 12,9% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥1% случаев), приведшими к отмене ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов, были диарея (2,0%), протеинурия (1,8%), сыпь (1,4%), инфаркт миокарда (1,4%) и острый инфаркт миокарда (1,0%). Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к отмене ленватиниба (≥1% случаев), были протеинурия (1,8%), инфаркт миокарда (1,4%) и диарея (1,0%). Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба, пембролизумаба или двух препаратов из-за нежелательной реакции произошло у 80,1% пациентов; прием ленватиниба был прерван у 75,3%, а прием двух препаратов — у 38,6% пациентов. Доза ленватиниба была снижена у 68,4% пациентов. Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5% случаев), приводившими к снижению дозы или прерыванию приема ленватиниба, были диарея (25,6%), артериальная гипертензия (16,1%), протеинурия (13,7%), утомляемость (13,1%), снижение аппетита (10,9%), синдром ЛПЭ (10,7%), тошнота (9,7%), астения (6,6%), стоматит (6,2%), повышение уровня липазы в крови (5,6%) и рвота (5,6%).

ГЦР

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥30% случаев) включали артериальную гипертензию (44,0%), диарею (38,1%), снижение аппетита (34,9%), утомляемость (30,6%) и снижение массы тела (30,4%).

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были печеночная недостаточность (2,8%), печеночная энцефалопатия (4,6%), кровотечение из варикозных вен пищевода (1,4%), внутримозговое кровоизлияние (0,6%), тромбоэмболии артерий (2,0%), включая инфаркт миокарда (0,8%), церебральный инфаркт (0,4%), острое нарушение мозгового кровообращения (0,4%) и случаи нарушения функции почек и почечная недостаточность (1,4%). У пациентов с ГЦР наблюдалась более высокая частота снижения количества нейтрофилов (8,7% при лечении ленватинибом), чем при других типах опухолей (1,4%), что не было связано с инфекцией, сепсисом или бактериальным перитонитом.

Среди 496 пациентов с ГЦР нежелательные реакции приводили к снижению дозы ленватиниба в 62,3% случаев и полной его отмене — в 20,2% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы (у 5% пациентов и более), были снижение аппетита, диарея, протеинурия, артериальная гипертензия, утомляемость, синдром ЛПЭ и снижение количества тромбоцитов. Наиболее частыми нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, являлись печеночная энцефалопатия, утомляемость, повышение уровня билирубина в крови, протеинурия и печеночная недостаточность.

РЭ (ленватиниб в сочетании с пембролизумабом)

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции (≥20% случаев) включали артериальную гипертензию (63,0%), диарею (57,0%), гипотиреоз (56,0%), тошноту (51,0%), снижение аппетита (47,0%), рвоту (39,0%) утомляемость (38%), снижение массы тела (35%), артралгию (33,0%), протеинурию (29%), запор (27%), головную боль (27%), инфекцию мочевыводящих путей (27%), дисфонию (25%), боли в животе (23%), астению (23%), синдром ЛПЭ (23%), стоматит (23%) и гипомагниемию (20%).

Наиболее частыми (≥5% случаев) тяжелыми (степень тяжести 3 и выше) нежелательными реакциями были артериальная гипертензия (37,2%), снижение веса (9,1%), диарея (8,1%), повышение уровня липазы в крови (7,7%), снижение аппетита (6,4%), астения (6,0%), утомляемость (6,0%), гипокалиемия (5,7%), гипонатриемия (5,3%) и протеинурия (5,1%). Отмена ленватиниба из-за нежелательных реакций произошла у 30,6% пациентов, двух препаратов — у 15,3% пациентов.

Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводившими к отмене ленватиниба, были артериальная гипертензия (1,9%), диарея (1,3%), астения (1,3%), снижение аппетита (1,3%), протеинурия (1,3%) и снижение массы тела (1,1%).

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пембролизумаба для получения информации об отмене пембролизумаба.

Прерывание приема ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 63,2% пациентов, двух препаратов — у 34,3% пациентов.

Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема ленватиниба, были артериальная гипертензия (12,6%), диарея (11,5%), протеинурия (7,2%), рвота (7,0%), утомляемость (5,7%), снижение аппетита (5,7%), тошнота (4,9%), повышение уровня АЛТ (3,4%), астения (3,2%), снижение массы тела (2,8%), инфекция мочевыводящих путей (2,6%), повышение уровня АСТ (2,5%), боль в животе (2,5%), повышение уровня липазы в крови (2,3%), головная боль (2,1%), артралгия (1,9%), гипотиреоз (1,9%), стоматит (1,9%), обезвоживание (1,7%), повышение креатинина в крови (1,7%), повышение уровня амилазы (1,5%), гипертермия (1,5%), повышение билирубина в крови (1,3%), периферические отеки (1,3%), холецистит (1,1%) и пневмония (1,1%).

Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к прерыванию приема двух препаратов, были диарея (4,7%), повышение уровня АЛТ (2,1%), утомляемость (1,9%), астения (1,7%), повышение уровня АСТ (1,7%), рвота (1,7%), повышение уровня липазы (1,7%), инфекция мочевыводящих путей (1,5%), снижение массы тела (1,3%), артериальная гипертензия (1,3%), тошнота (1,3%), холецистит (1,1%) и повышение креатинина в крови (1,1%). Снижение дозы ленватиниба из-за нежелательных реакций произошло у 67,0% пациентов.

Наиболее частыми (≥1% случаев) нежелательными реакциями, приводящими к снижению дозы ленватиниба, были артериальная гипертензия (16,2%), диарея (12,5%), синдром ЛПЭ (9,1%), утомляемость (8,7%), протеинурия (7,7%), снижение аппетита (6,6%), тошнота (5,5%), астения (5,1%), снижение массы тела (5,1%), артралгия (4,3%), стоматит (3,4%), рвота (3,4%), снижение количества тромбоцитов (2,5%), боль в животе (1,5%), повышение уровня АЛТ (1, %), тромбоцитопения (1,5%), повышение липазы (1,3%) и головная боль (1,1%).

Табличное резюме нежелательных реакций

В таблице 3 приведены нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию ленватинибом (ДРЩЖ и ГЦР), и у пациентов, получавших комбинацию ленватиниба с эверолимусом (ПКР) и пембролизумабом (ПКР и РЭ), а также выявленные в ходе пострегистрационного применения ленватиниба.

Нежелательные реакции, имеющие место при применении ленватиниба, эверолимуса или пембролизумаба в монотерапии, могут возникать во время лечения этими лекарственными препаратами в комбинации, даже если о них не сообщалось в клинических исследованиях с комбинированной терапией.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100); редко (≥1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица 3

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших лечение ленватинибом

¹Включая случаи с летальным исходом.

²См. Описание отдельных нежелательных реакций при ДРЩЖ, ПКР и ГЦР.*

Следующие термины были объединены:

^аТромбоцитопения включает снижение числа тромбоцитов в крови. Нейтропения включает снижение числа нейтрофилов в крови. Лейкопения включает снижение числа лейкоцитов в крови. Лимфопения включает снижение числа лимфоцитов в крови.

^bГипомагниемия включает снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает повышение уровня холестерина в крови.

^сИнфаркт миокарда включает острый инфаркт миокарда.

^dКровотечение включает все виды кровотечений, такие как носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома, влагалищное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиву, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровоизлияние, пурпура, кровоизлияние в кожу, разрыв аневризмы, артериальные кровотечения, глазные кровоизлияния, желудочное кровотечение, геморрагический гастродуоденит, желудочно-кишечное кровотечение, рвота с кровью, кровотечение, геморрагический инсульт, мелена, метроррагия, кровотечение из ногтевого ложа, гемоторакс, постменопаузальное кровотечение, геморрагический проктит, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, кровоизлияние у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, кровоизлияние в опухоль, кровотечение из влагалища и маточное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ДРЩЖ: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, кровохарканье, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, наличие крови в моче, гематома и вагинальное кровотечение. Термины кровотечений, которые имели место у 5 или более субъектов с ГЦР: носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен, кровохарканье, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние в полость рта, кровотечение из прямой кишки и кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт.

^eАртериальная гипертензия включает гипертонический криз, повышение диастолического кровяного давления, ортостатическую гипертензию и повышение кровяного давления.

^fБоль в животе включает дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области.

^gВоспаление полости рта включает афтозный стоматит, афтозную язву, эрозию десны, изъязвление десны, образование пузырей на слизистой оболочке рта, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек.

^hБоль в полости рта включает глоссодинию, боль в деснах, дискомфорт в орофарингеальной области, боль в орофарингеальной области, дискомфорт в области языка.

ⁱПанкреатит включает острый панкреатит.

^jПовышение концентрации билирубина в крови включает гипербилирубинемию, желтуху и повышение концентрации конъюгированного билирубина. Гипоальбуминемия включает понижение концентрации альбумина в крови.

^кПеченочная недостаточность включает острую и хроническую печеночную недостаточность.

¹Печеночная энцефалопатия включает печеночную кому, метаболическую энцефалопатию и энцефалопатию.

^mПовреждение клеток печени/гепатит включает лекарственно-индуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени.

ⁿЭпизоды почечной недостаточности включают острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, острое повреждение почек, некроз почечных канальцев.

^oНегастроинтестинальная фистула включает все случаи образования фистул вне желудочно-кишечного тракта, включая трахеальные, трахео-эзофагеальные, эзофагеальные, фистулы женских половых путей и кожные фистулы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Артериальная гипертензия

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение диастолического АД и повышение АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения реакции у пациентов из группы, получавших ленватиниб, составляла 16 дней. Реакции 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай 4-й степени тяжести) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (13,0% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT артериальная гипертензия (включая артериальную гипертензию, повышение АД, повышение диастолического АД и ортостатическую гипертензию) была зарегистрирована у 44,5% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 30,9% пациентов в группе сорафениба, артериальная гипертензия 3-й степени тяжести у 23,5% пациентов (14,6% в группе сорафениба). Медиана продолжительности времени до возникновения реакции составляла 26 дней. В большинстве случаев имело место улучшение состояния после временной приостановки лечения (3,6% пациентов) или снижения дозы препарата (3,4% пациентов). У одного (0,2%) пациента артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 CLEAR артериальная гипертензия была зарегистрирована у 56,3% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 42,6% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. Реакции степени 3 или выше наблюдались у 28,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб по сравнению с 19,4% в группе сунитиниба. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб, составила 0,7 месяца. Модификации дозы ленватиниба произошли у 16,8% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание лечения у 9,1%, снижение дозы у 11,9% и отмена лечения у 0,9%).

В ходе клинического исследования 205 артериальная гипертензия была зарегистрирована у 41,9% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0 % случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции любой, либо 3-й степени тяжести и выше в группе ленватиниб + эверолимус составила 4,9 и 6,9 нед соответственно.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) артериальная гипертензия была зарегистрирована у 65% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб и у 5,4% пациентов в группе терапии по выбору врача. Реакции степени тяжести 3 или выше наблюдались у 38,4% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб по сравнению с 2,3% пациентов в группе терапии по выбору врача. Медиана времени до начала реакции в группе ленватиниб + пембролизумаб составила 15 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 27,3% пациентов с артериальной гипертензией (прерывание лечения у 12,8%, снижение дозы у 17,7% и отмена лечения у 2,0%).

Протеинурия (см. «Особые указания»).

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 недели. Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место выздоровление или исчезновение реакции после временной приостановки лечения (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов с ГЦР протеинурия была зарегистрирована у 26,3% пациентов, получавших ленватиниб в сравнении с 12,2% пациентов в группе сорафениба, протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 5,9% пациентов (1,7% в группе сорафениба). Медиана времени до возникновения протеинурии составляла 6,1 недели. В большинстве случаев имело место выздоровление после временной приостановки лечения (6,9% пациентов) или снижения дозы препарата (2,5% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,6% пациентов.

ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР протеинурия была зарегистрирована у 30,6% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14,0% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения протеинурии любой либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 6,1 и 20,1 нед соответственно. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8% пациентов.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) протеинурия была зарегистрирована у 29,6% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 5,4% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 34,5 дня. Модификации дозы ленватиниба произошли у 14,3% пациентов (прерывание лечения у 7,6%, снижение дозы у 7,9% и отмена лечения у 1,2%).

Нарушение функции почек или почечная недостаточность (см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у 5,0% пациентов развилась почечная недостаточность, и у 1,9% нарушение функции почек (включая 3,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). В группе плацебо у 0,8% пациентов произошло нарушение функции почек и почечная недостаточность (включая 0,8% случаев 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов с ГЦР у 7,1% пациентов, получавших ленватиниб, развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек. Случаи 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб.

ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР у 8,1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, развилась почечная недостаточность, и у 3,2% нарушение функции почек (включая 9,7% случаев 3-й степени тяжести). В группе монотерапии эверолимусом почечная недостаточность развилась у 2,0% пациентов (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести).

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) у 18,2% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб развилась почечная недостаточность/нарушение функции почек (включая 4,2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 86,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 6,2% пациентов (прерывание лечения у 4,7%, снижение дозы у 1,7% и отмена лечения у 1,2%).

Сердечная дисфункция

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 6,5% пациентов, получавших ленватиниб (включая 1,5% случаев 3-й степени тяжести и выше), и у 2,3% пациентов в группе плацебо (случаев 3-й степени тяжести и выше не зафиксировано).

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT осердечной дисфункции (включая застойную сердечную недостаточность, кардиогенный шок и сердечно-легочную недостаточность) сообщалось у 0,6% пациентов в группе ленватиниба (включая 0,4% случаев 3-й степени тяжести и выше).

ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР сообщалось о снижении фракции выброса/сердечной недостаточности у 4,8% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до возникновения снижения фракции выброса/сердечной недостаточности любой либо выше 3-й степени тяжести у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составляла 15,7 и 32,8 недели соответственно.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о сердечной дисфункции у 1,0% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 112,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 0,5% пациентов (прерывание лечения у 0,2%, снижение дозы у 0,2% и отмена лечения у 0,2%).

PRES/PRLS (см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба и ни одного случая в группе плацебо.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT зафиксирован 1 случай PRES (2-й степени тяжести) в группе ленватиниба.

Среди 1823 пациентов, получавших монотерапию ленватинибом, было зафиксировано 5 случаев (0,3%) PRES (включая 0,2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), все из которых разрешились после прекращения и/или приостановки терапии.

ПКР. В ходе клинических исследований у пациентов с ПКР зафиксирован 1 случай PRES (3-й степени тяжести) в группе ленватиниба, произошедший после 18,4 недель терапии. В группе ленватиниб + эверолимус и в группе монотерапии эверолимусом ни одного случая не зафиксировано.

Гепатотоксическое действие (см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов в группе ленватиниба и 1,5% пациентов в группе плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо) и АСТ (6,9% пациентов в группе ленватиниба и 1,5% пациентов в группе плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов в группе ленватиниба и 0% пациентов в группе плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов в группе ленватиниба составляла 12,1 недели. Реакции со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени тяжести) имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Реакции со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и полной отмене препарата — у 0,4% пациентов.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени в группе ленватиниба включали повышение концентрации билирубина в крови (14,9%), повышение активности АСТ (13,7%), повышение активности АЛТ (11,1%), гипоальбуминемию (9,2%), печеночную энцефалопатию (8,0%), повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы (7,8%) и повышение активности щелочной фосфатазы крови (6,7%). Медиана времени до возникновения гепатотоксических нежелательных реакций составляла 6,4 недели.

Гепатотоксические нежелательные реакции 3-й степени тяжести и выше наблюдались у 26,1% пациентов в группе ленватиниба. Печеночная недостаточность (включая смертельные исходы) наблюдалась у 3,2% пациентов (все случаи 3-й степени тяжести и выше). Печеночная энцефалопатия (включая 4 смертельных исхода) наблюдалась у 8,4% пациентов (в т.ч. 5,5% были 3-й степени тяжести и выше). В группе ленватиниба произошло 17 (3,6%) случаев смерти из-за проявлений гепатотоксичности и 4 (0,8%) случаев смерти в группе сорафениба. Гепатотоксические нежелательные реакции приводили к временной приостановке лечения ленватинибом у 12,2% пациентов, к снижению дозы — у 7,4% пациентов и полной отмене препарата — у 5,5% пациентов.

ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 CLEAR наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, были повышение активности ферментов печени, включая повышение активности АЛТ (11,9%), АСТ (11,1%) и билирубина в крови (4,0%). Подобные события произошли в группе, получавшей сунитиниб, с частотой 10,3, 10,9 и 4,4% соответственно. Медиана времени до появления реакций со стороны печени составляла 3,0 месяца (любой степени тяжести) в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и 0,7 месяца в группе, получавшей сунитиниб. Реакции 3-й степени тяжести со стороны печени наблюдались у 9,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, и у 5,3% пациентов, получавших сунитиниб. Реакции со стороны печени привели к прерыванию приема и снижению дозы ленватиниба у 8,5 и 4,3% пациентов соответственно, и к полной отмене ленватиниба у 1,1% пациентов. В ходе клинического исследования 205 наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ — в 9,7% случаев, АСТ — в 4,8% случаев, щелочной фосфатазы — в 4,8% случаев и билирубина — в 3,2% случаев). Медиана времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов в группе ленватиниб + эверолимус составляла 6,7 и 14,2 недели соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания лечения или снижения дозы препаратов в 1,6 и 1,6% случаев, соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2% пациентов.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о гепатотоксичности у 33,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 12,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 56,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 11,3% пациентов (прерывание лечения 7,9%, снижение дозы у 3,0% и отмена лечения у 3,2%).

Тромбоэмболии артерий (см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT у пациентов с ДРЩЖ случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 5,4% пациентов из группы ленватиниба и у 2,3% пациентов из группы плацебо.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 2,3% пациентов, получавших ленватиниб.

Среди 1823 пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии в клинических исследованиях, было выявлено 10 (0,5%) случаев тромбоэмболии артерий (5 случаев инфаркта миокарда и 5 случаев острого нарушения мозгового кровообращения) с летальным исходом.

ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 CLEAR у 5,4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий (из которых 3,7% имели степень тяжести ≥3) по сравнению с 2,1% пациентов в группе, получавшей сунитиниб (из которых 0,6 % имели степень тяжести ≥3). Случаев с летальным исходом не выявлено. Наиболее частыми случаями тромбоэмболии артерий в группе ленватиниб + пембролизумаб были острый инфаркт миокарда (1,7%) и инфаркт миокарда (1,7%). Один случай инфаркта миокарда (0,3%) произошел в группе, получавшей сунитиниб. Медиана времени до начала тромбоэмболии артерий составила 10,4 месяца в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб.

В ходе клинического исследования 205 случаи тромбоэмболии артерий зафиксированы у 1,6% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус. Время до возникновения составило 69,6 недели. В группе эверолимуса тромбоэмболии артерий зафиксированы у 6,0% пациентов (включая 4,0% случаев 3-й степени тяжести и выше).

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о случаях тромбоэмболии артерий у 3,7% пациентов в группе ленватиниб + пембролизумаб (включая 2,2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до начала реакции составила 59,0 дней. Модификации дозы ленватиниба произошли у 2,2% пациентов (прерывание лечения у 0,2% и отмена лечения у 2,0%).

Кровотечения (см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов в группе ленватиниба (из которых 1,9% имели степень тяжести ≥3) и у 18,3% пациентов в группе плацебо (из которых 3,1% имели степень тяжести ≥3). Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовое кровотечение (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечение из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечение из прямой кишки (1,5%), гематому (1,1%), геморроидальное кровотечение (1,1%), кровотечение из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%). При корректировке для учета 4-кратного превышения продолжительности воздействия в группе препарата ЛЕНВИМА^® по сравнению с группой плацебо следующие реакции на препарат ЛЕНВИМА^® встречались реже, чем на плацебо: кровохарканье (0,05 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА^® против 0,21 эпизода/пациенто-год на плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизода/пациенто-год на препарат ЛЕНВИМА^® против 0,09 эпизодов/пациенто-год на плацебо).

Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения в группе ленватиниба составляла 10,1 недели. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных реакций, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных реакций, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозы (0,4 и 0%).

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT кровотечения были зарегистрированы у 24,6% пациентов в группе ленватиниба в сравнении с 16,0% в группе сорафениба. 5,0% случаев в группе ленватиниба были 3-й степени тяжести и выше в сравнении с 4,6% случаев в группе сорафениба. Случаи 3-й степени тяжести наблюдались у 3,4% пациентов, 4-й степени тяжести — у 0,2% пациентов и 7 пациентов (1,5%) имели нежелательные реакции 5-й степени тяжести, включая геморрагический инсульт, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, кишечное кровотечение и кровотечение из тканей опухоли. Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,9 недели. Кровотечения приводили к приостановке терапии у 3,2%, снижению дозы — у 0,8% и полной отмене препарата — у 1,7% пациентов.

ПКР. В ходе клинического исследования 205 кровотечения были зарегистрированы у 38,7% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2,0%, включали носовое кровотечение (22,6%), гематурию (4,8%), гематому (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ленватиниб + эверолимус составляла 10,2 и 7,6 недели соответственно.

Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Был зарегистрирован один случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе комбинации ленватиниб + эверолимус и один случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе ленватиниба в монотерапии.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) сообщалось о случаях кровотечений у 24,4% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 3,0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 65,0 дней. Модификации дозы произошли у 4,4% пациентов (прерывание лечения у 2,2%, снижение дозы у 1,2% и отмена лечения у 1,7%).

Гипокальциемия (см. «Особые указания», Удлинение интервала QT)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составила 11,1 недели. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5,0% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев реакция устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижении дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 % и у 1,1% пациентов соответственно). У 1 пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT, гипокальциемия наблюдалась у 1,1% пациентов (включая 0,4% 3-й степени тяжести и выше). Случай гипокальциемии, потребовавший прерывания приема ленватиниба, имел место у одного пациента (0,2%) и не было отмечено случаев коррекции дозы или полной отмены препарата.

ПКР. В ходе клинического исследования 205 гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% в группе ленватиниб + эверолимус (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 4,0% пациентов, получавших эверолимус (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана времени до первого обнаружения гипокальциемии любой либо выше 3-й степени тяжести в группе ленватиниб + эверолимус составляла 28,3 и 45,9 недели соответственно. Зарегистрирован один случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или их отмене.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) гипокальциемия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, а реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1,0% пациентов. Медиана времени до начала реакции составила 148,0 дней. Модификации дозы произошли у 0,2% пациентов (прерывание лечения).

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9% пациентов из группы ленватиниба и у 0,8% пациентов из группы плацебо.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 у пациентов случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 1,9% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи перфоративного аппендицита (3-й степени тяжести) зафиксированы у 1,6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус и ни у одного из пациентов в группе монотерапии ленватинибом или эверолимусом.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) случаи гастроинтестинальной перфорации и образования фистул зафиксированы у 2,5% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (все 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 117,0 дней. Модификации дозы произошли у 1,0% пациентов (отмена лечения).

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных (см. «Особые указания»)

При терапии ленватинибом сообщалось о случаях образования фистул, включая случаи с летальным исходом. Наблюдались случаи образования фистул в органах, помимо от желудка или кишечника, при применении по различным показаниям. О подобных случаях сообщалось в различное время: от 2 недель до более 1 года от начала терапии ленватинибом (медиана составила около 3 месяцев).

Удлинение интервала QT

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 8,8% пациентов из группы ленватиниба и у 1,5% пациентов из группы плацебо. Частота встречаемости удлинения интервала QT более чем на 500 мс составила 2% в группе ленватиниба и ни одного в группе плацебо.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 случаи удлинения интервала QT/QTc зафиксированы у 6,9% пациентов из группы ленватиниба. Случаи удлинения интервала QTcF до значения более 500 мс составили 2,4%.

ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи удлинения интервала QTc более чем на 60 мс зафиксированы у 11% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Случаи удлинения интервала QTc до значения более 500 мс зафиксированы у 6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус. Случаев удлинения интервала QTc до значения более 500 мс или более чем на 60 мс в группе монотерапии эверолимусом не зафиксировано.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) случаи удлинения интервала QT зафиксированы у 3,9% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 0,5% случаев 3-й степени тяжести). Медиана времени до начала реакции составила 115,5 дня. Модификации дозы произошли у 0,7% пациентов (прерывание лечения у 0,2% и снижение дозы у 0,5%).

Повышение уровня ТТГ в крови (см. «Особые указания» Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование составлял 0,5 мед./л или менее у 88% пациентов. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 57% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб, против 14% случаев в группе плацебо.

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT уровень ТТГ на этапе включения в исследование был ниже верхнего предела нормы у 89,6% пациентов. Повышение уровня ТТГ выше верхнего предела нормы наблюдалось после начала терапии у 69,6% пациентов, принимавших ленватиниб.

ПКР. В ходе клинического исследования фазы 3 CLEAR гипотиреоз развился у 47,2% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, и у 26,5% пациентов в группе, получавшей сунитиниб. В целом большинство случаев гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, было 1-й или 2-й степени тяжести. Гипотиреоз 3-й степени тяжести был зарегистрирован у 1,4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с отсутствием в группе, получавшей сунитиниб. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на этапе включения в исследование повышение уровня ТТГ наблюдалось у 85,0% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, по сравнению с 65,6% пациентов, получавших сунитиниб. У пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, случаи гипотиреоза привели к модификации дозы ленватиниба (снижение или прерывание приема) у 2,6% пациентов и к отмене ленватиниба у 1 пациента.

В ходе клинического исследования 205 гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов в группе ленватиниб + эверолимус и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза в группе ленватиниб + эверолимус были 1-й или 2-й степени тяжести. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 60,5% случаев наблюдалось его повышение в группе ленватиниб + эверолимус против ни одного случая в группе монотерапии эверолимусом.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) гипотиреоз был зарегистрирован у 68,2% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб, реакции 3-й степени тяжести наблюдались у 1,2% пациентов. Медиана времени до начала реакции составляла 77,9 дня. Модификации дозы произошли у 3,4% пациентов (прерывание лечения у 2,7%, снижение дозы у 0,7% и отмена лечения у 0,2%).

Диарея ( см. «Особые указания»)

ДРЩЖ. В ходе основного клинического исследования фазы 3 SELECT случаи диареи зафиксированы у 67,4% пациентов из группы ленватиниба (включая 9,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 16,8% пациентов из группы плацебо (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше).

ГЦР. В ходе клинического исследования фазы 3 REFLECT случаи диареи зафиксированы у 38,7% пациентов из группы ленватиниба.

ПКР. В ходе клинического исследования 205 случаи диареи зафиксированы у 80,6% пациентов в группе комбинации ленватиниб + эверолимус (включая 21,0% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 34,0% пациентов в группе монотерапии эверолимусом (включая 2,0% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого проявления диареи любой либо выше 3-й степени тяжести в группе комбинации ленватиниб + эверолимус составляла 4,1 и 8,1 недель соответственно. Диарея являлась наиболее частой причиной снижения дозы препаратов, приостановки лечения и была устойчивой, несмотря на снижение дозы. У одного пациента диарея привела к отмене лечения.

РЭ. В ходе клинического исследования фазы 3 (исследование 309) диарея была зарегистрирована у 54,2% пациентов, получавших ленватиниб + пембролизумаб (включая 7,6% случаев 3-й степени тяжести и выше).

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

ДРЩЖ. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации.

ГЦР. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии, протеинурии, снижения аппетита, астении, дегидратации, головокружений и печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия встречалась более чем в два раза чаще у пациентов в возрасте ≥75 лет (17,2%), чем у пациентов младше 75 лет (7,1%). Печеночная энцефалопатия, как правило, была связана с неблагоприятными характеристиками заболевания на этапе включения в исследование или с применением сопутствующих лекарственных средств. Нежелательные явления, связанные с тромбоэмболией артерий, также наблюдались чаще у данной группы пациентов.

ПКР. Пациенты в возрасте 75 лет и старше имели более высокую (≥10% разница) частоту развития протеинурии, чем пациенты в возрасте <65 лет.

Пол

ДРЩЖ. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома латентной печеночной энцефалопатии (ЛПЭ), тогда как у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул.

ГЦР. У пациентов женского пола чаще наблюдалась гипертензия, утомляемость и удлинение интервала QT на ЭКГ. Печеночная недостаточность наблюдалась только у пациентов мужского пола.

ПКР. Частота возникновения диареи у мужчин была выше (разница ≥10%), чем у женщин.

Расовая принадлежность

ДРЩЖ. В сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ. Японцы имели более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, снижения аппетита, утомляемости и тромбоцитопении по сравнению с другими пациентами.

ГЦР. В сравнении с пациентами европеоидной расы пациенты азиатского происхождения имели более высокую частоту возникновения протеинурии и синдрома ЛПЭ, тогда как пациенты европеоидной расы имели бóльшую частоту возникновения утомляемости, печеночной энцефалопатии и острого повреждения почек.

ПКР. Пациенты азиатского происхождения имели более высокую (≥10% разница) частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии и гипотиреоза (включая повышение уровня гормонов щитовидной железы в крови), чем пациенты европеоидной расы, в то время как пациенты европеоидной расы чаще страдали утомляемостью, тошнотой, артралгией, рвотой и астенией.

Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование

ДРЩЖ. У пациентов с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также более серьезные случаи дегидратации, артериальной гипотензии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея и рвота).

ПКР. Пациенты с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование имели более высокую частоту возникновения протеинурии.

Пациенты с нарушением функции печени

ДРЩЖ. Пациенты с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, астении, утомляемости и гипокальциемии в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

ГЦР. Пациенты с исходным показателем 6 баллов по шкале Чайлд-Пью (около 20% пациентов в исследовании REFLECT) имели более высокую частоту снижения аппетита, утомляемости, протеинурии, печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности по сравнению с теми, у кого исходный показатель составил 5 баллов. Случаи гепатотоксичности и кровотечений также наблюдались чаще у таких пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

ДРЩЖ. У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались артериальная гипертензия 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени.

ГЦР. У пациентов с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались утомляемость, гипотиреоз, дегидратация, диарея, снижение аппетита, протеинурия и печеночная энцефалопатия. Кроме того, у этих пациентов чаще встречались реакции со стороны почек и тромбоэмболии артерий.

Пациенты с массой тела менее 60 кг

ДРЩЖ. Пациенты с низкой массой тела (менее 60 кг), имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии, гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза: РФ, 109074, Москва, Славянская пл., 4, стр. 1. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор).

Тел.: (495) 698-45-38; (499) 578-02-30.

e-mail: pharm@roszdravnadzor.ru

Влияние других лекарственных препаратов на ленватиниб

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. Ленватиниб может применяться вне зависимости от совместного приема ингибиторов изофермента CYP3A4, P-гликопротеина и BCRP. У здоровых добровольцев кетоконазол (400 мг в течение 18 дней) увеличивал AUC_0–inf и AUC_0–t ленватиниба (вводимого в виде однократной дозы на 5-й день) приблизительно на 15%, тогда как C_max увеличивалась на 19%. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают Cl/F на 7,8%.

Ленватиниб может применяться без коррекции дозы с индукторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, основываясь на исследовании, в котором здоровым добровольцам вводились многократные дозы рифампицина (600 мг в течение 21 дня) и однократная доза ленватиниба (24 мг на 15-й день). AUC_0–inf и AUC_0–t снижались примерно на 18%, в то время как C_max не изменилась. Эффект индукции изоферментов CYP3A в отдельности оценивали путем сравнения параметров фармакокинетики ленватиниба после однократного или многократного приема рифампицина. Предсказано, что AUC и C_max ленватиниба снижаются на 30 и 15% соответственно после сильной индукции в отсутствие острого ингибирования P-гликопротеина. Это подтверждается популяционным фармакокинетическим анализом, который показал, что индукторы изофермента CYP3A4 увеличивали Cl/F на 30%.

Препараты, регулирующие кислотность желудочного сока. В популяционном фармакокинетическом анализе пациентов, получающих препарат ЛЕНВИМА^® в дозе до 24 мг один раз в сутки, препараты, повышающие рН желудочного сока (блокаторы Н₂-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, антациды), не оказывали существенного влияния на экспозицию ленватиниба.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика ленватиниба не подвергалась значительному влиянию сопутствующего эверолимуса.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP3A4. Клиническое исследование лекарственного взаимодействия у пациентов с онкологией показало, что концентрации мидазолама в плазме (чувствительный субстрат CYP3A4 и P-гликопротеина) не изменялись в присутствии ленватиниба. Кроме того, у пациентов с ПКР фармакокинетика эверолимуса не подвергалась значительному влиянию одновременного приема ленватиниба. Значительного лекарственного взаимодействия между ленватинибом и другими субстратами CYP3A4/P-гликопротеина не ожидается. Основываясь на моделировании на физиологически обоснованной фармакокинетической модели, разработанной для ленватиниба, значительного риска лекарственного взаимодействия между ленватинибом и мидазоламом (субстрат CYP3A4) или репаглинидом (субстрат CYP2C8) в дозе 24 мг ленватиниба не прогнозируется. Это также было подтверждено в клиническом исследовании, определяющем влияние ленватиниба на мидазолам у субъектов с распространенными сóлидными опухолями.

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP. Ленватиниб показал минимальную ингибирующую способность в отношении транспортной активности, опосредованной P-гликопротеином и BCRP. Аналогично не было обнаружено индукции экспрессии мРНК P-гликопротеина.

Субстраты OAT, OCT, OATP, BSEP, MATE и альдегидоксидазы. Ленватиниб проявлял ингибирующую активность на переносчики органических анионов OAT1, OAT3, переносчики органических катионов OCT1, OCT2, белок-переносчик органических анионов OATP1B1 и помпу экспорта желчных солей (BSEP), но проявлял минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность на OATP1B3 и белок множественной резистентности и выведения токсинов (MATE2-K). Ленватиниб слабо ингибирует MATE1. В цитозоле клеток печени человека ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы.

Пероральные контрацептивы. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональные контрацептивы, следует добавить барьерный метод контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Симптомы: сообщалось о передозировке ленватиниба, включая разовый прием 144 мг, что в 6 раз превышает рекомендуемую суточную дозу. Эти случаи сопровождались возникновением нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например, возникновение почечной или сердечной недостаточности) либо протекали при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях. Летальный случай в результате полиорганной недостаточности произошел у пациента, который получил внутрь однократную дозу ленватиниба 120 мг.

Лечение: в случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием ленватиниба и при необходимости начать соответствующую поддерживающую терапию. Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует. Ожидается, что в результате высокой степени связывания с белками плазмы ленватиниб не подвержен диализу.

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. «Побочные действия»). Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную антигипертензивную терапию в течение не менее 1 недели до начала терапии ленватинибом.

Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости во временной приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба. Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой гипертензии, включая расслоение аорты. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через одну неделю после начала приема ленватиниба, в течение первых двух месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной клинической практике. Для пациентов, имеющих нормальное АД до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов.

Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата либо добавление препарата из другого класса. По необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в Таблице 4.

Таблица 4

Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения, коррекция дозы или полная отмена ленватиниба (см. «Способ применения и дозы»). При возникновении нефротического синдрома прием ленватиниба необходимо отменить.

Гепатотоксическое действие. У пациентов с ДРЩЖ и ПКР, принимавших ленватиниб, наиболее частыми нежелательными реакциями со стороны печени являлись повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови (см. «Побочные действия»). Также у таких пациентов диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит (с частотой менее 1%). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени.

Нежелательные реакции со стороны печени, включая печеночную энцефалопатию и печеночную недостаточность (в т.ч. с фатальным исходом), с более высокой частотой наблюдались у пациентов с ГЦР, принимавших ленватиниб, в сравнении с пациентами с ДРЩЖ и ПКР (см. «Побочные действия»). Пациенты с более тяжелыми нарушениями функций печени и/или большей опухолевой нагрузкой на печень на исходном уровне имели более высокий риск развития печеночной энцефалопатии и печеночной недостаточности. Также с более высокой частотой печеночная энцефалопатия наблюдалась у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Приблизительно половина всех случаев печеночной недостаточности отмечалась у пациентов с прогрессированием заболевания.

Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала лечения, в течение первых двух месяцев лечения — каждые 2 недели, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. У пациентов с ГЦР должен проводиться мониторинг функции печени, включая печеночную энцефалопатию. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с любой степенью печеночной недостаточности необходимо тщательно контролировать наличие побочных реакций, связанных с функцией печени. Для пациентов с ДРЩЖ и ПКР с тяжелой степенью печеночной недостаточности следует скорректировать начальную дозу ленватиниба. Имеющиеся данные не позволяют сделать рекомендации по дозированию для пациентов с ГЦР и средней печеночной недостаточностью (категория В по Чайлд-Пью). Ленватиниб не изучался у пациентов с ГЦР и тяжелой печеночной недостаточностью (категория С по Чайлд-Пью), поэтому использование препарата в данной группе не рекомендуется.

Нарушение функции почек, почечная недостаточность. У пациентов с функцией почек 60 мл/мин на этапе включения в исследование регистрировалось больше нежелательных явлений, включая летальные и серьезные нежелательные явления, а также явления 3-й или 4-й степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Также у таких пациентов с большей частотой требовалось прерывание, снижение дозы или отмена лечения. Рекомендуется снижение начальной дозы для пациентов с почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы») и также тщательный мониторинг во время лечения. Клинический опыт применения ленватиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности (см. «Побочные действия»). Первичными идентифицированными факторами риска являлись имеющаяся почечная недостаточность, дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт (см. подраздел Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание данного раздела). Следует проявлять осторожность у пациентов, получающих препараты, действующие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, учитывая потенциально более высокий риск острой почечной недостаточности при комбинированном лечении. Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба (см. «Способ применения и дозы»).

Гастроинтестинальная токсичность: диарея и обезвоживание. Диарея часто отмечалась у пациентов, получавших ленватиниб, как правило, в начале курса лечения (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить быструю медикаментозную терапию для купирования диареи, чтобы предотвратить обезвоживание организма. Терапию ленватинибом следует прекратить при сохранении диареи 4-й степени, несмотря на проводимую терапию (см. «Способ применения и дозы»).

Токсические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту и рвоту) должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности. Сообщалось о серьезных нежелательных явлениях, таких как гипокалиемия и гиперкалиемия, следует тщательно контролировать функцию почек и уровень электролитов (см. подраздел Нарушение функции почек, почечная недостаточность данного раздела).

Сердечная дисфункция. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность, а также снижение фракции выброса левого желудочка (см. «Побочные действия»). Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены (см. «Способ применения и дозы»).

PRES/RPLS. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES, также известный как RPLS) (с частотой менее 1%, см. «Побочные действия»). Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, заторможенность, спутанность сознания, расстройство ментальных способностей, слепоту, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза PRES необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД (см. подраздел Артериальная гипертензия данного раздела). У пациентов с симптомами и клиническими признаками PRES может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Артериальные тромбоэмболии. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались заболевания из группы артериальных тромбоэмболий (ТЭА), в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторные ишемические атаки и инфаркт миокарда (см. «Побочные действия»). Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными в течение предшествующих 6 месяцев, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке риск-польза для конкретного пациента. При возникновении ТЭА терапию ленватинибом следует отменить (см. «Способ применения и дозы»).

Женщины с детородным потенциалом. Женщинам с детородным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время терапии ленватинибом и на протяжении по меньшей мере одного месяца после завершения лечения (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития ТЭА при одновременном приеме с пероральными контрацептивами.

Кровотечения и тромбоцитопения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные кровотечения. Наиболее часто сообщалось о легком носовом кровотечении. Также сообщалось о серьезных случаях тромбоцитопении, которая может увеличивать риск развития кровотечений (см. «Побочные действия»).

Сообщалось о серьезных кровотечениях, связанных с опухолью, включая смертельные случаи у пациентов, получавших ленватиниб, а также о кровотечениях, связанных с тромбоцитопенией.

Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом, следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). В случае возникновения кровотечения или тромбоцитопении может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Образование фистул и гастроинтестинальная перфорация. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи образования фистул или гастроинтестинальной перфорации (см. «Побочные действия»). В большинстве случаев образование фистул или гастроинтестинальная перфорация имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. В случае образования фистул или гастроинтестинальной перфорации может потребоваться временное прекращение лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (см. «Способ применения и дозы»).

Образование фистул, отличных от гастроинтестинальных. Пациенты могут подвергаться повышенному риску образования фистул при терапии ленватинибом. Случаи образования или увеличения фистул, затрагивающих области тела, помимо желудка или кишечника, наблюдались в клинических исследованиях и в период пострегистрационного применения (например, трахеальные, трахеоэзофагеальные, эзофагеальные, кожные, фарингеальные, в женских половых органах). Также сообщалось о случаях развития пневмоторакса, как с, так и без четкого доказательства присутствия бронхоплевральной фистулы. Некоторые случаи гастроинтестинальной перфорации, фистул и пневмоторакса ассоциировались с регрессией или некрозом опухоли. Предшествующие хирургические вмешательства и лучевая терапия могут быть факторами риска. Не следует начинать терапию ленватинибом у пациентов с фистулами, чтобы избежать ухудшения. Следует прекратить прием препарата у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4-й степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Информация о прерывании лечения или снижения дозы для управления такими нежелательными явлениями ограничена, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, поэтому следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может оказывать отрицательное воздействие на процесс заживления ран, как и другие препараты этого класса.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо (см. «Побочные действия»). Медиана времени до возникновения удлинения интервала QTc составляла 16,1 недели в исследовании ДРЩЖ, 31,1 недели в исследовании монотерапии ГЦР и 30 недель в исследовании ПКР в комбинации. Следует проводить постоянный мониторинг электрокардиограмм с особым вниманием к пациентам с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT, включая антиаритмические препараты классов Ia и III. В случае удлинения интервала QT более чем на 500 мс прием ленватиниба должен быть приостановлен. При восстановлении интервала QTc до первоначального уровня или не более 480 мс прием ленватиниба может быть возобновлен в сниженной дозе (см. «Способ применения и дозы»).

Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия, увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция). Контроль уровня кальция в крови во время терапии ленватинибом следует проводить не реже чем раз в месяц и корректировать его в случае необходимости. Терапию следует прервать или скорректировать дозу ленватиниба по мере необходимости, в зависимости от степени тяжести, наличия изменений на ЭКГ, а также сохранения гипокальциемии.

Нарушение супрессии уровня ТТГ в крови/дисфункция щитовидной железы. Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ (см. «Побочные действия»). У пациентов, получавших ленватиниб в исследовании ПКР, с высокой частотой были зарегистрированы случаи гипотиреоза (см. «Побочные действия»). Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также ежемесячно в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Осложнения заживления ран. Формальных исследований влияния ленватиниба на заживление ран не проводилось. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ленватиниб. Пациентам, планирующим серьезные хирургические вмешательства, рекомендуется временная приостановка приема ленватиниба. Клинический опыт относительно сроков возобновления лечения после серьезного хирургического вмешательства ограничен. Таким образом, решение о возобновлении терапии ленватинибом должно основываться на клинической оценке заживления ран.

Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении ленватиниба (см. «Побочные действия»). Инвазивные стоматологические процедуры являются подтвержденным фактором риска развития остеонекроза челюсти. Перед началом применения ленватиниба рекомендуется рассмотреть возможность стоматологического осмотра и соответствующего профилактического лечения. Пациентам следует рекомендовать периодические стоматологические осмотры и процедуры по гигиене полости рта во время применения ленватиниба. По возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур во время терапии ленватинибом. Следует соблюдать осторожность при назначении ленватиниба пациентам, получающим препараты, связанные с риском развития остеонекроза челюсти, такие как бисфосфонаты и деносумаб.

Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и азиатской, недостаточно. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание сниженную переносимость ленватиниба пациентами азиатской расы (см. «Побочные действия»). Нет данных о применении ленватиниба сразу после сорафениба или другого противоопухолевого препарата, поэтому возможен риск развития дополнительной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 недели.

Пациенты с низким статусом по шкале ECOG. Пациенты со статусом по шкале ECOG 2 (восточной объединенной группы онкологов) и выше были исключены из исследований ПКР и ГЦР. Пациенты со статусом по шкале ECOG 3 и выше были исключены из исследований ДРЩЖ. Соотношение риск-польза у данной группы пациентов не изучалось.

Применение при печеночной недостаточности. См. подраздел Особые группы пациентов разделов «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».

Применение при почечной недостаточности См. подраздел Особые группы пациентов разделов «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика».

Применение у лиц пожилого возраста. Данные у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничены. Ленватиниб следует использовать с осторожностью у таких пациентов, учитывая его сниженную переносимость (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования влияния ленватиниба на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводились. Ленватиниб может вызывать побочные эффекты, такие как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.

Капсулы, 4 мг, 10 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 бл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Производство готовой лекарственной формы

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada

или Завод Кавашима компании Эйсай Ко., Лтд., Япония/Kawashima Plant of Eisai Co., Ltd., 1, Kawashimatakehaya-machi, Kakamigahara, Gifu, 5016195, Japan.

Фасовка (первичная упаковка)

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство/Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire AL10 9SN, United Kingdom.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство/Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN, United Kingdom

или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия. 450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Владелец регистрационного удостоверения

Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство/Eisai Europe Limited. European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire ALIO 9SN. United Kingdom.

Организация, принимающая претензии потребителя

ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул. Профсоюзная, 65 к.1, эт. 21-й, комн. 5.02.

Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.

e-mail: info_russia@eisai.net

По рецепту.