Энциклопедия лекарств
и товаров
аптечного ассортимента


Информация для медицинских специалистов

Китруда® (Keytruda)

Последняя актуализация описания производителем 30.12.2019
Фильтруемый список
Китруда<sup>®</sup>
30.12.2019

Действующее вещество:

Пембролизумаб* (Pembrolizumab*)

АТХ

L01XC18 Пембролизумаб

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 фл.
активное вещество:  
пембролизумаб 25 мг
вспомогательные вещества: L-гистидин — 1,2 мг; L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 6,8 мг; полисорбат 80 — 0,8 мг; сахароза — 280 мг; вода для инъекций — до 4 мл  

Описание лекарственной формы

Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Фармакодинамика

Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является Ig изотипа IgG4 κ с молекулярной массой около 149 кДа.

Механизм действия. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к рецептору PD-1, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 нед или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, независимо от применяемых доз наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 нед, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 нед или 200 мг каждые 3 нед. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Всасывание. Препарат Китруда® вводится в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением Vss пембролизумаба — незначительный (примерно 6 л; коэффициент вариации (CV) — 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не влияет на его клиренс.

Выведение. Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%); это снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (СV%) для конечного Т1/2 составляет 22 дня (32%). При повторном введении каждые 3 нед Css пембролизумаба достигались к 16-й нед, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Cmax, Cmin перед введением следующей дозы и AUCss пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 нед.

Особые группы пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 нед у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60≤ СКФ <90 мл/мин/1,73 м2) или умеренной (30≤ СКФ <60 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15≤ СКФ <30 мл/мин/1,73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) в 1–1,5 раза выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ в 1,5–3 раза выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ >3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Показания препарата Китруда®

Меланома

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

Препарат Китруда® показан в качестве адъювантной терапии после хирургического лечения у пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов.

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ)

Препарат Китруда® показан в комбинации с химиотерапией, включающей препарат платины и пеметрексед в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим неплоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).

Препарат Китруда® показан в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с метастатическим плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.

Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии 1-й линии у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK.

Препарат Китруда® показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию, прежде чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ)

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим мелкоклеточным раком легкого, которые ранее получали 2 или более линии терапии.

Рак головы и шеи

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей препараты платины.

Классическая лимфома Ходжкина (кЛХ)

Препарат Китруда® показан для лечения взрослых и детей с рефрактерной классической лимфомой Ходжкина или с рецидивом заболевания после 3 и более линий предшествующей терапии.

Уротелиальная карцинома

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, у которых невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин, с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥10) по данным валидированного теста, а также у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии любыми препаратами платины, независимо от экспрессии PD-L1.

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины.

Рак желудка

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической аденокарциномой желудка или пищеводно-желудочного перехода с экспрессией PD-L1 (комбинированный показатель позитивности (combined positive score, CPS) ≥1) по данным валидированного теста. У больных должно быть зарегистрировано прогрессирование заболевания на фоне или после проведения двух и более линий предшествующей терапии, включая химиотерапию фторпиримидинами и препаратами платины, а также при необходимости, таргетную терапию анти-HER2/neu препаратами.

Злокачественные новообразования с высоким уровнем микросателлитной нестабильности

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H), включая нарушения системы репарации ДНК (dMMR), которые ранее получали терапию.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой , которые ранее получали антиангиогенную терапию ингибиторами тирозинкиназ (ИТК).

Рак шейки матки

Препарат Китруда® показан для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) по данным валидированного теста при прогрессировании заболевания на фоне или после проведения химиотерапии.

Почечно-клеточный рак (ПКР)

Препарат Китруда® показан в комбинации с акситинибом в качестве 1-й линии терапии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком .

Противопоказания

тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или другим компонентам препарата;

почечная недостаточность тяжелой степени;

печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (при лечении классической лимфомы Ходжкина — менее 2 лет).

С осторожностью: у пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом (см. «Особые указания»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее на моделях беременности у мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий IgG4 проходит через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плаценту от матери к плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 мес после введения последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 мес не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Побочные действия

Краткий обзор профиля безопасности

Применение препарата Китруда® наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или прекращения использования препарата Китруда® (см. ниже Описание некоторых нежелательных реакций).

Безопасность пембролизумаба при применении в монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 4948 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия) НМРЛ, кЛХ, уротелиальной карциномой или раком головы и шеи в четырех режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 200 мг 1 раз в 3 нед, 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена их частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,3 мес (диапазон от 1 дня до 31 мес) и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были утомляемость (34,1%), сыпь (22,7%), тошнота (21,7%), диарея (21,5%) и зуд (20,2%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»).

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 791 пациента с НМРЛ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 нед. На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота (49%), анемия (48%), усталость (38%), запор (34%), диарея (31%), нейтропения (29%) и снижение аппетита (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степеней тяжести составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом изучалась в клиническом исследовании у 429 пациентов с распространенным ПКР в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 нед и 5 мг акситиниба 2 раза в день. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (54%), повышение АД (45%), усталость (38%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (28%), тошнота (28%), повышение активности АЛТ (27%), повышение активности ACT (26%), дисфония (25%), кашель (21%) и запор (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3–5-й степени тяжести составила 76% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом и 71% при применении только акситиниба.

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда®, перечислены в таблице 2. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или только химиотерапии, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2

Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда®

Частота развития Монотерапия В комбинации
С химиотерапией С акситинибом
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто Пневмония Пневмония Пневмония
Со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто Анемия Нейтропения, анемия, тромбоцитопения  
Часто Тромбоцитопения, лимфопения, Фебрильная нейтропения, лимфопения, лейкопения, Анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
Нечасто Нейтропения, лейкопения, эозинофилия Эозинофилия Лимфопения, эозинофилия
Редко Иммунная тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз    
Со стороны иммунной системы
Часто Инфузионная реакцияа Инфузионная реакцияа Инфузионная реакцияа
Нечасто Саркоидоз    
Неизвестно Отторжение трансплантата сóлидного органа    
Со стороны эндокринной системы
Очень часто Гипотиреозb   Гипертиреоз, гипотиреозb
Часто Гипертиреоз Гипотиреозb, гипертиреоз Гипофизитc, тиреоидитd, недостаточность функции надпочечников
Нечасто Гипофизитc, тиреоидитd, недостаточность функции надпочечников Гипофизитc, тиреоидит, недостаточность функции надпочечников  
Со стороны обмена веществ и питания
Очень часто Снижение аппетита Снижение аппетита Снижение аппетита
Часто Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия
Нечасто Сахарный диабет типа 1e Сахарный диабет типа 1e Сахарный диабет типа 1e
Нарушения психики
Часто Бессонница Бессонница Бессонница
Со стороны нервной системы
Очень часто Головная боль Головокружение, периферическая нейропатия, дисгевзия, головная боль Головная боль, дисгевзия
Часто Головокружение, периферическая нейропатия, вялость, дисгевзия, Вялость Головокружение, периферическая нейропатия, вялость
Нечасто Эпилепсия Эпилепсия Миастенический синдромg
Редко Синдром Гийена-Барреf, миастенический синдромg, менингит (асептический)энцефалит    
Со стороны органа зрения
Часто Сухость глаз Сухость глаз Сухость глаз
Нечасто Увеитh   Увеитh
Редко Синдром Фогта-Коянаги-Харада    
Со стороны сердца
Часто Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий) Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий) Нарушение сердечного ритма+ (включая фибрилляцию предсердий)
Нечасто Перикардиальный выпот, перикардит Перикардиальный выпот, перикардит Миокардит
Редко Миокардит    
Со стороны сосудов
Очень часто     Повышение АД
Часто Повышение АД Повышение АД  
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто Одышка, кашель Одышка, кашель Одышка, кашель, дисфония
Часто Пневмонитi Пневмонитi Пневмонитi
Со стороны ЖКТ
Очень часто Диарея, боль в животеj, тошнота, рвота, запор Диарея, боль в животеj, тошнота, рвота, запор Диарея, боль в животеj, тошнота, рвота, запор
Часто Колитk, сухость во рту Колитk, сухость во рту Колитk, сухость во рту
Нечасто Панкреатитl Панкреатитl Панкреатитl
Редко Перфорация тонкого кишечника    
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто   Гепатитm Гепатитm
Нечасто Гепатитm    
Со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто Сыпьn, зудo Сыпьn, алопеция, зудo Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпьn, зудo
Часто Тяжелые кожные реакцииp, эритема, витилигоq, сухость кожи, алопеция, экзема, акнеиформный дерматит Тяжелые кожные реакцииp, эритема, акнеиформный дерматит, сухость кожи Тяжелые кожные реакции13, акнеиформный дерматит, дерматит, сухость кожи, алопеция, экзема, эритема
Нечасто лихеноидный кератозr, псориаз, дерматит, папулы, изменение цвета волос псориаз, дерматит, экзема, изменение цвета волос, лихеноидный кератозr, папулы, витилигоq изменение цвета волос, лихеноидный кератозr, папулы, псориаз, витилигоq
Редко ТЭН, ССД, узловатая эритема    
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто Скелетно-мышечная больs, артралгия Скелетно-мышечная больs, артралгия Скелетно-мышечная больs, артралгия, боль в конечности
Часто  Боль в конечности, миозитt, артритu Миозитt, боль в конечности, артритu Миозитt, артритu, теносиновит
Нечасто Теносиновитv Теносиновитv  
Со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто   Нефритw, острое повреждение почек Острое повреждение почек, нефритw
Нечасто Нефритw    
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто Утомляемость, астения, отекx, повышение температуры тела Утомляемость, астения, отекx, повышение температуры тела Утомляемость, астения, отекx, повышение температуры тела
Часто Гриппоподобное заболевание, озноб Озноб, гриппоподобное заболевание Отекx, гриппоподобное заболевание, озноб
Лабораторные и инструментальные данные
Очень часто   Повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови Повышение активности АЛТ, АСТ в крови, повышение концентрации креатинина в крови
Часто Повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина, креатинина в крови Повышение активности АСТ, ЩФ в крови, гиперкальциемия Повышение активности ЩФ в крови, гиперкальциемия, повышение концентрации билирубина в крови
Нечасто Повышение активности амилазы Повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови Повышение активности амилазы

*Частота нежелательных реакций, перечисленных в таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии.

+На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии.

Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие:

aИнфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, гиперчувствительность и синдром высвобождения цитокинов).

bГипотиреоз (микседема).

cГипофизит (гипопитуитаризм).

dТиреоидит (аутоиммунный тиреоидит и заболевание щитовидной железы).

eСахарный диабет типа 1 (диабетический кетоацидоз).

fСиндром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия).

gМиастенический синдром (миастения гравис, включая обострение).

hУвеит (воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит).

iПневмонит (интерстициальное заболевание легких).

jБоль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, в нижней части живота).

kКолит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит и аутоиммунный колит).

lПанкреатит (аутоиммунный и острый панкреатит).

mГепатит (аутоиммунный, иммуноопосредованный гепатит и лекарственное повреждение печени).

nСыпь (эритематозная, фолликулярная, генерализованная, макулезная, макулезно-папулезная, папулезная, зудящая, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах).

оЗуд (крапивница, папулезная крапивница, генерализованный зуд и зуд половых органов).

рТяжелые кожные реакции (буллезный, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, пемфигус, некроз кожи, токсикодермия и любое из следующих явлений >3-й степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, желтуха, пемфигоид, зуд, генерализованный зуд, сыпь, эритематозная, генерализованная, макулезно-папулезная, зудящая, пустулезная сыпь и повреждение кожи.

qВитилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и век).

rЛихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай).

sСкелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея).

tМиозит (миалгия, миопатия, полимиалгия ревматическая, рабдомиолиз).

uАртрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот).

vТеносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях).

wНефрит (аутоиммунный, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром).

хОтек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век, губ, лица, локализованный и периорбитальный отек).

Описания некоторых нежелательных явлений

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших препарат Китруда® в клинических исследованиях в 3 режимах дозирования (2 мг/кг 1 раз в 3 нед, 10 мг/кг 1 раз в 2 или 3 нед, 200 мг каждые 3 нед).

Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания».

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)

Иммуноопосредованный пневмонит. У 182 (3,7%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился пневмонит, в т.ч. 2, 3, 4 или 5-й степени тяжести у 78 (1,6%), 48 (1%), 9 (0,2%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 мес (диапазон от 2 дней до 21,3 мес). Медиана продолжительности составила 1,9 мес (диапазон от 1 дня до 17,2 мес). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1%), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (3,3%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 75 (1,5%) пациентов. Пневмонит разрешился у 101 пациента, в 2 случаях наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный колит. У 97 (2%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился колит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 28 (0,4%), 56 (1,1%) и 3 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 3,8 мес (диапазон от 7 дней до 20,2 мес). Медиана продолжительности составила 1,2 мес (диапазон от 1 дня до 8,7 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 28 (0,6%) пациентов. Колит разрешился у 75 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

Иммуноопосредованный гепатит. У 39 (0,8%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился гепатит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 7 (0,1%), 26 (0,5%) и 4 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 2,8 мес (диапазон от 8 дней до 21,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,1 мес (диапазон от 8 дней до 20,9 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 14 (0,3%) пациентов. Гепатит разрешился у 27 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит. У 17 (0,3%) пациентов, получивших препарат Китруда®, развился нефрит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 3 (0,1%), 12 (0,2%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5,1 мес (диапазон от 12 дней до 12,8 мес). Медиана продолжительности составила 1,8 мес (диапазон от 6 дней до 10,5 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 7 (0,1%) пациентов. Нефрит разрешился у 9 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3-й степени тяжести и 0,4% для 4-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У 32 (0,6%) пациента, получившего пембролизумаб, развился гипофизит, в т.ч. 2, 3 или 4-й степени тяжести у 13 (0,3%), 15 (0,3%) и 1 (<0,1%) пациента соответственно.

Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,3 мес (диапазон от 1 дня до 17,7 мес). Медиана продолжительности составила 1,7 мес (диапазон от 3 дней до 18,1 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 8 (0,2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 9 пациентов, в 7 случаях наблюдались осложнения.

У 197 (4,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 52 (1,1%) и 5 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 мес (диапазон от 1 дня до 21,9 мес). Медиана продолжительности составила 1,7 мес (диапазон от 4 дней до 15,5 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 152 (77,2%) пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

У 514 (10,4%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в т.ч. 2-й или 3-й степени тяжести у 377 (7,6%) и 7 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,5 мес (диапазон от 1 дня до 18,9 мес). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 29,9 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 107 (20,8%) пациентов, в 9 случаях наблюдались осложнения.

У пациентов с кЛХ (n=241) частота развития гипотиреоза составила 14,1% (все степени тяжести) с частотой 0,4% для 3-й степени тяжести. У пациентов с раком головы и шеи (n=609) частота развития гипотиреоза составила 15,1% (все степени тяжести) с частотой 0,5% для 3-й степени тяжести.

Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции. У 66 (1,3%) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в т.ч. 2, 3 или 5-й степени тяжести у 6 (0,1%), 48 (1 %) и 1 (<0,1%) пациента соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,2 мес (диапазон от 4 дней до 19,4 мес). Медиана продолжительности составила 1,6 мес (диапазон от 1 дня до 16,1 мес). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 5 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 46 пациентов. Наблюдались редкие случаи ССД и ТЭН, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Другие злокачественные опухоли

Монотерапия. Нежелательные явления у пациентов с МРЛ, раком желудка, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, ГЦК или раком шейки матки, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Осложнения аллогенной ТГСК при кЛХ. Из 23 пациентов с кЛХ, которым была выполнена аллогенная ТГСК после лечения препаратом Китруда®, у 6 пациентов (26%) развилась реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), в одном случае с летальным исходом, и у 2 пациентов (9%) развился тяжелый облитерирующий эндофлебит печеночных вен после кондиционирования со сниженной интенсивностью, в одном случае с летальным исходом. У 23 пациентов медиана продолжительности периода наблюдения после аллогенной ТГСК составила 5,1 мес (диапазон: от 0 до 26,2 мес).

Комбинированная терапия. Нежелательные явления у ранее нелеченых пациентов с НМРЛ, получавших пембролизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или альбумин-стабилизированным нанодисперсным паклитакселом в исследовании KEYNOTE-407, как правило, были сходны с таковыми у пациентов в исследовании KEYNOTE-189, за исключением алопеции (46%) и артралгии (21%).

Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР. В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и ACT (13%) 3-й и 4-й степеней тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 мес (диапазон от 7 дней до 19,8 мес). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз (2–4-я степень тяжести, n=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0–1-й степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН >3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН >3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5-й степени тяжести зарегистрировано не было.

Отклонение лабораторных показателей. Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3-й или 4-й степени тяжести, составил: снижение концентрации лимфоцитов — 10,8%, натрия — 7,6%, Hb — 6,5%, фосфатов — 5,2%, увеличение концентрации глюкозы — 5,2%, повышение активности ЩФ — 2,9%, ACT — 2,6%, АЛТ — 2,3%, снижение концентрации калия — 2%, повышение концентрации билирубина — 1,8%, калия — 1,6%, снижение концентрации альбумина — 1,5%, повышение концентрации кальция — 1,5%, креатинина — 1,4%, снижение концентрации тромбоцитов — 1,4%, нейтрофилов — 1,4%, кальция — 1,2%, повышение концентрации магния — 0,8%, снижение концентрации лейкоцитов — 0,6%, глюкозы — 0,5%, магния — 0,2%, повышение концентрации натрия — 0,2%.

Иммуногенность. У 36 (1,8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг каждые 3 нед, 200 мг каждые 3 нед или 10 мг/кг каждые 2 или 3 нед, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях. Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата позволяют осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Взаимодействие

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда® с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии препаратом Китруда®, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда®. Тем не менее системные кортикостероиды или другие иммуносупрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении препаратом Китруда® в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузии, в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Отбор пациентов

В качестве монотерапии НМРЛ, уротелиалъной карциномы, рака желудка или рака шейки матки.

Пациентов для лечения препаратом Китруда® следует отбирать на основании наличия положительной экспрессии PD-L1:

- при местнораспространенном или метастатическом НМРЛ;

- при местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциноме у пациентов, которым невозможно проведение химиотерапии, включающей цисплатин;

- при рецидивирующем местнораспространенном или метастатическом раке желудка. Если экспрессия PD-L1 не обнаружена в архивном образце ткани рака желудка, то следует, по возможности, получить биоптат опухоли для тестирования PD-L1;

- при рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки.

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.

Доза. Рекомендованная доза препарата Китруда® у взрослых пациентов составляет 200 мг, вводимые в/в в виде 30-минутной инфузии каждые 3 нед.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда® как части комбинированной в/в химиотерапии препарат Китруда® следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом, следует ознакомится с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда® увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 нед или более.

Лечение препаратом Китруда® проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой препаратом Китруда® проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Временная или полная отмена лечения

Рекомендации по временной или полной отмене лечения препаратом Китруда® описаны далее (см. «Особые указания»).

Таблица 1

Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания»)

Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы
Иммуноопосредованный пневмонит Умеренная (2-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень), или рецидивирующая умеренная (2-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая (2-я или 3-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованный нефрит Умеренная (2-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1 степени*
Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Отменить лечение
Иммуноопосредованные эндокринопатии Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*.
Для пациентов с тяжелой (3-я степень) или жизнеугрожающей (4-я степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2-й степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда®
Иммуноопосредованный гепатит/не ГЦК
В случае увеличения активности ферментов печени у пациентов с ПКР, получающих комбинированную терапию, см. рекомендации по режиму дозирования после этой таблицы
Увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН >3 раз) Отменить лечение
У пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2-я степень) повышения ACT или АЛТ, если повышение ACT или АЛТ ≥50% относительно исходных значений удерживается ≥1 нед Отменить лечение
Иммуноопосредованный гепатит/ГЦК Исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН <2 раз и увеличение активности до значения выше ВГН ≥5 раз; исходная активность ACT или АЛТ выше ВГН ≥2 раз и увеличение активности до значения >3 раз от исходного; активность ACT или АЛТ >500 Ед/л независимо от исходных значений.
Исходная концентрация ОБ <1,5 мг/дл и увеличение концентрации до >2 мг/дл; исходная концентрация ОБ ≥1,5 мг/дл и увеличение до значения ≥2 раз от исходного; концентрация ОБ >3 мг/дл независимо от исходного значения
Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Активность АЛТ выше ВГН >20 раз; ≥9 баллов по шкале Чайлд-Пью; гастроинтестинальное кровотечение, указывающее на портальную гипертензию; асцит или энцефалопатия Отменить лечение
Иммуноопосредованные кожные реакции, или синдром Стивенса-Джонсона (ССД), или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) Тяжелые кожные реакции (3-я степень) или подозрение на ССД или ТЭН Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелые кожные реакции (4-я степень) или подтвержденный ССД или ТЭН Отменить лечение
Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции В зависимости от тяжести и типа реакции (2-я или 3-я степень) Временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени*
Тяжелый или жизнеугрожающий (3-я или 4-я степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре Отменить лечение
Жизнеугрожающая (4-я степень) или рецидивирующая тяжелая (3-я степень) Отменить лечение
Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая (3-я или 4-я степень) Отменить лечение

*Если невозможно снизить дозу кортикостероидов ≤10 мг/сут преднизона или аналога в течение 12 нед или токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0–1-й степени тяжести в течение 12 нед после введения последней дозы препарата Китруда®, то лечение препаратом  Китруда®должно быть отменено.

Оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4-й степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда® до уменьшения нежелательных реакций до 0–1-й степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом:

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1-й степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба;

- если активность АЛТ или ACT выше ВГН ≥10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда®, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Нарушение функции почек. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда® не изучалось у пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Меланома глаза. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда® у пациентов с меланомой глаза.

Дети. Рекомендованная доза препарата Китруда® для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Способ применения

Препарат Китруда® следует вводить в/в, в виде инфузии, в течение 30 мин.

Инструкция по приготовлению и введению раствора для инфузий

1. Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать.

2. Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда® до комнатной температуры.

3. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 °C) в течение 24 ч.

4. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда® представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом нельзя использовать.

5. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда® и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

6. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

7. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае если разведенный раствор не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно до 6 ч. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 24 ч. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

8. Инфузионный раствор вводят в/в в течение 30 мин через систему для в/в введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого в инфузионную систему.

9. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда®.

10. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Передозировка

Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Особые указания

Иммуноопосредованные нежелательные реакции

У пациентов, получавших препарат Китруда®, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены приема препарата Китруда®, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию и исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить прием препарата Китруда® и назначить кортикостероиды. С момента улучшения до 1-й степени тяжести или менее начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить постепенное снижение в течение по меньшей мере 1 мес. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю посредством применения кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление приема препарата Китруда® возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1-й степени тяжести или менее после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные действия»).

Иммуноопосредованный пневмонит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при пневмоните 2-й (умеренной) степени и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени пневмонита или рецидиве пневмонита 2-й (умеренной) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный колит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2-й степени или выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® при 2-й (умеренной) или 3-й (тяжелой) степени колита и полностью отменяют при колите 4-й (жизнеугрожающей) степени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный гепатит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2-й степени тяжести (начальная доза 0,5–1 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3-й степени тяжести или выше (1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют прием препарата Китруда® в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованный нефрит. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1–2 мг/кг/сут преднизона или аналогичная доза другого ГКС с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае развития 2-й (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочные действия»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов гипофизита (включая гипопитуитаризм и вторичную надпочечниковую недостаточность) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют прием препарата Китруда® в случае 2-й (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют прием препарата Китруда® при 3-й (тяжелой) или 4-й (жизнеугрожающей) степени тяжести гипофизита (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития сахарного диабета типа 1, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете типа 1 назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии прием препарата Китруда® временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® при тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой (3-й) или жизнеугрожающей (4-й) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2-й степени тяжести или ниже и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда®.

Кожные реакции тяжелой степени. У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда® и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов, получавших препарат Китруда®, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в т.ч. с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда® и направляют пациента к специалистам для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда® (см. «Способ применения и дозы»).

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции. Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались менее чем у 1% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010: увеит, миозит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз и миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение). В других клинических исследованиях препарата Китруда® или пострегистрационном периоде применения препарата сообщалось о миокардите.

Об этих случаях иммуноопосредованных нежелательных реакций, некоторые из которых были тяжелой степени, сообщалось как во время клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде применения препарата.

Связанные с трансплантацией нежелательные реакции. Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение препаратом Китруда®. Лечение препаратом Китруда® может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой РТПХ, включая летальную РТПХ, после лечения препаратом Китруда® у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск развития РТПХ после лечения препаратом Китруда®. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда® по сравнению с риском возможной РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Повышение активности ферментов печени при терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом при ПКР. При терапии препаратом Китруда® в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая частота повышения активности АЛТ и ACT 3-й и 4-й степени тяжести (см. «Побочные действия»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб).

Повышенная смертность при множественной миеломе, когда препарат Китруда® добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление препарата Китруда® к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2%) из 2799 пациентов, получавших лечение препаратом Китруда® в клинических исследованиях KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE-010. При тяжелой степени инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить прием препарата Китруда® (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения приема препарата Китруда® под тщательным наблюдением врача; и/или премедикацией с использованием жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Применение у детей (<18 лет)

Имеется ограниченный опыт применения препарата Китруда® у пациентов детского возраста. В исследовании 87 пациентов детского возраста (36 детей от 9 мес до 12 лет и 51 подросток от 12 до 18 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными сóлидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию препаратом Китруда®. Пациенты получили 3 дозы (медиана) препарата Китруда® (диапазон от 1 до 26 доз), 71 пациент (82%) получил 2 и более доз препарата Китруда®. Концентрации препарата Китруда® у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 нед). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших препарат Китруда®. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, утомляемость, запор, боль в животе и тошнота. Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Китруда® может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об утомляемости после введения пембролизумаба (см. «Побочные действия»).

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа I (Евр. Фарм., Фарм. США), укупоренном пробкой из хлорбутилового каучука, обжатой алюминиевым колпачком и защищенной пластиковой крышкой.

В случае вторичной упаковки на Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия. По 1 фл. в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

В случае вторичной упаковки на АО «ОРТАТ», Россия. По 1 фл. в картонном поддоне в картонной пачке. С целью контроля первого вскрытия на картонную пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры.

Производитель

МСД Ирландия (Карлоу), Ирландия (MSD Ireland (Carlow), Dublin Road, Carlow, Co. Carlow, Ireland).

Упаковщик. Шеринг-Плау Лабо H.B., Бельгия (Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium) или AO «ОРТАТ», 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Выпускающий контроль качества. Шеринг-Плау Лабо Н.В., Бельгия (Schering-Plough LaboN.V., Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, B-2220, Belgium) или AO «ОРТАТ», 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. ООО «МСД Фармасьютикалс», Россия.

Претензии потребителей направлять по адресу. ООО «МСД Фармасьютикалс», 119021, Россия, Москва, ул. Тимура Фрунзе, 11, стр. 1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Китруда®

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать, не встряхивать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Китруда®

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10Синонимы заболеваний по МКБ-10
C22.0 Печеночноклеточный ракАденома печеночноклеточная
Гепатоцеллюлярная карцинома
Гепатоцеллюлярный рак
Первичный гепатоцеллюлярный рак
Первичный печеночно-клеточный рак
Фиброламеллярная карцинома
C26 Злокачественное новообразование других и неточно обозначенных органов пищеваренияАденокарцинома кишечника
Аргентаффинома
Карциноид
Карциноидная опухоль ЖКТ
Рак других отделов толстого кишечника
Рак ЖКТ
Рак кишечника
Рак толстого кишечника
Рак толстой кишки
Энтерохромаффинома
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкогоБронхогенный рак
Диссеминированный рак легких
Карцинома легких
Мелкоклеточная карцинома легких
Мелкоклеточные анапластические опухоли легкого
Мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого
Мелкоклеточный рак легких
Мелкоклеточный рак легкого
Местно-распространенный мелкоклеточный рак легкого
Местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого
Недифференцированный рак легкого
Немелкоклеточный рак легких
Немелкоклеточный рак легкого
Неоперабельный местно-распространенный немелкоклеточный рак легкого
Неоперабельный метастатический немелкоклеточный рак легкого
Овсяно-клеточная карцинома легкого
Опухоли легких
Рак бронхов
Рак легких
Рак легких мелкоклеточный
Рак легкого
Рак легкого мелкоклеточный
Рак легкого немелкоклеточный
Рак легкого плоскоклеточный
Рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого
C43 Злокачественная меланома кожиДиссеминированная злокачественная меланома
Злокачественная меланома
Локализованная злокачественная меланома
Локализованная форма злокачественной меланомы
Меланома
Меланома после хирургической резекции
Метастазирующая форма злокачественной меланомы
Метастатическая меланома
Распространенная метастазирующая злокачественная меланома
C53 Злокачественное новообразование шейки маткиВнутриэпителиальная опухоль шейки матки
Карцинома шейки матки
Рак шейки матки
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханкиАденомиосаркома
Аденомиоцистосаркома
Аденосаркома почки
Вилмса опухоль
Вильмса опухоль
Метастатическая почечно-клеточная карцинома
Метастатические карциномы почки
Метастатический почечно-клеточный рак
Неоперабельные карциномы почки
Нефробластома
Нефрома
Нефрома эмбриональная
Опухоли почки
Опухоль Бирх-Хиршфельда
Опухоль Вильмса
Почечная карцинома
Рак почек
Рак почки
Распространенная почечноклеточная карцинома
Распространенный почечно-клеточный рак
Рецидивирующие карциномы почки
C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеиЗлокачественная опухоль головы и шеи
Злокачественное новообразование головы и шеи
Местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи
Метастатический плоскоклеточный рак головы
Метастатический плоскоклеточный рак шеи
Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи
Опухоль шеи
Плоскоклеточный рак головы и шеи
Рак головы и шеи
Рецидивирующий плоскоклеточный рак головы
Рецидивирующий плоскоклеточный рак шеи
C78 Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеваренияМетастатическая аденокарцинома поджелудочной железы
Метастатический рак поджелудочной железы
C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализацииЗлокачественная опухоль
Злокачественное новообразование
Злокачественные новообразования различной локализации
Злокачественные опухоли
Итона-Ламберта синдром
Местно-распространенные формы злокачественных новообразований
Метастатические асциты
Метастатический асцит
Мозжечковая дегенерация при опухолях
Наследственные раковые заболевания
Опухоли метастатические
Раковый асцит
Солидные опухоли
C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]Болезнь Ходжкина
Генерализованная форма болезни Ходжкина
Лимфогранулематоз
Лимфома Ходжкина
Лимфопролиферативные заболевания
Пальтауфа-Штернберга болезнь
Пеля-Эбштейна лихорадка
Ретикулез фибромиелоидный
Ходжкинская злокачественная лимфома
Ходжкинская лимфома

Оставьте свой комментарий

Мужской
Женский

Отзыв

cart Перейти в аптеку
Товары на сумму