Эйлеа^® (Eylea^®)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Афлиберцепт производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием экспрессионной системы клеток яичника китайского хомячка (СНО) К-1.

Афлиберцепт является химерным гликопротеином с молекулярной массой 97 кДа, гликозилирование белка добавляет 15% к общей молекулярной массе, в результате чего общая молекулярная масса афлиберцепта составляет 115 кДа.

Фармакодинамика

Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из связывающихся с VEGF (vascular endothelial growth factor, эндотелиальный фактор роста сосудов) частей внеклеточных доменов рецептора VEGF-1 и VEGF-2, соединенных с доменом Fc (фрагмент, способный к кристаллизации) IgG₁ человека.

Эндотелиальный фактор роста сосудов A (VEGF-A), эндотелиальный фактор роста сосудов В (VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PLGF) относятся к VEGF-семейству ангиогенных факторов, которые могут действовать как сильные митогенные, хемотаксические и влияющие на сосудистую проницаемость факторы для эндотелиальных клеток. Действие VEGF-A осуществляется через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, находящиеся на поверхности эндотелиальных клеток. PLGF и VEGF-B связываются только с рецепторной тирозинкиназой VEGFR-1, которая, кроме локализации на поверхности эндотелиальных клеток, присутствует еще и на поверхности лейкоцитов. Чрезмерная активация этих рецепторов VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и повышению проницаемости сосудов. PLGF также имеет отношение к развитию патологической неоваскуляризации и инфильтрации опухоли клетками воспаления.

Афлиберцепт действует как растворимый «рецептор-ловушка», который связывается с VEGF-A с большей аффинностью, чем нативные рецепторы VEGF-A, кроме этого он также связывается с родственными лигандами VEGF-B и PLGF. Афлиберцепт связывается с человеческими VEGF-A, VEGF-B и PLGF с образованием стабильных инертных комплексов, не обладающих биологической активностью. Действуя в качестве «ловушки» для лигандов, афлиберцепт предотвращает связывание эндогенных лигандов с соответствующими им рецепторами и благодаря этому блокирует передачу сигналов через эти рецепторы.

Афлиберцепт блокирует активацию рецепторов VEGF и пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым подавляя образование новых сосудов, снабжающих опухоли кислородом и питательными веществами.

Афлиберцепт связывается с VEGF-A человека (равновесная константа диссоциации (Кд) — 0,5 пмоля для VEGF-A165 и 0,36 пмоля для VEGF-A121); с PLGF человека (Кд — 39 пмоля для PLGF-2); с VEGF-B человека (Кд — 1,92 пмоля) с образованием стабильного инертного комплекса, не обладающего биологической активностью, поддающейся определению.

Применение афлиберцепта у мышей с ксенотрансплантированными или аллотрансплантированными опухолями ингибировало рост различных типов аденокарцином.

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

У пациентов с МКРР, которым ранее проводилась оксалиплатинсодержащая химиотерапия (с предшествующим введением бевацизумаба или без предшествующего введения бевацизумаба), химиотерапевтическая схема афлиберцепт/FOLFIRI (фторурацил, иринотекан, кальция фолинат) продемонстрировала статистически достоверное увеличение продолжительности жизни по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI.

Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация (влажная ВМД)

Влажная ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение сетчатки или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения. Безопасность и эффективность афлиберцепта при интравитреальном введении при влажной ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем VIEW-1 и VIEW-2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение афлиберцепта или ранибизумаба в следующих режимах: афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 нед; ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет.

На 2-м году исследований пациенты продолжали получать средства в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю <15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование Раннего Лечения Диабетической Ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.

В исследовании VIEW-1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В исследовании VIEW-2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было показано, что афлиберцепт и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.

Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.

Таблица 1

Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW-1 и VIEW-2

¹Начиная с 52-й нед лечение проводилось в модифицированном режиме дозирования, при котором пациенты могли получать средство каждые 4 нед, но не реже чем 1 раз в 12 нед, в соответствии с определенными критериями продолжения лечения.

На 96-й нед исследований доля пациентов, прибавивших не менее 15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, составляла 33,44% в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций и 31,6% в группе ранибизумаба 0,5 мг каждые 4 нед.

В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.

У пациентов, получавших терапию афлиберцептом (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем одна инъекция каждые 2 мес), толщина сетчатки и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.

Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и толщины сетчатки оставалось стабильным на втором году исследований.

Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВВС)

При ОЦВС и ОВВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что в свою очередь приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с нарушением гематоофтальмического барьера, повышением проницаемости сосудов, что приводит к отеку сетчатки, стимуляции роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг афлиберцепта каждые 4 нед или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.

После 6 ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием.

Различия между группами были статистически значимыми в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. В обоих исследованиях улучшение остроты зрения с максимальной коррекцией было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией эффекта до 6 мес, как в отношении остроты зрения, так и толщины сетчатки в центральной зоне. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.

Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2.

Таблица 2

Оценка эффективности в исследованиях COPERNICUS и GALILEO на 24, 52 и 76/110-й нед

¹SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.

²В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по потребности каждые 4 нед в течение периода с 24-й до 52-й нед; пациенты посещали врача каждые 4 нед.

³В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.

⁴В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 8 нед; пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.

Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВВС, в т.ч. гемиокклюзии центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения афлиберцепта в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций, или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (активный контроль). Начиная с 12-й нед при необходимости пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (резервное лазерное лечение). Минимальный интервал между сеансами лазерной фотокоагуляции составлял 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать резервное лечение афлиберцептом в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет.

В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых острота зрения с максимальной коррекцией увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. На 24-й нед этот показатель в группе афлиберцепта превосходил показатель в группе активного контроля.

В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки, по результатам оптической когерентной томографии (ОКТ) на 24-й нед, по сравнению с исходными показателями. Различия между группами были статистически значимыми в пользу данных группы афлиберцепта. Улучшение зрения происходило быстро, и максимальное улучшение остроты зрения достигалось через 3 мес с последующей стабилизацией достигнутых значений остроты зрения и толщины сетчатки в центральной зоне до 6 мес и последующим сохранением достигнутых значений до 12 мес.

Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали резервное лечение афлиберцептом (группа активный контроль/афлиберцепт 2 мг). У пациентов этой группы острота зрения увеличилась в среднем на 5 букв с 24-й нед по 52-ю нед.

Описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 3.

Таблица 3

Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед

¹SD: Standard Deviation, стандартное отклонение.

²Интервал лечения для всех пациентов группы афлиберцепта был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.

³Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев приемлемости, могли получать резервное лечение афлиберцептом (всего 67 пациентов). Фиксированный режим резервного лечения афлиберцептом — афлиберцепт в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.

Пожилые пациенты. В исследованиях по показанию ОВВС примерно 58% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% — в возрасте 75 лет или старше.

В исследованиях COPERNICUS и GALILEO (ОЦВС) и VIBRANT (ОВВС) вторичной конечной точкой эффективности была толщина сетчатки по результатам ОКТ на 24-й нед по сравнению с исходными показателями. В трех исследованиях среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне на 24-й нед при применении афлиберцепта статистически значимо превосходило исходные значения.

У пациентов, получавших афлиберцепт (одна ежемесячная инъекция в течение 6 мес), отмечался постоянный, быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ). Улучшение средних показателей толщины сетчатки в центральной зоне сохранялось до 24-й нед.

Диабетический макулярный отек (ДМО)

ДМО характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.

Безопасность и эффективность афлиберцепта у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы афлиберцепта в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1 — афлиберцепт 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес; афлиберцепт 2 мг каждые 4 нед; лазерная фотокоагуляция макулярной зоны (активный контроль).

Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах афлиберцепта могли получать лазерную фотокоагуляцию, а пациенты в группе лазерной фотокоагуляции — терапию афлиберцептом.

В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет; средний возраст составил 63 года.

В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения остроты зрения с максимальной коррекцией по шкале ETDRS на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием. Показатели эффективности лечения в группах афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и 2 мг каждые 4 нед статистически значимо превосходили показатели в группе лазерной терапии. Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4.

Таблица 4

Оценка эффективности на 52-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME

¹После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.

Исходы лечения на втором году исследования VISTA-DME согласуются с результатами, полученными на 52-й нед.

Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 198 пациентам (65%), получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции афлиберцепта в оба глаза; в исследовании VIVID-DME 70 (26%) пациентам, получавшим афлиберцепт, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-средств в другой глаз.

Пожилые пациенты. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% — в возрасте 75 лет и старше. Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.

Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию афлиберцептом, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (толщина сетчатки в центральной зоне) по результатам ОКТ. Среднее изменение толщины сетчатки в центральной зоне по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было более выражено в группе афлиберцепта.

В исследовании VIVID-DME на 52-й нед толщина сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ уменьшилась в среднем на 192,4 мкм в группе афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и на 66,2 мкм в группе лазерной терапии. В исследовании VISTA-DME также отмечалось уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне по результатам ОКТ (на 183,1 и 73,3 мкм для афлиберцепта 2 мг каждые 8 нед в течение первых 5 мес и группы лазерной терапии соответственно).

Фармакокинетика

Абсорбция. В доклинических исследованиях, проведенных на моделях опухолей, биологически активные дозы афлиберцепта коррелировали с дозами, необходимыми для создания концентраций циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта, превышающих концентрации циркулирующего в системном кровотоке афлиберцепта, связанного с VEGF. После в/в введения концентрации циркулирующего в системном кровотоке связанного с VEGF афлиберцепта при повышении его дозы увеличиваются до тех пор, пока бoльшая часть VEGF не оказывается связанной. Дальнейшее увеличение дозы афлиберцепта приводит к дозозависимому увеличению концентрации циркулирующего в системном кровотоке свободного афлиберцепта и только к небольшому дальнейшему возрастанию концентрации связанного с VEGF афлиберцепта.

У пациентов афлиберцепт вводится в/в в дозе 4 мг/кг в/в каждые 2 нед, в течение которых имеет место избыток концентрации циркулирующего свободного афлиберцепта над концентрацией афлиберцепта, связанного с VEGF.

При рекомендованной дозе 4 мг/кг 1 раз в 2 нед концентрации свободного афлиберцепта, близкие к величинам C_ss, достигались в течение второго цикла лечения практически без накопления (коэффициент накопления 1,2 в равновесном состоянии по сравнению с концентрацией свободного афлиберцепта при первом введении).

После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного, стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.

В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной ВМД C_max свободного афлиберцепта (системная С_max) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг была низка, составляла в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054) и была неопределима через 2 нед после интравитреальной инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулировал в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.

Распределение. После в/в введения V_ss свободного афлиберцепта составляет 8 л.

После интравитреального введения средняя С_max свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрация, необходимая для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на моделях у животных, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя С_max свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.

Величина средней С_max свободного афлиберцепта в плазме, согласно результатам дополнительных фармакокинетических исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВВС и ДМО, находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрация свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрация была неопределяема.

Метаболизм. Так как афлиберцепт является белком, исследования его метаболизма не проводились. Ожидается, что афлиберцепт будет расщепляться на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Элиминация. Циркулирующий в системном кровотоке свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF-семейством с образованием стабильных неактивных комплексов. Ожидается, что, как и другие крупные белки, связанный с VEGF и свободный афлиберцепт будет постепенно выводиться из системного кровотока за счет других биологических механизмов, таких как протеолитический катаболизм.

При дозах, превышающих 2 мг/кг (в/в введение), клиренс свободного афлиберцепта составлял 1 л/сут с конечным T_1/2 6 дней.

Высокомолекулярные белки не выводятся почками, поэтому ожидается, что почечное выведение афлиберцепта будет минимальным.

Линейность/нелинейность элиминации. В связи с целевым связыванием афлиберцепта с его мишенью (эндогенный VEGF) свободный афлиберцепт при дозах ниже 2 мг/кг (в/в введение) показал быстрое (нелинейное) снижение его концентраций в системном кровотоке, по-видимому связанное с его высокоаффинным связыванием с эндогенным VEGF. В диапазоне доз от 2 до 9 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта становится линейным, по-видимому за счет ненасыщаемых биологических механизмов выведения, таких как катаболизм белка.

Особые группы пациентов

Дети. При в/в введении афлиберцепт в дозах 2; 2,5 и 3 мг/кг каждые 2 нед 8 пациентам детского возраста с сoлидными опухолями (от 5 до 17 лет) средний T_1/2 свободного афлиберцепта, определяемый после введения первой дозы, составлял приблизительно 4 дня (от 3 до 6 дней).

Афлиберцепт для интравитреального введения не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику афлиберцепта при в/в введении.

Соблюдения каких-либо специальных условий применения афлиберцепта для интравитреального введения не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.

Половая принадлежность. Несмотря на различия в клиренсе свободного афлиберцепта и V_d у мужчин и женщин, не наблюдались связанные с половой принадлежностью различия в его системной экспозиции при в/в применении в дозе 4 мг/кг.

Масса тела. Масса тела влияла на клиренс свободного афлиберцепта и V_d после в/в введения; так у пациентов с массой тела более 100 кг наблюдалось увеличение системной экспозиции афлиберцепта на 29%.

Расовая принадлежность. Расовая и этническая принадлежность не оказывала влияние на фармакокинетику афлиберцепта.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

У пациентов с легкой (концентрация общего билирубина в крови ?1,5 ВГН при любых значениях активности ACT) и средней (концентрация общего билирубина в крови >1,5–3 ВГН при любых значениях активности ACT) печеночной недостаточностью не было выявлено изменение клиренса афлиберцепта. Отсутствуют данные по фармакокинетике афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (концентрация общего билирубина в крови >3 ВГН при любых значениях активности ACT).

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению афлиберцепта для в/в введения у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Не обнаружены различия в системной экспозиции (AUC) свободного афлиберцепта у пациентов с почечной недостаточностью различных степеней тяжести при применении афлиберцепта для в/в введения в дозе 4 мг/кг.

Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих афлиберцепт для интравитреального введения, не проводилось.

Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW-2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях этого средства не отмечалось.

Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO и пациентов с ДМО в исследовании VIVID-DME.

Метастатический колоректальный рак (взрослые пациенты), резистентный к оксалиплатинсодержащей химиотерапии или прогрессирующий после ее применения (в комбинации с режимом, включающим иринотекан, фторурацил, кальция фолинат (FOLFIRI).

Неоваскулярная (влажная) возрастная макулярная дегенерация; снижение остроты зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей); снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Для в/в введения: гиперчувствительность к афлиберцепту; тяжелые кровотечения; артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции; хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA); тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению); офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Для интравитреального введения: повышенная чувствительность к афлиберцепту; беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); возраст до 18 лет.

Для в/в введения: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние >2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная Объединенная Группа Онкологов).

Для интравитреального введения: плохо контролируемая глаукома (не следует вводить при ВГД ≥30 мм рт.ст.) (см. «Меры предосторожности»); перенесенные инсульт, транзиторная ишемическая атака или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении ОЦВС, ОВВС или ДМО) (см. «Меры предосторожности»); наличие факторов риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. «Меры предосторожности»).

Категория действия на плод по FDA — C.

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. Исследования, проведенные у животных, выявили у афлиберцепта эмбриотоксическое и тератогенное действие. Так как ангиогенез имеет большое значение для развития эмбриона, ингибирование ангиогенеза при введении афлиберцепта может привести к неблагоприятным для развития беременности эффектам. Применение афлиберцепта во время беременности и у женщин, у которых возможно наступление беременности, противопоказано.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать избегать наступления беременности во время лечения афлиберцептом, и они должны быть проинформированы о возможности неблагоприятного воздействия этого средства на плод.

Женщины детородного возраста и фертильные мужчины должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и как минимум в течение до 6 мес после последней в/в дозы или 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Меры предосторожности»).

Имеется возможность нарушения фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом (исходя из данных, полученных в исследованиях, проведенных на обезьянах, у самцов и самок которых афлиберцепт вызывал нарушения фертильности, полностью обратимые через 8–18 нед).

Клинические исследования для оценки воздействия афлиберцепта на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияния на грудных детей не проводились.

Неизвестно, выделяется ли афлиберцепт в женское грудное молоко. Однако из-за того что нельзя пока исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, а также из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций, вызываемых афлиберцептом у грудных детей, необходимо или отказаться от грудного вскармливания, или не применять афлиберцепт (в зависимости от важности применения средства для матери).

Клинические исследования безопасности при в/в введении. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы афлиберцепта (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и ТЭЛА) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI, с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо, в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала Общих Критериев Токсичности Национального Института Рака США), версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмонию, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и в т.ч. ≥3-й степени), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки) стенокардию, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальную тромбоэмболию и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших афлиберцепт, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто  — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли (≥3-й степени тяжести), боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме афлиберцепт/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астеническое состояние (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени); часто — астеническое состояние (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения афлиберцепта частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения этого средства. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых ЛС, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение афлиберцепта

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.

Клинические исследования безопасности при интравитреальном введении. 2957 пациентов, принимавших участие в семи исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2356 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.

Серьезные НР, связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 2200 интравитреальных инъекций афлиберцепта и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракту, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее распространенные НР (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию афлиберцептом) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (24,9%), снижение остроты зрения (10,7%), боль в глазу (9,9%), повышение ВГД (7,1%), отслойку стекловидного тела (6,8%), плавающие помутнения стекловидного тела (6,6%) и катаракту (6,6%).

Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все НР, отмеченные в семи исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или ЛС.

НР, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и системно-органным классом. Частота встречаемости HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,001%).

В пределах каждой системы НР реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность¹.

Со стороны органа зрения: очень часто — кровоизлияния в сетчатку, снижение остроты зрения; часто — разрыв пигментного эпителия сетчатки², отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияние в стекловидное тело, катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, кортикальная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отек роговицы, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, боль в глазу, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек век, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто — слепота, эндофтальмит³, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение век, взвесь форменных элементов крови в передней камере; редко — ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.

¹Включая аллергические реакции.

²Состояние, связанное, как известно, с влажной ВМД. Наблюдалось только в исследованиях с влажной ВМД.

³Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.

Описание отдельных НР

В исследованиях фазы III при влажной ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические средства. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и афлиберцепт.

Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) является НР, потенциально связанной с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТЭ после интравитреального введения ингибиторов VEGF.

В соответствии с критериями Рабочей группы специалистов по антиагрегантной терапии (Antiplatelet Trialists' Collaboration), под термином АТЭ подразумеваются инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода, смерть вследствие нарушений кровообращения (в т.ч. синдром внезапной необъяснимой смерти).

Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию влажная ВМД (VIEW-1 и VIEW-2) за 96 нед исследования составляла 3,3% (суммарно 60 из 1824) в группе пациентов, получавших препарат афлиберцепт, по сравнению с 3,2% (19 из 595) у пациентов, получавших ранибизумаб (см. «Фармакодинамика»). Соответствующая величина в исследованиях III фазы по показанию ДМО (VISTA-DME и VIVID-DME) за первые 52 нед исследования составляла 3,3% (19 из 578) в группе пациентов, получавших препарат афлиберцепт, по сравнению с 2,8% (8 из 287) в контрольной группе (см. «Фармакодинамика»).

Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию ОЦВС (GALILEO и COPERNICUS) за 76/100 нед исследования составляла 0,6% (2 из 317) у пациентов, получивших по крайней мере одну дозу афлиберцепта, по сравнению с 1,4% (2 из 142) в группе пациентов, которым проводилась только имитация инъекций (см. «Фармакодинамика»), в то время как в исследовании фазы III по показанию ОВВС (VIBRANT) за 52 нед исследования эта величина составляла 0% (0 из 92) у пациентов, получавших лечение афлиберцептом, по сравнению с 2,2% (2 из 92) в контрольной группе (см. «Фармакодинамика»). Один из этих пациентов контрольной группы получал резервное лечение афлиберцептом.

Как и все терапевтические белки, афлиберцепт обладает иммуногенным потенциалом.

Официальные исследования по взаимодействию с афлиберцептом при в/в введении не проводились.

В сравнительных исследованиях концентрации свободного и связанного афлиберцепта в комбинации с другими средствами были сходными с концентрациями афлиберцепта при монотерапии, что указывает на то, что данные комбинации (оксалиплатин, цисплатин, фторурацил, иринотекан, доцетаксел, пеметрексед, гемцитабин и эрлотиниб) не влияли на фармакокинетику афлиберцепта.

В свою очередь, афлиберцепт не влиял на фармакокинетику иринотекана, фторурацила, оксалиплатина, цисплатина, доцетаксела, пеметрекседа, гемцитабина и эрлотиниба.

Исследования взаимодействия при интравитреальном введении не проводились.

Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и афлиберцепта не изучалось, следовательно профиль безопасности неизвестен.

Информация о безопасности применения афлиберцепта в дозах, превышающих 7 мг/кг 1 раз в 2 нед или 9 мг/кг 1 раз в 3 нед в/в, отсутствует.

Симптомы: наиболее часто встречающиеся HP, наблюдавшиеся при этих режимах дозирования, были сходны с HP, наблюдавшимися при применении средства в терапевтических дозах.

Лечение: требуется поддерживающая терапия, в частности мониторинг и лечение повышения АД и протеинурии. Специфический антидот афлиберцепта отсутствует. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых HP, описанных в разделе «Побочные действия».

В клинических исследованиях при интравитреальном введении применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 мес. Наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.

Симптомы: передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению ВГД.

Лечение: следует контролировать ВГД, при необходимости — адекватная терапия по его коррекции.

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI (см. «Фармакодинамика»). Рекомендованная доза афлиберцепта, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Интравитреально. Рекомендованная доза афлиберцепта составляет 2 мг.

Перед началом лечения и каждого нового цикла лечения афлиберцептом рекомендуется проводить общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы. При первом развитии нейтропении ≥3-й степени тяжести следует рассмотреть вопрос о терапевтическом применении гранулацитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ, филграстим), кроме этого, у пациентов, которые имеют повышенный риск развития нейтропенических осложнений, рекомендуется введение Г-КСФ для профилактики нейтропении.

Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов желудочно-кишечных и других тяжелых кровотечений. Нельзя вводить афлиберцепт пациентам с тяжелыми кровотечениями.

У пациентов, получавших лечение афлиберцептом, сообщалось о развитии сердечной недостаточности и снижении фракции выброса левого желудочка. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности и снижения фракции выброса левого желудочка. У пациентов, у которых возникает сердечная недостаточность или снижение фракции выброса левого желудочка, применение афлиберцепта должно быть прекращено.

Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет выявления признаков и симптомов перфорации стенок ЖКТ. В случае развития перфорации стенок ЖКТ лечение афлиберцептом следует прекратить.

При развитии свищей лечение афлиберцептом должно быть прекращено.

Рекомендуется контролировать АД каждые 2 нед, включая контроль АД перед введением афлиберцепта, или чаще — по клиническим показаниям во время лечения афлиберцептом. В случае повышения АД во время лечения афлиберцептом необходимо применять соответствующую антигипертензивную терапию и регулярно контролировать АД. При чрезмерном повышении АД лечение афлиберцептом следует приостановить до снижения АД до целевых значений и в последующих циклах дозу афлиберцепта — снизить до 2 мг/кг. В случае развития гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии введение афлиберцепта необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при введении афлиберцепта пациентам с клинически выраженной сердечно-сосудистой патологией, такой как ИБС и сердечная недостаточность. Данные клинических исследований по введению афлиберцепта пациентам с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA отсутствуют.

В случае развития у пациента АТЭО лечение афлиберцептом следует прекратить.

Перед каждым введением афлиберцепта следует определять величину протеинурии с помощью индикаторной тест-полоски или путем определения соотношения белок/креатинин в моче для выявления развития или увеличения протеинурии. Пациентам с соотношением белок/креатинин в моче >1 следует провести определение количества белка в суточной моче.

При развитии нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии лечение афлиберцептом следует прекратить.

В случае развития тяжелой реакции гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек и анафилаксию) необходимо прекратить лечение и начать соответствующую терапию, направленную на купирование этих реакций.

В случае развития умеренно выраженной реакции гиперчувствительности на афлиберцепт (включая гиперемию кожных покровов, сыпь, крапивницу, зуд) следует временно приостановить лечение до разрешения реакции. В случае клинической необходимости для купирования этих реакций можно применять ГКС и/или антигистаминные средства. В последующих циклах можно рассмотреть вопрос о проведении премедикации ГКС и/или антигистаминными средствами. При возобновлении лечения пациентов, имевших ранее реакции гиперчувствительности, следует соблюдать осторожность, т.к. у некоторых пациентов наблюдалось повторное развитие реакций гиперчувствительности несмотря на их профилактику, включающую применение ГКС.

Применение афлиберцепта должно быть приостановлено в течение не менее 4 нед после крупных хирургических вмешательств и до тех пор, пока не заживет полностью операционная рана. При небольших хирургических вмешательствах, таких как установка центрального венозного катетера, биопсия, экстракция зубов, лечение афлиберцептом может быть начато/возобновлено после полного заживления операционной раны. У пациентов с нарушением заживления раны, потребовавшим медицинского вмешательства, применение афлиберцепта следует прервать.

СОЗЛ может проявляться изменением психического состояния, эпилептическими припадками, тошнотой, рвотой, головными болями и зрительными расстройствами. Диагноз СОЗЛ подтверждается исследованием головного мозга с помощью МРТ.

У пациентов с СОЗЛ применение афлиберцепта следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) имеется повышенный риск развития диареи, головокружения, астении, снижения массы тела и дегидратации. С целью минимизации риска такие пациенты нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления и лечения признаков и симптомов диареи и дегидратации.

Общее состояние и сопутствующие заболевания. Пациенты, имеющие индекс общего состояния пациента ≥2 баллов (по пятибалльной (0–4 балла) оценочной шкале ECOG) или значимые сопутствующие заболевания, могут иметь более высокий риск неблагоприятного клинического исхода и нуждаются в тщательном медицинском наблюдении для раннего выявления клинического ухудшения.

Афлиберцепт для в/в введения несовместим с введением во внутриглазное пространство и его нельзя вводить в стекловидное тело.

Реакции, обусловленные интравитреальным введением. Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. «Побочные действия»). При введении афлиберцепта всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.

Наблюдались случаи повышения ВГД в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта (см. «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить афлиберцепт при ВГД ≥30 мм рт.ст.). Во всех случаях необходим контроль ВГД и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.

Иммуногенность. Поскольку афлиберцепт представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к афлиберцепту.

Системные эффекты. После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные НР, в т.ч. кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВВС или ДМО с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 мес перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Прочее. Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-средств при ВМД, ОЦВС, ОВВС и ДМО следует принять во внимание нижеследующее.

Безопасность и эффективность афлиберцепта при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции средства, что, в свою очередь, повышает риск системных НР.

Отсутствуют сведения об одновременном применении афлиберцепта с другими анти-VEGF-средствами (системными или глазными).

Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной ВМД, включают распространенную и/или локализованную в верхних отделах сетчатки отслойку пигментного эпителия. В начале терапии афлиберцептом следует соблюдать осторожность при его назначении пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.

Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3-й или 4-й стадии от лечения следует воздержаться.

В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.

От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае: снижения остроты зрения с максимальной коррекцией ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения; субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.

От инъекции следует воздержаться на периоды 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.

Афлиберцепт не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.

Популяции с ограниченными данными. Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1 и уровнем гликированного Hb более 12% и/или с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.

Применение афлиберцепта у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения афлиберцептом пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.

Данные, полученные из доклинических исследований. В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты афлиберцепта наблюдались только при системной экспозиции, существенно превышающей максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.

Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводились исследования по влиянию афлиберцепта на способность управлять автомобилем или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности при в/в введении. Если у пациентов появляются симптомы, влияющие на зрение и способность к концентрации, а также замедляющие психомоторные реакции, им следует воздержаться от управления транспортными средствами и других потенциально опасных видов деятельности.

При интравитреальном введении афлиберцепт оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.