Плегриди

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Действующим веществом описываемого средства является конъюгат интерферона бета-1а, который выделяют генно-инженерным путем из клеток яичников китайского хомячка, и одной линейной молекулы метоксиполиэтиленгликоль-О-2-метилпропиональдегида (мПЭГ) с молекулярной массой 20 кДа, в соотношении 1 моль белка/1 моль полимера. Средняя молекулярная масса конъюгата составляет примерно примерно 44 кДа, из которых масса белка составляет около 23 кДа.

Фармакодинамика

Механизм действия

Пэгинтерферон бета-1а — интерферон бета-1а, конъюгированный по N-концевому аминокислотному остатку альфа-аминогруппы с одной линейной молекулой метоксиполиэтиленгликоля (20 кДа).

Точный механизм действия пэгинтерферона бета-1а при рассеянном склерозе неизвестен. Пэгинтерферон бета-1а связывается с рецепторами интерферона I типа на поверхности клеток и запускает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к регулированию экспрессии генов, зависимых от интерферона. Биологические эффекты, возможно опосредованные этим средством, включают усиление экспрессии противовоспалительных цитокинов (например ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-27), снижение экспрессии провоспалительных цитокинов (например ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона-γ , ФНО-α) и подавление миграции активированных Т-клеток через ГЭБ; однако могут быть задействованы и дополнительные механизмы. Поскольку патофизиология рассеянного склероза выяснена лишь частично, точный механизм действия этого средства неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

Фармакологические свойства согласуются со свойствами природного интерферона бета-1а и, как считается, опосредуются белковой частью этой молекулы.

Фармакодинамические ответы оценивали путем измерения индукции интерферонзависимых генов, включая гены, кодирующие 2',5'-олигоаденилатсинтетазу (2',5'-OAS), белок А резистентности к миксовирусу (МхА), и несколько хемокинов и цитокинов, а также неоптерин (D-эритро-1,2,3-тригидроксипропилптерин), вещество, образующееся под действием интерферониндуцируемого фермента — гуанозинтрифосфатциклогидролазы 1 (ГТФ-циклогидролаза 1). Индуцирование генов у здоровых добровольцев было выше в отношении C_max и экспозиции (AUC) по сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а (в/м) при введении в одинаковой дозе, рассчитанной по активности (6 миллионов международных единиц, ММЕ). Этот ответ был более устойчив и дольше наблюдался на фоне применения пэгинтерферона бета-1а: повышенная концентрация сохранялась до 15 дней по сравнению с 4 днями при применении непэгилированного интерферона бета-1а. Повышенные концентрации неоптерина определяли как у здоровых добровольцев, так и пациентов с рассеянным склерозом, получавших пэгинтерферон бета-1а; при этом непрерывное и длительное повышение в течение 10 дней наблюдалось при применении пэгинтерферона бета-1а по сравнению с 5 днями для непэгилированного интерферона бета-1а. Концентрация неоптерина снижается до исходных значений через 2 нед после применения пэгинтерферона бета-1а.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность пэгинтерферона бета-1а оценивали в течение 1 года в плацебо-контролируемой фазе двухлетнего рандомизированного двойного слепого исследования у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (ADVANCE). 1512 пациентов получали п/к пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед (n=512) или 1 раз в 4 нед (n=500) или плацебо (n=500). Первичной конечной точкой была ежегодная частота рецидивов. План исследования и исходные показатели пациентов в исследовании представлены в таблице 1.

Прямых сравнительных исследований клинической эффективности и безопасности пэгилированного и непэгилированного интерферона бета-1а, а также перевода пациентов с лечения непэгилированным на лечение пэгилированным интерфероном не проводили.

Таблица 1

План исследования

¹РШОИ: Расширенная Шкала Оценки Инвалидизации.

²ГД⁺: очаги, накапливающие гадолиний

³Т2-очаги: очаги демиелинизации, определяемые в Т2-режиме МРТ-исследования ЦНС как гиперинтенсивные, обнаруживаются в 95% случаев достоверного рассеянного склероза.

Пэгинтерферон бета-1а, вводимый один раз в 2 нед в течение года, достоверно уменьшал ежегодную частоту рецидивов на 36% в сравнении с плацебо (р=0,0007). Эффект сохранялся при анализе по подгруппам, объединенным на основе демографических показателей и исходных характеристик заболевания. Также достоверно уменьшался риск рецидивов на 39% (р=0,0003), риск стойкого прогрессирования инвалидизации по оценке через 12 нед лечения на 38% (р=0,0383) и через 24 нед (по данным ретроспективного анализа) на 54% (р=0,0069), число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов на 67% (р<0,0001), число ГД⁺-очагов — на 86% (р<0,0001), число Т1-гипоинтенсивных очагов в сравнении с плацебо — на 53% (р<0,0001). Клиническая эффективность была отмечена уже через 6 мес от начала введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) 1 раз в 2 нед, при этом число новых и впервые увеличившихся Т2-очагов снизилось на 61% в сравнении с плацебо. Более выраженное снижение числа рецидивов и конечных точек по данным МРТ за год отмечено в группе, получавшей пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед.

Анализ данных, полученных за 2 года исследования, подтвердил сохранение эффективности, отмеченной через 1 год лечения (после завершения плацебо-контролируемой фазы). Ретроспективный анализ данных, полученных за 2 года исследования, показал, что в группе пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, в сравнении с группой, получавшей пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед, была достоверно меньше частота развития конечных точек, включая ежегодную частоту рецидивов (на 24%, р=0,0209), риск рецидива (на 24%, р=0,0212), риск прогрессирования стойкой инвалидизации через 24 нед от начала терапии (на 36%, р=0,0459), конечных точек по данным МРТ (число новых/впервые увеличившихся Т2-очагов на 60%, ГД⁺-очагов на 71%, Т1-гипоинтенсивных очагов на 53%, для всех р<0,0001).

Пациентов с предшествующей неэффективной терапией рассеянного склероза в анамнезе в исследование не включали.

Был проведен анализ эффективности в подгруппах пациентов с повышенной активностью заболевания, выделенных по частоте рецидивов и МРТ-критериям (данные приведены ниже).

В подгруппе пациентов, имевших ?1 рецидива за последний год и ?9 Т2-очагов или ?1 ГД⁺-очага (n=1401), ежегодная частота рецидивов составила: 0,39 — у получавших плацебо; 0,29 — у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 4 нед и 0,25 — у получавших пэгинтерферон бета-1а каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование.

В подгруппе пациентов, имевших ?2 рецидивов за последний год и по крайней мере один ГД⁺-очаг (n=273), ежегодная частота рецидивов составила: 0,47 — у получавших плацебо; 0,35 — у получавших средство каждые 4 нед и 0,33 — у получавших средство каждые 2 нед. В данной подгруппе результаты в числовом выражении были сопоставимы с общей популяцией, включенной в исследование, но без статистически значимых различий.

Фармакокинетика

По сравнению с непэгилированным интерфероном бета-1а Т_1/2 пэгинтерферона бета-1а из плазмы крови более длительный. Концентрация пэгилированного интерферона бета-1а в плазме крови зависела от дозы в диапазоне доз от 63 до 188 мкг, как отмечено в исследовании с однократным и многократным введением здоровым добровольцам. Параметры фармакокинетики, определяемые у пациентов с рассеянным склерозом, согласовывались с параметрами у здоровых добровольцев.

Всасывание

После п/к введения пэгинтерферона бета-1а пациентам с рассеянным склерозом С_max достигалась через 1–1,5 дня. После многократного введения (каждые 2 нед) дозы 125 мкг С_max (средняя ± стандартная ошибка) составила (280±79) пг/мл.

П/к введение пэгинтерферона бета-1а в однократных дозах 63 (6 ММЕ), 125 (12 ММЕ) и 188 (18 ММЕ) мкг соответственно обеспечивало примерно в 4, 9 и 13 раз бoльшую экспозицию (AUC₁₆₈) и примерно в 2, 3,5 и 5 раз более высокое значение С_max по сравнению с в/м введением непэгилированного интерферона бета-1а в дозе 30 мкг (6 ММЕ).

Распределение

После многократного п/к введения средства в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед пациентам с рассеянным склерозом V_d пэгинтерферона бета-1а без коррекции на биодоступность (среднее ± стандартная ошибка) составил (481±105) л.

Метаболизм и выведение

Почечный клиренс определен как основной путь выведения пэгинтерферона бета-1а. Ковалентно связанный с белком (интерфероном бета-1а) фрагмент полиэтиленгликоля может изменять in vivo свойства немодифицированного белка, включая снижение почечного клиренса и уменьшение протеолиза, тем самым продлевая Т_1/2 из кровотока. Соответственно, у здоровых добровольцев Т_1/2 для пэгинтерферона бета-1а примерно в 2 раза больше, чем для непэгилированного интерферона бета-1а. У пациентов с рассеянным склерозом Т_1/2 (среднее ± стандартная ошибка) пэгинтерферона бета-1а в равновесном состоянии составил (78±15) ч. Среднее значение клиренса в равновесном состоянии пэгинтерферона бета-la составило (4,1±0,4) л/час.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Исследование с однократным введением пэгинтерферона бета-1а здоровым добровольцам и пациентам с почечной недостаточностью разной степени тяжести показало избирательное увеличение AUC (30–53%) и С_max (26–42%) у пациентов с легкой (Cl креатинина от 50 до ?80 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым гемодиализ требовался 2–3 раза в неделю, AUC и С_max были схожими со значениями этих показателей у добровольцев с нормальной функцией почек. Концентрация пэгинтерферона бета-1а снижалась примерно на 24% после каждого сеанса гемодиализа, из чего можно сделать вывод, что гемодиализ способствует частичному выведению пэгинтерферона бета-1а из системного кровотока.

Печеночная недостаточность. Параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а у пациентов с печеночной недостаточностью не оценивали.

Пожилые пациенты. Опыт клинического применения пэгинтерферона бета-1а у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен. Однако результаты популяционного анализа фармакокинетических данных (у пациентов в возрасте до 65 лет) показывают, что возраст не влияет на клиренс пэгинтерферона бета-1а.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния пола пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Раса. Популяционный анализ фармакокинетических данных не выявил влияния расы пациентов на параметры фармакокинетики пэгинтерферона бета-1а.

Результаты доклинического изучения безопасности

Еженедельное в течение 5 нед п/к введение пэгинтерферона бета-1а макакам резус в дозах, в 55 раз превышающих терапевтическую дозу, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), не выявило признаков токсичности у животных.

Пэгинтерферон бета-1а не проявлял мутагенной активности в испытаниях на обратные мутации у бактерий in vitro (тест Эймса), а также кластогенной активности в исследовании лимфоцитов человека in vitro. Исследования канцерогенности пэгинтерферона бета-1а на животных не проводились. Еженедельное п/к введение пэгинтерферона бета-1а половозрелым самкам макаки резус в дозах, в 70 раз превышающих терапевтическую, рассчитанную в мг/кг массы тела (принимая за среднюю массу тела 70 кг), в течение одного менструального цикла (до 5 нед) привело к нарушению регулярности менструального цикла, ановуляции и снижению концентрации прогестерона в плазме крови. Эти эффекты схожи с эффектами непэгилированного интерферона бета и носят обратимый характер после прекращения применения пэгинтерферона бета-1а.

Ремиттирующий рассеянный склероз у взрослых.

Гиперчувствительность к естественному или рекомбинантному интерферону бета или пэгинтерферону; начало терапии во время беременности (в связи с отсутствием клинических данных, см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); выраженная депрессия и/или суицидальные мысли (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»); детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции. Если пациентка забеременела или планирует беременность во время лечения, она должна быть проинформирована о потенциальных рисках; также следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии. У женщин с высокой частотой рецидивов до начала лечения риск выраженного рецидива после отмены терапии в связи с беременностью следует оценить в сравнении с повышенным риском спонтанного аборта на фоне лечения.

Данные по применению у беременных ограничены. Полученные данные указывают на повышение риска спонтанного аборта. Начинать лечение во время беременности противопоказано (см. «Противопоказания»).

Не установлено, выделяется ли пэгинтерферон бета-1а с грудным молоком человека. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у новорожденного, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо лечение.

Данные о влиянии пэгинтерферона бета-1а на фертильность человека отсутствуют. У животных ановуляторные эффекты наблюдались при его введении в очень высоких дозах. Данные об изучении влияния пэгинтерферона бета-1а на фертильность самцов также отсутствуют.

Наиболее частыми (чаще, чем при применении плацебо) нежелательными реакциями (НР) при п/к применении пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед были эритема в месте инъекции, гриппоподобный синдром, лихорадка, головная боль, миалгия, озноб, боль в месте инъекции, астения, зуд в месте инъекции, артралгия. Наиболее частой НР, приведшей к отмене терапии при этой дозировке, был гриппоподобный синдром (<1%).

В ходе клинических исследований 1468 пациентов получали пэгинтерферон бета-1а в течение 177 нед (общая экспозиция эквивалентна 1932 пациенто-годам). 1093 пациента получали терапию в течение как минимум 1 года, и 415 пациентов — как минимум в течение 2 лет.

Сопоставимые данные были получены в ходе плацебо-контролируемой фазы рандомизированного исследования ADVANCE, длившейся 1 год, неконтролируемой фазы того же исследования, длившейся еще 1 год, а также продленного исследования по безопасности ATTAIN, продолжавшегося 2 года.

Ниже приведены обобщенные данные о HP, чаще выявлявшихся у пациентов, которым п/к вводили пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед (n=512), в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (n=500) в течение 48 нед. НР представлены в виде предпочтительных терминов MedDRA, распределенных по классу систем и органов MedDRA.

Частота НР, приведенных ниже, определялась соответственно следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить согласно имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; редко — тромботическая микроангиопатия, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру/гемолитический уремический синдром.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакция гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; нечасто — судорожные припадки.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестно — легочная артериальная гипертензия.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканей: очень часто — миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — нефротический синдром, гломерулосклероз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — гриппоподобный синдром, лихорадка, озноб, астения, эритема, боль, зуд в месте инъекции; часто — гипертермия, боль, отек, ощущение тепла, гематома, высыпания, припухлость, изменение цвета кожи, воспаление в месте инъекции; редко — некроз в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение температуры тела, повышение активности АЛТ, АСТ и ГГТ, снижение концентрации Hb, снижение числа лейкоцитов; нечасто — снижение числа тромбоцитов.

Со стороны психики: часто — депрессия.

Описание отдельных HP

Гриппоподобные симптомы. Гриппоподобный синдром отмечали у 47% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 13% пациентов, получавших плацебо. Частота гриппоподобных симптомов (например гриппоподобное состояние, озноб, гиперпирексия, мышечно-скелетная боль, миалгия, боль и лихорадка) была наибольшей в начале терапии и обычно снижалась в течение первых 6 мес. 90% случаев отмеченных гриппоподобных симптомов были легкими или средними по своей тяжести. Не было случаев регистрации гриппоподобного симптома как серьезной HP. Менее 1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время плацебо-контролируемой фазы исследования ADVANCE, прекратили терапию вследствие гриппоподобных симптомов.

Реакции в месте инъекции. Реакции в месте инъекции (например эритема, боль, зуд или отек) были зарегистрированы у 66% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо. Эритема в месте инъекции была наиболее частой реакцией. Из отмеченных реакций в месте инъекции 95% были легкими или средними по тяжести. У одного из 1468 пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а во время клинических исследований, развился некроз в месте инъекции, который разрешился после стандартной терапии.

Изменения активности печеночных трансаминаз. Частота случаев повышения активности ферментов печени была выше у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с частотой в группе плацебо. В большинстве случаев активность ферментов печени превышала ВГН менее чем в 3 раза. Повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 5 раз выше ВГН отмечены у 1% и <1% пациентов, получавших плацебо, и 2% и <1% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а соответственно. Сочетанное повышение активности ферментов печени и концентрации билирубина в плазме крови наблюдалось у 2 пациентов, у которых ранее, до получения пэгинтерферона бета-1а в рамках клинических исследований, выявлены отклонения в функциональных пробах печени. Оба случая разрешились после отмены терапии.

Гематологические нарушения. Снижение числа лейкоцитов <3·10⁹/л отмечены у 7% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, и у 1% пациентов, получавших плацебо. Среднее число лейкоцитов оставалось в пределах нормы у пациентов, получавших терапию. Снижение числа лейкоцитов не сопровождалось повышенным риском развития инфекций, в т.ч. серьезных. Частота потенциально клинически значимого снижения числа лимфоцитов (<0,5·10⁹/л) (<1%), числа нейтрофилов (<1·10⁹/л) (<1%) и числа тромбоцитов (<100·10⁹/л) (<1%) была схожей у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, и получавших плацебо. Два серьезных случая были зарегистрированы у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а: у одного пациента (<1%) развилась тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов <10·10⁹/л), у другого пациента (<1%) развилась тяжелая нейтропения (число нейтрофилов <0,5·10⁹/л). У обоих пациентов число клеток крови восстановилось после отмены терапии. Незначительное снижение числа эритроцитов отмечено у пациентов, получавших лечение. Частота потенциально клинически значимых случаев снижения числа эритроцитов (<3,3·10¹²/л) была схожей у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

Реакции гиперчувствительности. Реакции гиперчувствительности были зарегистрированы у 16% пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Менее чем у 1% больных, получавших пэгинтерферон бета-1а, развились серьезные реакции гиперчувствительности (например ангионевротический отек, крапивница), но они быстро купировались после применения антигистаминных и/или глюкокортикостероидных средств.

Депрессия и суицидальные мысли. Общая частота НР, проявляющихся депрессией и суицидальными мыслями, составила 8% у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед, и у пациентов, получавших плацебо. Частота серьезных HP, связанных с депрессией и суицидальными мыслями, была низкой (<1%) как у пациентов, получавших терапию, так и у пациентов, получавших плацебо.

Судорожные припадки. Частота судорожных припадков была низкой и сопоставимой у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (<1% в каждой группе).

Легочная артериальная гипертензия. Имеются сообщения о случаях развития легочной артериальной гипертензии при применении интерферонов бета. О развитии таких случаев сообщали в различных временных рамках, включая период до нескольких лет после начала лечения интерфероном бета.

Исследования взаимодействий пэгинтерферон бета-1а и других ЛС не проводились. Согласно клиническим данным, пациенты с рассеянным склерозом могут получать сочетанную терапию пэгинтерфероном бета-1а и ГКС во время рецидивов заболевания. Интерфероны понижют активность изоферментов системы цитохрома Р450 печени у человека и животных. Следует с осторожностью назначать пэгинтерферон бета-1а в комбинации с ЛС с узким терапевтическим индексом, у которых клиренс существенно зависит от системы цитохрома Р450 печени, например с некоторыми классами противоэпилептических средств и антидепрессантами.

Случаев передозировки пэгинтерферона бета-1а не зафиксировано. Тем не менее при передозировке рекомендуется проводить соответствующую поддерживающую терапию.

П/к. Рекомендуемая терапевтическая доза пэгинтерферона бета-1а составляет 125 мкг (в пересчете на белок), которую вводят 1 раз в 2 нед (14 дней).

Поражение печени

На фоне применения препаратов интерферона бета были зарегистрированы случаи повышения активности ферментов печени, гепатита, аутоиммунного гепатита и редко — тяжелой печеночной недостаточности. При применении пэгинтерферона бета-1а наблюдались случаи повышения активности ферментов печени. Пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов поражения печени (см. «Побочные действия»).

Депрессия

Пэгинтерферон бета-1а следует вводить с осторожностью пациентам, у которых отмечены депрессивные расстройства в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Депрессия развивается с повышенной частотой у пациентов с рассеянным склерозом и ассоциируется с применением интерферона. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о симптомах депрессии и/или суицидальных мыслях своему лечащему врачу. Во время терапии пэгинтерфероном бета-1а следует тщательно контролировать пациентов с депрессией и назначать им соответствующее лечение. Необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии (см. «Побочные действия»).

Реакции гиперчувствительности

Серьезные реакции гиперчувствительности регистрировали в редких случаях как осложнение терапии интерфероном бета, включая пэгинтерферон бета-1а. Применение пэгинтерферона бета-1а необходимо прекратить, если развилась серьезная реакция гиперчувствительности (см. «Побочные действия»).

Реакции в месте инъекции

При п/к применении интерферона бета были отмечены случаи развития реакций в месте инъекции, включая некроз в месте инъекции.

Для сведения до минимума риска развития реакций в месте инъекции пациентов необходимо проинструктировать о необходимости введения пэгинтерферона бета-1а в асептических условиях. Следует периодически проверять выполнение самостоятельного введения пэгинтерферона бета-1а пациентом, особенно если регистрировались HP в месте инъекций. Если появилось поражение кожи, которое может сопровождаться припухлостью или оттоком жидкости из области инъекции, то пациенту следует обратиться к врачу.

При применении пэгинтерферона бета-1а в рамках клинического исследования у одного пациента развился некроз в месте инъекции. Решение о прекращении терапии вследствие появления единственного участка некроза на коже зависит от величины некроза (см. «Побочные действия»).

Снижение числа форменных элементов периферической крови

У пациентов, получавших интерферон бета, отмечено снижение числа всех форменных элементов периферической крови, включая редкие случаи панцитопении и тяжелой тромбоцитопении. Цитопении, включая редкие случаи тяжелой нейтропении и тромбоцитопении, наблюдались у пациентов, получавших лечение пэгинтерфероном бета-1а. На фоне лечения необходимо контролировать симптомы или признаки снижения числа форменных элементов периферической крови (см. «Побочные действия»).

Нарушение со стороны почек и мочевыводящей системы

Нефротический синдром. При лечении интерфероном бета отмечены случаи развития нефротического синдрома на фоне различных нефропатий, включая склерозирующий, фокально-сегментарный гломерулосклероз, липоидный нефроз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит и мембранозную гломерулопатию. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько лет после лечения интерфероном бета. Рекомендуется периодическое обследование пациентов с целью выявления ранних признаков или симптомов, например отеков, протеинурии и нарушения функции почек, особенно у пациентов с повышенным риском поражения почек. Требуется своевременное лечение нефротического синдрома, а также оценка целесообразности прекращения терапии.

Тяжелая почечная недостаточность. Пэгинтерферон бета-1а применяют с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Тромботическая микроангиопатия (ТМА)

При применении интерферона бета зарегистрированы случаи ТМА (в т.ч. и с летальным исходом), проявлявшиеся в виде тромботической тромбоцитопенической пурпуры или гемолитического уремического синдрома. Эти явления регистрировались на разных этапах лечения и могли возникать через несколько недель или лет после начала лечения интерфероном бета. Ранние клинические признаки включают тромбоцитопению, впервые развившуюся артериальную гипертензию, лихорадку, симптомы поражения ЦНС (например спутанность сознания, парезы) и нарушение функции почек. Лабораторные данные предполагаемой ТМА включают снижение числа тромбоцитов, повышение активности ЛДГ вследствие гемолиза и шистоцитоз (фрагментация эритроцитов) в мазке крови. Поэтому при выявлении клинических признаков ТМА рекомендуется провести дополнительные исследования числа тромбоцитов, концентрации ЛДГ, мазков крови и функции почек. Если диагноз ТМА подтвержден, требуется немедленное прекращение терапии пэгинтерфероном бета-1а и безотлагательное лечение, включающее обменное переливание плазмы.

Изменения лабораторных показателей

Терапия интерферонами сопровождается изменениями лабораторных показателей. Помимо стандартных лабораторных тестов, которые обычно выполняют у пациентов с рассеянным склерозом, перед началом терапии, регулярно после начала терапии и далее периодически (при отсутствии клинических симптомов) рекомендуется выполнять полный клинический анализ крови с подсчетом форменных элементов крови, включая число тромбоцитов, биохимический анализ крови, в т.ч. функциональные печеночные пробы (например определение активности АСТ и АЛТ). Пациентам с миелосупрессией может потребоваться более интенсивный мониторинг показателей клинического анализа крови с подсчетом числа форменных элементов крови и числа тромбоцитов. Гипотиреоз и гипертиреоз наблюдались при применении интерферона бета. Оценку функции щитовидной железы рекомендуется проводить по клиническим показаниям, а пациентам с дисфункцией щитовидной железы в анамнезе — регулярно.

Судорожные припадки

Пэгинтерферон бета-1а необходимо применять с осторожностью у пациентов с судорожными припадками в анамнезе у пациентов, получающих противоэпилептические ЛС, особенно если эпилепсия недостаточно контролируется (см. «Побочные действия»).

Заболевания сердца

На фоне применения интерферона бета наблюдались случаи ухудшения заболевания сердца. Частота сердечно-сосудистых явлений была схожей при применении пэгинтерферона бета-1а в дозе 125 мкг (в пересчете на белок) каждые 2 нед и плацебо (7% в каждой группе). В ходе основного клинического исследования ADVANCE не зарегистрировано серьезных сердечно-сосудистых явлений у пациентов, получавших пэгинтерферон бета-1а. Тем не менее необходим постоянный контроль за пациентами с тяжелыми заболеваниями сердца в анамнезе, такими как застойная сердечная недостаточность, заболевание коронарных артерий или аритмия, для своевременного выявления возможного нарастания тяжести симптомов, особенно в начале терапии.

Иммуногенность

При лечении пэгинтерфероном бета-1а у пациентов могут появиться к нему антитела. При длительности терапии до 2 лет были отмечены случаи появления персистирующих нейтрализующих антител к интерферону бета-1а в составе пэгинтерферона бета-1а (менее 1%, 5 случаев на 715 пациентов). Нейтрализующие антитела могут снизить эффективность терапии. Формирование антител к интерферону, входящему в состав пэгинтерферона бета-1а, не оказало очевидное влияние на безопасность и эффективность пэгинтерферона бета-1а, хотя достоверность проведенного анализа ограничена вследствие низкой его иммуногенности.

Появление персистирующих антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а было зарегистировано у 3% пациентов (у 18 из 681). В проведенном клиническом исследовании формирование антител к пэгилирующему компоненту пэгинтерферона бета-1а не оказало очевидное влияние на безопасность или эффективность (в т.ч. ежегодную частоту рецидивов, появление новых и впервые увеличившихся патологических очагов по данным МРТ, прогрессирование стойкой инвалидизации).

Печеночная недостаточность

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью пэгинтерферон бета-1а следует назначать с осторожностью и тщательно контролировать его применение. Необходимо периодически обследовать пациентов на наличие симптомов поражения печени. Кроме того, следует с осторожностью применять интерфероны на фоне сопутствующего лечения другими ЛС, способными вызывать поражение печени (см. «Побочные действия» и «Фармакология»).

Влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. HP со стороны ЦНС (тошнота) могут влиять на способность к управлению автомобилем и выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (см. «Побочные действия»).