Дулоксента^® (Duloxenta)

Содержание

www.rxlist.com, 2021.

Дулоксетина гидрохлорид представляет собой твердое вещество от белого до слегка коричневато-белого цвета, которое плохо растворяется в воде. Молекулярная масса 333,88 Да.

СИОЗСН для перорального применения.

Механизм действия

Хотя точные механизмы антидепрессивного, подавляющего боль центрального происхождения и анксиолитического действия дулоксетина у человека неизвестны, считается, что они связаны с потенцированием серотонинергической и норадренергической активности в ЦНС.

Фармакодинамика

Доклинические исследования показали, что дулоксетин является сильным ингибитором обратного захвата нейронами серотонина и норадреналина и менее сильным ингибитором обратного захвата дофамина. Дулоксетин не обладает значительным сродством к дофаминергическим, адренергическим, холинергическим, гистаминергическим, опиоидным, глутаматным и ГАМК-рецепторам in vitro. Дулоксетин не ингибирует МАО.

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (см. «Меры предосторожности»).

Электрофизиология сердца: эффект приема дулоксетина в дозе 160 и 200 мг 2 раза в день (в 2,7 и 3,3 раза превышающей МРДЧ соответственно) до достижения равновесного состояния, оценивался в рандомизированном двойном слепом двустороннем перекрестном исследовании с участием 117 здоровых взрослых женщин. Удлинения интервала QT не выявлено. Применение дулоксетина, по-видимому, связано с зависимым от концентрации, но не клинически значимым укорочением интервала QT.

Фармакокинетика

T_1/2 дулоксетина составляет около 12 ч (диапазон от 8 до 17 ч), а его фармакокинетика является дозозависимой (пропорциональна дозе) в терапевтическом диапазоне доз. C_ss в плазме крови обычно достигается через 3 дня приема дулоксетина. Выведение дулоксетина происходит в основном за счет метаболизма в печени с участием двух изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Всасывание

После перорального приема дулоксетина в форме капсул с замедленным высвобождением он хорошо всасывается. Средняя задержка начала всасывания (T_lag) составляет 2 ч, а T_max дулоксетина в плазме крови — 6 ч после приема. После вечернего приема задержка всасывания составляет 3 ч, а кажущийся клиренс дулоксетина увеличивается на 1/3 по сравнению с утренним приемом.

Пища не влияет на C_max дулоксетина, но увеличивает T_max с 6 до 10 ч и незначительно снижает степень абсорбции (AUC) приблизительно на 10%.

Распределение

Кажущийся V_d составляет в среднем около 1640 л. Дулоксетин в значительной степени (>90%) связан с белками плазмы крови человека, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Взаимодействие дулоксетином и других ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы крови полностью не изучено. Почечная или печеночная недостаточность не оказывают влияния на степень связывания дулоксетина с белками плазмы крови.

Метаболизм

Биотрансформация и выведение дулоксетина у человека оценивались после перорального приема ¹⁴C-меченного дулоксетина. Дулоксетин составляет около 3% от общего количества радиоактивного вещества в плазме крови, что указывает на его интенсивный метаболизм с образованием множества метаболитов. Основные пути биотрансформации дулоксетина включают окисление нафтильного кольца с последующими конъюгацией и дальнейшим окислением. И CYP1A2, и CYP2D6 катализируют окисление нафтильного кольца in vitro. Метаболиты, обнаруженные в плазме крови, включают 4-гидроксидулоксетина глюкуронид и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфат.

Выведение

В моче было обнаружено множество дополнительных метаболитов, некоторые из которых представляют собой лишь незначительные пути выведения. В моче присутствуют только следовые (<1% от дозы) количества неизмененного дулоксетина. Бóльшая часть (около 70%) дозы дулоксетина выводится с мочой в виде метаболитов, около 20% — с калом. Дулоксетин подвергается интенсивному метаболизму, однако основные циркулирующие метаболиты значительного вклада в фармакологическую активность дулоксетина не вносят.

Особые группы пациентов.

Дети. C_ss дулоксетина в плазме крови была сопоставима у детей в возрасте от 7 до 17 лет и взрослых пациентов. Средняя концентрация дулоксетина в равновесном состоянии была приблизительно на 30% ниже у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Прогнозируемые с помощью модели C_ss дулоксетина в плазме крови у детей в возрасте от 7 до 17 лет в основном находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у взрослых пациентов, и не превышали этот диапазон концентраций.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность

Дулоксетин вводили в рацион мышей и крыс в течение 2 лет. У самок мышей, получавших дулоксетин в дозе 140 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для детей, в пересчете на площадь поверхности тела), наблюдалось увеличение частоты возникновения гепатоцеллюлярных аденом и карцином. Доза, не вызывающая эффекта, составляла 50 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей). У самцов мышей, получавших дулоксетин в дозах до 100 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для детей), заболеваемость опухолями не увеличивалась.

У крыс поступающие с пищей дозы дулоксетина до 27 мг/кг/сут для самок (приблизительно соответствует МРДЧ, установленной для детей) и до 36 мг/кг/сут для самцов (в 1,4 раза выше МРДЧ, установленной для детей) не увеличивали частоту возникновения опухолей.

Мутагенность

Дулоксетин не продемонстрировал признаков мутагенности в бактериальном тесте обратной мутации in vitro (тест Эймса) и признаков кластогенности в тесте хромосомных аберраций in vivo на клетках костного мозга мыши. Кроме того, дулоксетин не продемонстрировал признаков генотоксичности в тесте генных мутаций на клетках лимфомы мыши in vitro или в тесте внепланового синтеза ДНК in vitro в первичных гепатоцитах крысы, а также не вызывал обмена сестринских хроматид в костном мозге китайского хомячка in vivo.

Вияние на фертильность

Пероральное введение дулоксетина самцам или самкам крыс до и во время спаривания в дозах до 45 мг/кг/сут (в 3 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела) не повлияло на спаривание или фертильность.

Клинические исследования

Обзор клинических исследований

Эффективность дулоксетина была установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях для следующих популяций пациентов.

Большое депрессивное расстройство (Major Depressive Disorder — MDD): 4 краткосрочных исследования (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) и 1 исследование поддерживающей терапии (MDD-5) у взрослых пациентов.

Генерализованное тревожное расстройство (Generalized Anxiety Disorder — GAD): 3 краткосрочных исследования у взрослых пациентов (GAD-1, GAD-2 и GAD-3), 1 исследование поддерживающей терапии у взрослых пациентов (GAD-4), 1 краткосрочное исследование у пациентов пожилого возраста (GAD-5) и 1 краткосрочное исследование у детей в возрасте от 7 до 17 лет (GAD-6).

Боль при диабетической периферической нейропатии (Diabetic Peripheral Neuropathic Pain — DPNP): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 12 нед (DPNP-1 и DPNP-2).

Фибромиалгия (Fibromyalgia — FM): 2 исследования у взрослых пациентов продолжительностью 3 и 6 мес (FM-1 и FM-2) и 1 исследование у подростков в возрасте от 13 до 17 лет продолжительностью 13 нед (FM-4).

Хроническая скелетно-мышечная боль (Chronic Low Back Pain — CLBP): 2 исследования с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 12–13 нед (CLBP-1 и CLBP-3) и 1 исследование с участием взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед (OA-1).

Кроме того, ниже приводится краткая информация о следующих исследованиях, которые не продемонстрировали эффективность: исследование FM-3 (исследование у взрослых пациентов с фибромиалгией продолжительностью 16 нед), исследование CLBP-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице продолжительностью 13 нед) и исследование OA-2 (исследование у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, продолжительностью 13 нед).

Большое депрессивное расстройство у взрослых

Эффективность дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов была установлена в четырех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых амбулаторных пациентов (от 18 до 83 лет), отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV ed.).

В исследованиях MDD-1 и MDD-2 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день (n=123 и 128 соответственно) или плацебо (n=122 и 139 соответственно) в течение 9 нед.

В исследовании MDD-3 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 20 или 40 мг 2 раза в день (n=86 и 91 соответственно) или плацебо (n=89) в течение 8 нед.

В исследовании MDD-4 пациенты были рандомизированы для приема дулоксетина в дозах 40 или 60 мг 2 раза в день (n= 95 и 93 соответственно) или плацебо (n=93) в течение 8 нед.

Во всех четырех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось улучшением общего балла по шкале Гамильтона для оценки депрессии, состоящей из 17 пунктов (HAMD-17) (таблица 1). Дополнительных преимуществ дозы, превышающей 60 мг/день не выявлено.

Во всех этих клинических исследованиях анализ взаимосвязи между результатами лечения и возрастом, полом и расовой принадлежностью не выявил какой-либо дифференциальной чувствительности на основе данных характеристик пациента.

Таблица 1

Суммарные результаты первичной эффективности в исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых пациентов

¹ Без поправки на множественность в исследованиях, в которые были включены группы приема многократных доз.

²  Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

В исследовании MDD-5 533 взрослых пациента, отвечающих критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV, получали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение начальной 12-недельной фазы открытого лечения. 278 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 10-й и 12-й нед: общий балл по HAMD-17 ≤9, оценка по шкале общего ощущения по степени тяжести (Clinical Global Impressions of Severity (CGI-S) ≤2 и не отвечающие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозе (n=136) или плацебо (n=142) в течение 6 мес.

В исследовании MDD-5 у пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива депрессии был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале CGI-S на ≥2 балла по сравнению с оценкой на 12-й нед, а также как соответствие критериям большого депрессивного расстройства по DSM-IV на двух последовательных посещениях лечащего врача с интервалом не менее 2 нед, причем временной критерий в 2 нед должен был соблюдаться только при втором посещении.

Генерализованное тревожное расстройство

Взрослые пациенты (включая пациентов пожилого возраста). Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой и двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с гибким подбором дозы с участием взрослых амбулаторных пациентов от 18 до 83 лет, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по шкале DSM-IV (исследования GAD-1, GAD-2 и GAD-3 соответственно).

В исследованиях GAD-1 и GAD-2 начальная доза дулоксетина составляла 60 мг 1 раз в день (по причинам переносимости допускалось снижение дозы до 30 мг 1 раз в день, доза могла быть увеличена до 60 мг 1 раз в день). Сниженную дозу дулоксетина получали 15% пациентов. В исследовании GAD-3 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 1 нед, затем доза повышалась до 60 мг 1 раз в день.

В исследованиях GAD-2 и GAD-3 проводилось титрование дозы дулоксетина от 60 мг 1 раз в день до 120 мг 1 раз в день (n=168 и n=162) по сравнению с плацебо (n=159 и n=161) в течение 10-недельного периода лечения. Средняя доза для пациентов, завершивших данные исследования в конечной точке, составляла 104,8 мг/сут. В исследовании GAD-1 оценивались дозы дулоксетина 60 мг 1 раз в день (n=168) и 120 мг 1 раз в день (n=170) по сравнению с плацебо (n=175) в течение 9-недельного периода лечения. Хотя доза 120 мг/сут показала свою эффективность, дополнительных преимуществ от применения доз, превышающих 60 мг/сут, не наблюдалось.

Во всех трех исследованиях дулоксетин продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо, что измерялось значимым улучшением общего балла по шкале тревожности Гамильтона (HAM-A) и общего балла нарушения функционирования по шкале Шихана для оценки степени инвалидизации (SDS, Sheehan Disability Scale). Шкала SDS — это комплексная оценка степени, с которой эмоциональные симптомы нарушают функционирование пациента в трех сферах жизни: работа/школа, социальная жизнь/досуг и семейная жизнь/домашние обязанности.

В исследовании GAD-4 887 пациентов, отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV-TR, получали дулоксетин в дозах от 60 до 120 мг 1 раз в день в течение первой 26-недельной фазы открытого лечения. 429 пациентов, которые ответили на лечение в открытом режиме (определялись как соответствующие следующим критериям на 24-й и 26-й нед: снижение общего балла по шкале HAM-A по сравнению с исходным уровнем по крайней мере на 50% до балла не выше 11, а также по шкале общего клинического впечатления от улучшения состояния CGI-I (Clinical Global Impressions of Improvement) на 1 или 2 балла), были рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в той же дозировке (n=216) или плацебо (n=213) и наблюдались на предмет возникновения рецидива. Из всех рандомизированных пациентов 73% находились в статусе ответивших на терапию в течение как минимум 10 нед. Рецидив определялся как повышение оценки по шкале серьезности CGI-S как минимум на 2 балла до оценки ≥4 и наличие диагноза генерализованного тревожного расстройства (исключая длительность) по шкале MINI (Mini-International Neuropsychiatric Interview — Краткий международный нейропсихиатрический опросник) или как прекращение приема дулоксетина из-за отсутствия эффективности. У пациентов, принимавших дулоксетин, период времени до возникновения рецидива генерализованного тревожного расстройства был статистически значимо больше, чем у пациентов, принимавших плацебо.

Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от возраста или пола.

Пациенты пожилого возраста. Эффективность применения дулоксетина при лечении пациентов в возрасте ≥65 лет с генерализованным тревожным расстройством была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы продолжительностью 10 нед с участием пациентов пожилого возраста (≥65 лет), отвечающих критериям генерализованного тревожного расстройства по DSM-IV (исследование GAD-5).

В исследовании GAD-5 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед, после чего допускалось дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг на 2, 4 и 7-й нед лечения до 120 мг 1 раз в день на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения в период обострения, составляла 51 мг/сут. Пациенты, получавшие дулоксетин (n=151), продемонстрировали гораздо более значимое улучшение по сравнению с группой плацебо (n=140) по среднему отклонению от исходного уровня до конечной точки, измеряемому по общему баллу HAM-A.

Педиатрические пациенты от 7 до 17 лет. Эффективность применения дулоксетина при лечении генерализованного тревожного расстройства у детей от 7 до 17 лет была установлена в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с гибким подбором дозы с участием педиатрических амбулаторных пациентов с генерализованным тревожным расстройством, отвечающих критериям DSM-IV (исследование GAD-6).

В исследовании GAD-6 начальная доза дулоксетина составляла 30 мг 1 раз в день в течение 2 нед. Дальнейшее повышение дозы с шагом 30 мг до 120 мг 1 раз в день допускалось на основании оценки исследователем клинического ответа и переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 10-недельную фазу лечения, составляла 57,6 мг/сут. В этом исследовании дулоксетин (n=135) продемонстрировал преимущество по сравнению с приемом плацебо (n=37) от исходного уровня до конечной точки, что измерялось более значимым улучшением показателей по шкале оценки детской тревожности (PARS, Pediatric Anxiety Rating Scale) для оценки степени тяжести генерализованного тревожного расстройства (таблица 2).

Таблица 2

Суммарные результаты исследований первичной эффективности при лечении генерализованного тревожного расстройства

¹ Дозы статистически значимо превосходят плацебо.

Боль при диабетической периферической нейропатии у взрослых

Эффективность применения дулоксетина для купирования нейропатической боли, связанной с диабетической периферической нейропатией у взрослых пациентов, была установлена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с фиксированной дозой продолжительностью 12 нед с участием взрослых пациентов (n=791), страдающих диабетической периферической нейропатией в течение не менее 6 мес (исследования DPNP-1 и DPNP-2). 592 (75%) пациента завершили исследования. Пациенты, включенные в эти исследования, страдали сахарным диабетом типа 1 или 2 с диагнозом болезненной дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии в течение не менее 6 мес. Исходный балл боли у пациентов был ≥4 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). В дополнение к дулоксетину пациентам разрешалось принимать парацетамол для снятия боли в дозе до 4 г/сут, по мере необходимости. Пациенты ежедневно записывали свои болевые ощущения в дневник.

В обоих исследованиях сравнивали применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день и плацебо. В исследовании DPNP-1 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо. В исследование DPNP-1 было включено 457 пациентов (342 получали дулоксетин, 115 — плацебо), а в исследование DPNP-2 — 334 пациента (226 получали дулоксетин, 108 — плацебо).

Применение дулоксетина в дозе 60 мг 1 или 2 раза в день статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% снизились показатели боли по сравнению с исходным уровнем. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Фибромиалгия

Взрослые пациенты с фибромиалгией. Эффективность применения дулоксетина для лечения фибромиалгии у взрослых пациентов была установлена в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой у взрослых пациентов, отвечающих критериям фибромиалгии по оценке Американской коллегии ревматологии (American College of Rheumatology — ACR): широко распространенная боль в течение 3 мес в анамнезе и боль в ≥11 из 18 болевых точках, характерных для фибромиалгии. Исследование FM-1 продолжительностью 3 мес включало только пациентов женского пола. Исследование FM-2 продолжительностью 6 мес включало пациентов мужского и женского пола. Примерно 25% участников имели сопутствующий диагноз большого депрессивного расстройства. В исследованиях FM-1 и FM-2 приняли участие в общей сложности 874 пациента, из которых 541 (62%) завершили исследования. В исследование FM-1 были включены 354 пациента (234 получали дулоксетин, 120 — плацебо), а в исследование FM-2 — 520 пациентов (376 получали дулоксетин, 144 — плацебо) (5% мужчин, 95% женщин). Исходный балл боли у пациентов составлял 6,5 по 11-балльной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль).

В исследованиях FM-1 и FM-2 сравнивали применение дулоксетина в дозах 60 мг 1 раз в день или 120 мг/сут (в разделенных дозах в исследовании FM-1 и в виде однократной суточной дозы в исследовании FM-2) и плацебо. В исследовании FM-2 дополнительно сравнивали применение дулоксетина в дозе 20 мг и плацебо в течение первых 3 мес 6-месячного исследования.

Применение дулоксетина в дозах 60 или 120 мг ежедневно статистически значимо улучшило средние показатели боли в конечной точке по сравнению с исходным уровнем и увеличило долю пациентов, у которых по крайней мере на 50% уменьшилось количество баллов при оценке боли по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение боли наблюдалось у пациентов как с сопутствующим большим депрессивным расстройством, так и без него. Однако степень уменьшения боли может быть выше у пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством. Некоторые пациенты почувствовали уменьшение боли уже на 1-й нед, которое сохранялось на протяжении всего исследования.

Улучшение также было продемонстрировано по оценке показателей функционирования пациента (Fibromyalgia Impact Questionnaires — Опросники влияния фибромиалгии) и общему впечатлению пациента об изменении состояния (PGI, Patient Global Impression). Ни одно из исследований не продемонстрировало преимущества дулоксетина в дозе 120 мг по сравнению с дозой 60 мг, а более высокая дозировка ассоциировалась с бóльшим количеством нежелательных реакций и преждевременным прекращением лечения.

Кроме того, в отдельном исследовании (FM-3) оценивали преимущество повышения дозы при отсутствии ответа на терапию дулоксетином в дозе 60 мг/сут. Взрослые пациенты сначала принимали дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день в течение 8 нед открытого лечения. Затем пациенты, завершившие эту фазу, были рандомизированы на двойное слепое лечение дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день или 120 мг 1 раз в день. Ответившими на терапию считались пациенты, у которых по окончании 8-недельного курса лечения болевые ощущения уменьшились по крайней мере на 30% по сравнению с исходным уровнем. Пациенты, у которых не наблюдалось ответа на терапию в течение 8 нед, с большей вероятностью не соответствовали критериям ответа в конце 60 нед лечения при слепом титровании дозы дулоксетина до 120 мг по сравнению с теми, кто вслепую продолжал принимать дулоксетин в дозе 60 мг.

Фибромиалгия у подростков. Эффективность применения дулоксетина оценивали в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед (FM-4) у 184 подростков от 13 до 17 лет с синдромом ювенильной фибромиалгии. В этом исследовании 149 (81%) пациентов завершили исследование. Прием дулоксетина (n=91) начинали с дозы 30 мг 1 раз в день в течение 1-й нед и титровали до 60 мг 1 раз в день в течение 12 нед, в зависимости от переносимости. Средняя доза для пациентов, завершивших 12-недельную фазу лечения, составляла 49 мг/сут. Дулоксетин продемонстрировал улучшение по сравнению с приемом плацебо по первичной конечной точке (отклонение от исходного уровня до конца лечения по краткому опроснику оценки боли (BPI, Brief Pain Inventory (версия для подростков), средняя оценка выраженности боли за 24 ч) со значением p=0,052 по результатам первичного анализа и p=0,011–0,02 по результатам анализа, в котором исходные значения были присвоены оценке отсутствующих некоторых пациентов, не завершивших исследование по различным причинам. Исходное значение BPI у пациентов составляло 5,7.

Хроническая скелетно-мышечная боль у взрослых

Дулоксетин показан для лечения хронических скелетно-мышечных болей у взрослых пациентов. Его эффективность была установлена в ходе исследований с участием взрослых пациентов с хронической болью в пояснице и хронической болью, вызванной остеоартритом.

Хроническая боль в пояснице. Эффективность применения дулоксетина у взрослых пациентов с хронической болью в пояснице оценивалась в двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 нед (CLBP-1 и CLBP-2) и одном исследовании продолжительностью 12 нед (CLBP-3). Исследования CLBP-1 и CLBP-3 продемонстрировали эффективность применения дулоксетина при лечении хронической боли в пояснице. У пациентов во всех исследованиях не наблюдалось симптомов радикулопатии или стеноза спинномозгового канала.

В исследовании CLBP-1 приняли участие 236 взрослых пациентов (115 получали дулоксетин, 121 — плацебо), из них 182 (77%) завершили 13-недельную фазу лечения. После 7 нед лечения пациентам, получавшим дулоксетин, у которых наблюдалось снижение среднесуточной боли менее чем на 30% и способных переносить дозу 60 мг 1 раз в день, дозировка дулоксетина двойным слепым методом была увеличена до 120 мг 1 раз в день на оставшийся период исследования. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по числовой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин в дозе 60–120 мг/сут, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с получавшими плацебо. Рандомизация была стратифицирована по исходному статусу применения пациентами НПВС. Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от применения НПВС.

В исследовании CLBP-2 404 пациента были рандомизированы для получения фиксированных доз дулоксетина или соответствующего плацебо (59 пациентов получали дулоксетин в дозе 20 мг, 116 — в дозе 60 мг, 112 — в дозе 120 мг, 117 пациентов получали плацебо), из них 267 (66%) пациентов завершили полностью исследование продолжительностью 13 нед. После 13 нед лечения дулоксетин ни одна из трех дозировок дулоксетина не показала статистически значимого преимущества в уменьшении боли по сравнению с плацебо.

В исследовании CLBP-3 401 пациент был рандомизирован для приема фиксированной дозы дулоксетина 60 мг/сут или плацебо (n=198 и 203 соответственно), из них 303 (76%) пациента завершили исследование. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по числовой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 12 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин в дозе 60 мг/сут, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Эффективность применения дулоксетина у взрослых пациентов с хронической болью, вызванной остеоартритом, оценивалась в двух двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях продолжительностью 13 нед (OA-1 и OA-2). Все пациенты в обоих исследованиях отвечали клиническим и рентгенографическим критериям ACR (American College of Rheumatology) для классификации идиопатического остеоартрита коленного сустава. Рандомизация была стратифицирована по исходному статусу применения пациентами НПВС.

В обоих исследованиях пациенты, получавшие дулоксетин, начинали лечение с дозы 30 мг 1 раз в день в течение 1 нед. После 1-й нед доза дулоксетина была увеличена до 60 мг 1 раз в день. После 7 нед лечения дулоксетином в дозе 60 мг 1 раз в день в исследовании OA-1 пациентам с неоптимальным ответом на терапию (<30% уменьшения боли) и переносящим дулоксетин в дозе 60 мг 1 раз в день дозу увеличили до 120 мг/сут. Однако в исследовании OA-2 все пациенты, независимо от их ответа на терапию через 7 нед, были повторно рандомизированы для продолжения приема дулоксетина в дозе 60 мг 1 раз в день или увеличения дозы до 120 мг 1 раз в день на оставшийся период исследования. Пациенты в группах плацебо продолжали его применение в течение всего периода исследований. В обоих исследованиях анализ эффективности проводился на основе 13-недельных данных, полученных в комбинированных группах применения дулоксетина в дозе 60 и 120 мг 1 раз в день и по сравнению с получавшими плацебо.

В исследовании ОА-1 приняли участие 256 пациентов (128 получали дулоксетин, 128 — плацебо), из них 204 (80%) пациента завершили исследование. Средняя исходная оценка боли у пациентов составляла 6 баллов по цифровой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин, показатель боли значительно уменьшился по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Анализ подгрупп не выявил различий в результатах лечения в зависимости от применения НПВС.

В исследовании ОА-2 принял участие 231 пациент (111 получали дулоксетин, 120 — плацебо), из них 173 (75%) пациента завершили исследование. Средний исходный уровень боли у пациентов составлял 6 баллов по цифровой оценочной шкале от 0 (отсутствие боли) до 10 (сильнейшая боль). После 13 нед лечения у пациентов, принимавших дулоксетин, не наблюдалось значительно большего уменьшения показателя боли по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо.

Большое депрессивное расстройство у взрослых; генерализованное тревожное расстройство у взрослых и детей от 7 лет и старше; диабетическая периферическая нейропатия у взрослых; фибромиалгия у взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше; хроническая скелетно-мышечная боль у взрослых.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Одновременное или в течение 5 дней после прекращения приема дулоксетина применение ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств (повышенный риск развития серотонинового синдрома); применение дулоксетина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО, предназначенных для лечения психических расстройств; пациенты, получающие ингибиторы МАО, такие как линезолид или метиленовый синий для в/в введения (повышенный риск развития серотонинового синдрома).

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор профиля безопасности

Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования показывают, что применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения. Анализ опубликованных данных и результатов пострегистрационного ретроспективного когортного исследования не выявил четкой связи приема дулоксетина с риском основных врожденных пороков или других неблагоприятных исходов развития. Существуют риски, связанные с нелеченой депрессией и фибромиалгией при беременности, а также с воздействием СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, во время беременности.

Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют исходный риск врожденных пороков развития, выкидышей или других неблагоприятных исходов. Для населения США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

У крыс и кроликов, получавших дулоксетин в период органогенеза, наблюдалось снижение массы плода, но не было обнаружено доказательств влияния на развитие при дозах, в 3 и 6 раз соответственно превышающих МРДЧ в 120 мг/сут, установленную для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации вес детенышей при рождении и их выживаемость до 1 дня после родов снижались при дозе, в 2 раза превышающей МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела. При этой дозе наблюдалось поведение детенышей, соответствующее повышенной реактивности, например повышенная стартовая реакция на шум и снижение обычной двигательной активности. Развитие после отлучения от самки не подвергалось негативному влиянию.

Обсуждение клинической значимости

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. У женщин, прекративших прием антидепрессантов во время беременности, вероятность рецидива большого депрессивного эпизода выше, чем у продолжающих их прием. Данный результат получен в ходе проспективного долгосрочного исследования с участием 201 беременной женщины с большим депрессивным расстройством в анамнезе, которые в начале беременности находились в эутимическом состоянии и принимали антидепрессанты. Следует учитывать риск развития нелеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовой период.

У беременных женщин с фибромиалгией повышен риск неблагоприятных исходов для матери и ребенка, включая преждевременный разрыв околоплодной оболочки, преждевременные роды, малый для гестационного возраста размер плод, задержку внутриутробного развития, разрыв плаценты и венозный тромбоз. Неизвестно, являются ли эти неблагоприятные исходы для матери и плода прямым результатом фибромиалгии или других сопутствующих факторов.

Нежелательные последствия для матери. Применение дулоксетина за 1 мес до родов может быть связано с повышенным риском развития послеродового кровотечения.

Нежелательные последствия для плода/новорожденного. У новорожденных, матери которых получали дулоксетин и другие СИОЗС или СИОЗСН в конце III триместра беременности, развивались осложнения, требующие длительной госпитализации, поддержки дыхания и кормления через зонд. Такие осложнения могут возникнуть сразу после родов. Сообщалось о таких клинических проявлениях, как респираторный дистресс, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвота, гипогликемия, гипотония, гипертония, гиперрефлексия, тремор, нервозность, раздражительность и постоянный плач. Эти данные согласуются либо с прямым токсическим действием СИОЗС или СИОЗСН, либо, возможно, с синдромом отмены ЛС. Следует отметить, что в некоторых случаях клиническая картина соответствует серотониновому синдрому (см. «Меры предосторожности»).

Данные

Данные пострегистрационного ретроспективного когортного исследования заявленных свойств дулоксетина выявили повышенный риск развития послеродового кровотечения среди 955 беременных женщин, принимавших дулоксетин на последнем месяце беременности, по сравнению с 4128460 беременными женщинами, не подвергавшимися воздействию дулоксетина (скорректированный ОР 1,53; 95% ДИ: 1,08–2,18). В этом же исследовании не выявлено клинически значимого повышения риска основных врожденных пороков развития при сравнении 2532 женщин, принимавших дулоксетин в I триместре беременности, с 1284827 не принимавшими дулоксетин женщинами после корректировки с учетом нескольких сопутствующих факторов.

В исследованиях репродуктивной функции на животных было выявлено, что дулоксетин оказывает неблагоприятное воздействие на эмбрион/плод и постнатальное развитие.

При пероральном введении дулоксетина беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было обнаружено признаков пороков или отклонений в развитии при дозах до 45 мг/кг/сут (соответственно 3 и 6 МРДЧ, равной 120 мг/сут, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела). Однако при этой дозе наблюдалось снижение массы плода, а доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно соответствует МРДЧ у крыс и в 2 раза превышает МРДЧ у кроликов).

При пероральном введении дулоксетина беременным крысам на протяжении всей беременности и в период лактации выживаемость детенышей до 1 дня после родов и их масса тела при рождении и в период лактации снижались при дозе 30 мг/кг/сут (в 2 раза выше МРДЧ, установленной для подростков, в пересчете на площадь поверхности тела), доза отсутствия эффекта составляла 10 мг/кг/сут. Более того, поведение, соответствующее повышенной реактивности, такое как повышенная начальная реакция на шум, и снижение двигательной активности, наблюдалось у детенышей после воздействия дулоксетина в дозе 30 мг/кг/сут. Введение самке дулоксетина не оказывало негативного влияния на развитие и репродуктивные показатели потомства после отлучения от самки.

Кормление грудью

Обзор профиля безопасности

В опубликованных данных имеется информация о присутствии дулоксетина в молоке у женщин. Имеются сообщения о седации, вялом сосании новорожденного и отставании в прибавке массы тела у новорожденных, получавших дулоксетин через грудное молоко. Данные о влиянии дулоксетина на выработку молока отсутствуют.

Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в дулоксетине и любыми потенциальными нежелательными последствиями от приема дулоксетина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или от основного заболевания матери.

Клинические соображения

Новорожденных, подвергшихся воздействию дулоксетина, следует наблюдать на предмет седации, вялого сосания и отставания в прибавке массы тела.

Данные

Распределение дулоксетина было изучено у 6 кормящих женщин, которые находились на сроке не менее 12 нед после родов и решили отлучить своих детей от груди. Женщины получали дулоксетин в дозе 40 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня. C_max, измеренная в грудном молоке, наблюдалась в среднем через 3 ч после приема дозы дулоксетина. Количество дулоксетина в грудном молоке составляло приблизительно 7 мкг/сут при приеме в данной дозировке, предполагаемая суточная доза для младенца составляла приблизительно 2 мкг/кг/сут, что составляет менее 1% от материнской дозы.

Исследования на наличие метаболитов дулоксетина в грудном молоке не проводились.

Результаты клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, не должна напрямую сравниваться с частотой развития побочных реакций в другом исследовании и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Приведенные ниже данные по частоте побочных реакций представляют собой долю пациентов, которые хотя бы 1 раз испытали одну, ассоциированную с лечением, нежелательную реакцию указанного типа. Реакция считалась ассоциированной с лечением, если она возникла впервые или усугубилась во время приема ЛС после оценки исходного уровня.

Побочные реакции у взрослых пациентов

Общие данные клинических исследований с участием взрослых пациентов

Приведенные ниже данные отражают воздействие дулоксетина в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов при лечении большого депрессивного расстройства (n=3779), генерализованного тревожного расстройства (n=1018), хронической боли у взрослых, вызванной остеоартритом (n=503), хронической боли в пояснице у взрослых (n=600), боли при диабетической периферической нейропатии у взрослых (n=906) и фибромиалгии (n=1294). Возраст этой объединенной популяции составлял от 17 до 89 лет, из них 66, 61, 61, 43 и 94% пациентов соответственно были женского пола и 82, 73, 85, 74 и 86% соответственно — представителями европеоидной расы. Большинство пациентов принимали дулоксетин в дозировке от 60 до 120 мг/сут. Приведенные ниже данные не включают результаты исследования, в котором оценивалась эффективность дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов в возрасте ≥65 лет (исследование GAD-5), однако побочные реакции, наблюдавшиеся в популяции пациентов пожилого возраста, были в целом сходны с таковыми в общей популяции взрослых.

Побочные реакции, приводившие к прекращению лечения в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых

Большое депрессивное расстройство. Приблизительно 8,4% (319 из 3779) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения большого депрессивного расстройства, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 4,6% (117 из 2536) пациентов, получавших плацебо. Тошнота (дулоксетин 1,1%, плацебо 0,4%) была единственной нежелательной реакцией, о которой сообщалось как о причине прекращения лечения и которая считалась ассоциированной с приемом дулоксетина (т.е. прекращение лечения произошло по крайней мере у 1% пациентов, получавших дулоксетин, и как минимум в 2 раза чаще, чем у пациентов, получавших плацебо).

Генерализованное тревожное расстройство. Приблизительно 13,7% (139 из 1018) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения генерализованного тревожного расстройства, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5% (38 из 767) пациентов, получавших плацебо. Общие побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3,3%, плацебо 0,4%) и головокружение (дулоксетин 1,3%, плацебо 0,4%).

Боль при диабетической периферической нейропатии. Приблизительно 12,9% (117 из 906) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях для лечения боли при диабетической периферической нейропатии, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 5,1% (23 из 448) пациентов, получавших плацебо. Общие побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3,5%, плацебо 0,7%), головокружение (дулоксетин 1,2%, плацебо 0,4%) и сонливость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0%).

Фибромиалгия. Приблизительно 17,5% (227 из 1294) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в ходе плацебо-контролируемых исследований фибромиалгии продолжительностью 3–6 мес, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 10,1% (96 из 955) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2%, плацебо 0,5%), головную боль (дулоксетин 1,2%, плацебо 0,3%), сонливость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0%) и повышенную утомляемость (дулоксетин 1,1%, плацебо 0,1%).

Хроническая боль, вызванная остеоартритом. Приблизительно 15,7% (79 из 503) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли, вызванной остеоартритом, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 7,3% (37 из 508) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 2,2%, плацебо 1%).

Хроническая боль в пояснице. Приблизительно 16,5% (99 из 600) взрослых пациентов, получавших дулоксетин в плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 13 нед для лечения хронической боли в пояснице, прекратили лечение из-за возникновения побочных реакций по сравнению с 6,3% (28 из 441) пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось как о причине прекращения лечения и которые считались ассоциированными с приемом дулоксетина (как определено выше), включали тошноту (дулоксетин 3%, плацебо 0,7%) и сонливость (дулоксетин 1%, плацебо 0%).

Наиболее частые побочные реакции в исследованиях у взрослых

Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин, наблюдались следующие побочные реакции:

- диабетическая периферическая нейропатия — тошнота, сонливость, снижение аппетита, запор, гипергидроз, сухость во рту;

- фибромиалгия — тошнота, сухость во рту, запор, сонливость, снижение аппетита, гипергидроз и ажитация;

- хроническая боль, вызванная остеоартритом, — тошнота, повышенная утомляемость, запор, сухость во рту, бессонница, сонливость и головокружение;

- хроническая боль в пояснице — тошнота, сухость во рту, бессонница, сонливость, запор, головокружение и повышенная утомляемость.

Наиболее часто у пациентов, получавших дулоксетин во всех объединенных популяциях взрослых (т.е. большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, диабетическая периферическая нейропатия, фибромиалгия, хроническая боль, вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице) (частота встречаемости не менее 5% и не менее чем в 2 раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо), наблюдались тошнота, сухость во рту, сонливость, запор, снижение аппетита и гипергидроз.

В таблице 3 представлены данные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях для всех популяций взрослых (т.е. большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство, диабетическая периферическая нейропатия, фибромиалгия, хроническая боль, вызванная остеоартритом и хроническая боль в пояснице), которые отмечались у ≥5% пациентов, получавших дулоксетин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥5% или более и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях отобранных популяций у взрослых¹

¹ Включая взрослых с большим депрессивным расстройством, генерализованным тревожным расстройством, диабетической периферической нейропатией, фибромиалгией и хронической скелетно-мышечной болью. Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.

² События, для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами, за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства, в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.

³ Также включает гиперсомнию и седативный эффект.

⁴ Также включает астению.

⁵ Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

⁶ Также включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.

Побочные реакции в объединенных исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых

В таблице 4 представлены данные по частоте возникновения нежелательных реакций в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых пациентов, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших дулоксетин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 4

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства у взрослых^1,2

¹ Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах до округления, однако результаты, отображаемые в таблице, округляются до ближайшего целого числа.

² При генерализованном тревожном расстройстве не наблюдалось побочных реакций, которые значительно отличались бы у взрослых ≥65 лет, а также не были значительными у взрослых <65 лет.

³ События, для которых наблюдалась значимая дозозависимость в исследованиях с фиксированными дозами, за исключением трех исследований большого депрессивного расстройства, в которых не было вводного периода плацебо или титрования дозы.

⁴ Включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.

⁵ Включая астению.

⁶ Включает гиперсомнию (повышенную сонливость) и седативный эффект.

⁷ Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

⁸ Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.

⁹ Включает потерю (отсутствие) либидо.

¹⁰ Включая аноргазмию.

Побочные реакции в исследованиях лечения боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом, и хронической боли в пояснице у взрослых

В таблице 5 приведены данные по частоте возникновения побочных реакций, которые отмечались у ≥2% пациентов, получавших дулоксетин (округлено до целого числа), и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, в плацебо-контролируемых исследованиях по изучению применения дулоксетина при лечении боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых.

Таблица 5

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронической боли, вызванной остеоартритом и хронической боли в пояснице у взрослых¹

¹ Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, результаты, отображаемые в таблице, округлены до ближайшего целого числа.

² Частота возникновения при приеме в дозе 120 мг/сут значительно превышает таковую при приеме в дозе 60 мг/сут.

³ Включает дискомфорт в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе и гастроинтестинальную боль.

⁴ Включает астению.

⁵ Включает миалгию и боль в шее.

⁶ Включает гиперсомнию и седативный эффект.

⁷ Включает гипестезию, гипестезию лица, гипестезию половых органов и парестезию полости рта.

⁸ Включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

⁹ Включает ощущение тревоги, нервозность, беспокойство, напряженность и психомоторную гиперактивность.

¹⁰ Включает отсутствие эякуляции.

¹¹ Включает приливы жара.

¹² Включает повышение дАД, сАД, артериальную диастолическую гипертензию, эссенциальную гипертензию, гипертонический криз, транзиторную артериальную гипертензию, ортостатическую артериальную гипертензию, вторичную артериальную гипертензию и систолическую артериальную гипертензию.

Влияние на мужскую и женскую сексуальную функцию у взрослых с большим депрессивным расстройством

Изменения полового влечения, сексуальной активности и сексуального удовлетворения часто возникают как проявления психических расстройств или диабета, но они также могут быть следствием медикаментозного лечения. Поскольку предполагается, что о побочных сексуальных реакциях добровольно не сообщается, в четырех плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD-1, MDD-2, MDD-3 и MDD-4) для выявления побочных сексуальных реакций была использована валидированная шкала ASEX (Arizona Sexual Experience Scale), включающая 5 вопросов, относящихся к следующим аспектам сексуальной функции: 1) половое влечение, 2) легкость возбуждения, 3) способность достичь эрекции (мужчины) или выделения смазки (слизи) (женщины), 4) легкость достижения оргазма и 5) удовлетворенность оргазмом. Положительные цифры означают ухудшение сексуальной функции по сравнению с исходным уровнем. Отрицательные цифры означают улучшение по сравнению с исходным уровнем, что обычно наблюдается у пациентов с депрессией.

В этих исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, отмечалось значительно больше сексуальных дисфункций, измеряемых общим баллом по ASEX и способностью достичь оргазма, чем у получавших плацебо (таблица 6). У женщин, принимавших дулоксетин, по общему баллу ASEX выраженность сексуальной дисфункции не была выше, чем у получавших плацебо.

Таблица 6

Среднее изменение показателей по ASEX в зависимости от пола в плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства у взрослых¹

¹ n — число пациентов, у которых не было пропусков в оценке изменения общего показателя ASEX.

² p=0,013 по сравнению с плацебо.

³ p<0,001 по сравнению с плацебо.

Изменения витальных характеристик организма у взрослых

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получавших дулоксетин, среднее повышение сАД составило 0,23 мм рт.ст. и дАД — 0,73 мм рт.ст. от исходного уровня до конечной точки по сравнению со средним снижением сАД на 1,09 мм рт.ст. и дАД на 0,55 мм рт.ст. у пациентов, получавших плацебо. Не отмечалось существенной разницы в частоте устойчивого (3 визита подряд) повышения АД (см. «Меры предосторожности»).

Применение дулоксетина в течение 26 нед в плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых обычно вызывало небольшое увеличение ЧСС от исходного уровня до конечной точки по сравнению с плацебо, до 1,37 уд./мин (увеличение на 1,2 уд./мин у пациентов, получавших дулоксетин, и уменьшение на 0,17 уд./мин у пациентов, получавших плацебо).

Изменения результатов лабораторного обследования у взрослых

Применение дулоксетина в плацебо-контролируемых клинических исследованиях было связано с небольшим повышением среднего уровня АЛТ, АСТ, КФК и ЩФ от исходного уровня до конечной точки; частота этих отклонений, их выраженность и транзиторность отмечались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо (см. «Меры предосторожности»). Высокий уровень бикарбоната, Хс и аномальный (высокий или низкий) уровень калия чаще наблюдались у пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с получавшими плацебо.

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований дулоксетина у взрослых

Ниже приведен перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие дулоксетин в клинических исследованиях с участием взрослых (n=34756), из них 27% (9337) принимали дулоксетин не менее 6 мес, а 12% (4317) — не менее 1 года. В этот перечень не включены побочные реакции, которые уже приведены выше, реакции, не имевшие достоверной причинно-следственной связи с применением ЛС, не имеющие значительных клинических последствий или возникавшие с частотой, равной или меньшей, чем при приеме плацебо.

Побочные реакции классифицированы по системам органов в соответствии со следующими критериями: часто — возникавшие как минимум у 1/100 пациентов; нечасто — у 1/100–1/1000 пациентов; редко — менее чем у 1/1000 пациентов.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; нечасто — инфаркт миокарда, тахикардия и кардиомиопатия такоцубо.

Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; нечасто — боль в ушах и шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гипотиреоз.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — диплопия, сухость глаз и снижение остроты зрения.

Со стороны ЖКТ: часто — метеоризм; нечасто — дисфагия, отрыжка, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, галитоз (неприятный запах изо рта) и стоматит; редко — язва желудка.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — озноб/ригидность; нечасто — падения, плохое самочувствие, чувство жара и/или холода, недомогание и жажда; редко — нарушение походки.

Инфекции и инвазии: нечасто — гастроэнтерит и ларингит.

Данные лабораторных и инструментальных обследований: часто — повышение массы тела, снижение массы тела; нечасто — повышение уровня Хс в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — обезвоживание и гиперлипидемия; редко — дислипидемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль; нечасто — напряженность мышц и мышечные подергивания.

Со стороны нервной системы: часто — дисгевзия, вялость и парестезия/гипестезия; нечасто — нарушение внимания, дискинезия, миоклонус, плохое качество сна; редко — дизартрия.

Нарушения психики: часто — анормальные сновидения и нарушение сна; нечасто — апатия, бруксизм (скрежетание зубами во время сна), состояние дезориентации/спутанности сознания, раздражительность, перепады настроения и суицидальные попытки; редко — завершенный суицид.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — учащенное мочеиспускание; нечасто — дизурия, позывы к мочеиспусканию, никтурия, полиурия и необычный запах мочи (изменение запаха мочи).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — аноргазмия/нарушения оргазмической функции; нечасто — симптомы менопаузы, сексуальная дисфункция и боль в яичках; редко — нарушение менструального цикла.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — зевота, боль в ротоглотке; нечасто — чувство стеснения в горле.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожный зуд; нечасто — холодный пот, контактный дерматит, эритема, повышенная склонность к образованию гематом, ночная потливость и реакция фотосенсибилизации; редко — экхимоз.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови к лицу; нечасто — гиперемия, ортостатическая гипотензия и снижение температуры конечностей (периферическое похолодание).

Побочные реакции в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей

Общие данные клинических исследований с участием детей

Ниже приведены данные о побочных реакциях дулоксетина у детей и подростков в возрасте от 7 до 18 лет (n=567), полученные в ходе двух плацебо-контролируемых исследований продолжительностью 10 нед у пациентов с большим депрессивным расстройством (n=341) (исследования MDD-6 и MDD-7), одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед у пациентов с генерализованным тревожным расстройством (n=135) (исследование GAD-6) и исследования фибромиалгии продолжительностью 13 нед (n=91). Дулоксетин не одобрен к применению в США для лечения большого депрессивного расстройства у детей. Среди пациентов, получавших лечение дулоксетином в этих исследованиях, 36% были от 7 до 11 лет (64% от 12 до 18 лет), 55% были женского пола и 69% — представителями европеоидной расы. Пациенты получали дулоксетин в дозах от 30 до 120 мг/сут в ходе лечения острой фазы заболевания. В педиатрических исследованиях большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства и фибромиалгии продолжительностью до 40 нед приняли участие 988 детей от 7 до 17 лет (большинство пациентов получали 30–120 мг/сут), 35% из них были от 7 до 11 лет (65% — от 12 до 17 лет), 56% — женского пола.

Наиболее частые побочные реакции в педиатрических исследованиях

Наиболее частыми побочными реакциями (≥5% у пациентов, получавших дулоксетин, и как минимум в 2 раза чаще, чем у получавших плацебо), по объединенным данным во всех популяциях (большое депрессивное расстройство, генерализованное тревожное расстройство и фибромиалгия), были снижение массы тела, снижение аппетита, тошнота, рвота, повышенная утомляемость и диарея.

Побочные реакции у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством

Профиль побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях у детей и подростков от 7 до 18 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством, соответствовал таковому в клинических исследованиях у взрослых. Наиболее часто (≥5% и в 2 раза чаще при приеме плацебо) отмечались тошнота, диарея, снижение массы тела и головокружение.

В таблице 7 представлены данные по частоте возникновения побочных реакций в педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства, которые отмечались более чем у 2% пациентов, получавших дулоксетин, и частота которых была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 7

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% и чаще, чем при приеме плацебо в трех педиатрических плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед при большом депрессивном расстройстве и генерализованном тревожном расстройстве¹

¹ Дулоксетин не одобрен к применению для лечения большого депрессивного расстройства у детей в США. Включение того или иного события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведенные в таблице показатели округлены до ближайшего целого числа.

² Также включает боль в нижней части живота, боль в верхней части живота, болезненность в животе, дискомфорт в животе и гастроинтестинальную боль.

³ Также включает астению.

⁴ Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=467 для дулоксетина, n=354 для плацебо).

⁵ Также включает гиперсомнию и седативный эффект.

⁶ Также включает расстройство засыпания, интрасомническое расстройство и раннее утреннее пробуждение.

Другие побочные реакции, отмечавшиеся с частотой менее 2%, и чаще, чем при применении плацебо, в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии, включали аномальные сновидения (в т.ч. ночные кошмары), беспокойство, гиперемию (включая приливы жара), гипергидроз, ощущение сердцебиения, учащенный пульс и тремор.

Наиболее часто после прекращения приема дулоксетина в клинических исследованиях большого депрессивного расстройства и генерализованного тревожного расстройства в педиатрии сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, головокружение, бессонница и боль в животе (см. «Меры предосторожности»).

Нарушения развития (рост и масса тела) у детей от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством и генерализованным тревожным расстройством

Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН. У детей, получавших лечение дулоксетином в клинических исследованиях, наблюдалось среднее снижение массы тела на 0,1 кг в течение 10 нед по сравнению с увеличением массы тела примерно на 0,9 кг у детей, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось клинически значимое снижение массы тела (≥3,5%), была выше в группе получавших дулоксетин, чем в группе плацебо (16 и 6% соответственно). Впоследствии, в течение 4–6-месячных периодов открытого лечения, пациенты, получавшие дулоксетин, в среднем имели тенденцию к восстановлению до ожидаемого исходного процентиля массы тела, основанного на популяционных данных, сопоставимых по возрасту и полу, сверстников.

В исследованиях, длившихся до 9 мес, у детей, получавших дулоксетин, наблюдалось увеличение роста в среднем на 1,7 см (на 2,2 см у пациентов от 7 до 11 лет и на 1,3 см у пациентов от 12 до 17 лет). В то же время в среднем наблюдалось и снижение процентиля роста на 1% (на 2% у пациентов от 7 до 11 лет и увеличение на 0,3% у пациентов от 12 до 17 лет). У детей и подростков, получающих дулоксетин, следует регулярно контролировать массу тела и рост (см. «Меры предосторожности»).

Побочные реакции у подростков в возрасте от 13 до 17 лет с фибромиалгией

В таблице 8 приведены данные по частоте побочных реакций, отмечавшихся в педиатрическом плацебо-контролируемом исследовании фибромиалгии (FM-4), которые отмечались более чем у 5% пациентов, получавших дулоксетин, и с большей частотой, чем у получавших плацебо.

Таблица 8

Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой≥ 5% и чаще, чем при приеме плацебо в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 13 нед с участием подростков от 13 до 17 лет с фибромиалгией (исследование FM-4)¹

¹ Включение события в таблицу определяется на основе доли в процентах, приведены показатели, округленные до ближайшего целого числа.

² Частота, основанная на измерении массы тела, соответствует потенциально клинически значимому порогу ≥3,5% потери массы тела (n=89 для дулоксетина, n=92 для плацебо).

Опыт пострегистрационного применения

В ходе пострегистрационного применения дулоксетина наблюдались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить их частоту возникновения или установить причинно-следственную связь с применением дулоксетина.

Побочные реакции, о которых сообщалось с начала пострегистрационного периода и возникновение которых совпало по времени с применением дулоксетина (о которых не упоминалось в других разделах данного описания), включают острый панкреатит, анафилактические реакции, агрессию и гнев (особенно в начале лечения или после прекращения лечения), ангионевротический отек, закрытоугольную глаукому, колит (микроскопический или неустановленной этиологии), кожный васкулит (иногда связанный с системным поражением), экстрапирамидные расстройства, галакторею, гинекологическое кровотечение, галлюцинации, гипергликемию, гиперпролактинемию, гиперчувствительность, гипертонический криз, мышечные спазмы, сыпь, синдром беспокойных ног, судороги (после прекращения лечения), наджелудочковую аритмию, шум в ушах (после прекращения лечения), тризм и крапивницу.

Метаболизм дулоксетина происходит с участием изоферментов CYP1A2 и CYP2D6.

Ингибиторы CYP1A2

При одновременном применении дулоксетина в дозе 60 мг и флувоксамина (100 мг), сильного ингибитора CYP1A2, у мужчин (n=14) AUC дулоксетина увеличивалась примерно в 6 раз, C_max — примерно в 2,5 раза, а T_1/2 — примерно в 3 раза. Другие ЛС, которые ингибируют CYP1A2, включают циметидин и хинолоновые противомикробные ЛС, такие как ципрофлоксацин и эноксацин (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы CYP2D6

Одновременное применение дулоксетина (40 мг 1 раз в день) и пароксетина (20 мг 1 раз в день) увеличивало AUC дулоксетина примерно на 60%, и при более высоких дозах пароксетина ожидается более высокая степень ингибирования. Аналогичные эффекты можно ожидать при применении других сильных ингибиторов CYP2D6 (например, флуоксетин, хинидин) (см. «Меры предосторожности»).

Двойное ингибирование CYP1A2 и CYP2D6

Одновременное применение дулоксетина в дозе 40 мг 2 раза в день и флувоксамина (100 мг), сильного ингибитора CYP1A2, у пациентов со слабым метаболизмом CYP2D6 (n=14) привело к 6-кратному увеличению AUC и C_max дулоксетина.

ЛС, влияющие на гемостаз (например, ацетилсалициловая кислота, другие НПВС, варфарин)

Высвобождение серотонина тромбоцитами играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования методом случай–контроль и когортные исследования, которые продемонстрировали связь между применением психотропных ЛС, нарушающих обратный захват серотонина, и возникновением кровотечений в верхних отделах ЖКТ, также показали, что одновременное применение НПВС или ацетилсалициловой кислоты может усилить риск развития кровотечения. Сообщалось об изменении антикоагулянтных эффектов, включая усиление кровотечения, при одновременном применении СИОЗС или СИОЗСН с варфарином. Одновременное применение варфарина (2–9 мг 1 раз в день) в равновесном состоянии и дулоксетина в дозах 60 или 120 мг 1 раз в день в течение 14 дней у здоровых добровольцев (n=15) не привело к значительному изменению МНО по сравнению с исходным уровнем (среднее отклонение МНО варьировало от 0,05 до +0,07). Фармакокинетика общего варфарина (связанный с белком плюс несвязанное вещество) (AUC_τ,ss, C_max,ss или T_max,ss), как для R- так и для S-варфарина, не изменялась под влиянием дулоксетина. В связи с потенциальным влиянием дулоксетина на тромбоциты, пациенты, получающие варфарин, должны находиться под тщательным наблюдением в начале или после прекращения приема дулоксетина (см. «Меры предосторожности»).

Лоразепам

При одновременном применении дулоксетина (60 мг каждые 12 ч) и лоразепама (2 мг каждые 12 ч) в равновесном состоянии фармакокинетика дулоксетина не изменялась.

Темазепам

Одновременное применение дулоксетина (20 мг/сут) и темазепама (30 мг/сут) в равновесном состоянии не влияло на фармакокинетику дулоксетина.

ЛС, влияющие на кислотность желудочного сока

Дулоксетин в лекарственной форме с кишечнорастворимым покрытием защищен от растворения до достижения сегмента ЖКТ, где pH превышает 5,5. В кислых условиях форма дулоксетина, не защищенная кишечнорастворимой оболочкой, может подвергнуться гидролизу с образованием нафтола. Рекомендуется с осторожностью применять дулоксетин у пациентов с заболеваниями, которые могут замедлить опорожнение желудка (например, у некоторых диабетиков). ЛС, повышающие рН ЖКТ, могут привести к более раннему высвобождению дулоксетина. Однако одновременное применение дулоксетина с антацидами, содержащими алюминий и магний (51 мЭкв), или дулоксетина с фамотидином не оказало существенного влияния на скорость или степень абсорбции дулоксетина после приема внутрь в дозе 40 мг. Неизвестно, влияет ли одновременное применение ингибиторов протонного насоса на всасывание дулоксетина.

ЛС, метаболизируемые CYP1A2

Исследования взаимодействия in vitro показывают, что дулоксетин не индуцирует активность CYP1A2. Поэтому не ожидается увеличения метаболизма субстратов CYP1A2 (например, теофиллин, кофеин) в результате индукции, хотя клинические исследования индукции не проводились. Дулоксетин оказался ингибитором изоформы CYP1A2 в исследованиях in vitro. В двух клинических исследованиях среднее (90% ДИ) увеличение AUC теофиллина составило 7 (1–15) и 20 (13–27)% при одновременном применении с дулоксетином (60 мг 2 раза в день).

ЛС, метаболизируемые CYP2D6

Дулоксетин является умеренным ингибитором CYP2D6. При одновременном применении дулоксетина в дозе 60 мг 2 раза в день с однократной дозой 50 мг дезипрамина, субстрата CYP2D6, AUC дезипрамина увеличилась в 3 раза (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, метаболизируемые CYP2C9

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует активность CYP2C9. В клинических исследованиях дулоксетин существенно не влиял на фармакокинетику S-варфарина, субстрата CYP2C9.

ЛС, метаболизируемые CYP3A

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует и не индуцирует активность CYP3A. Следовательно, увеличения или уменьшения метаболизма субстратов CYP3A (например, пероральные контрацептивы и другие стероидные средства) в результате индукции или ингибирования не ожидается, хотя клинические исследования не проводились.

ЛС, метаболизируемые CYP2C19

Результаты исследований in vitro демонстрируют, что дулоксетин не ингибирует активность CYP2C19 в терапевтических концентрациях. Следовательно, ингибирования метаболизма субстратов CYP2C19 не ожидается, хотя клинические исследования не проводились.

Ингибиторы МАО

См. «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Серотонинергические ЛС

См. «Противопоказания» и «Меры предосторожности».

Алкоголь

При приеме дулоксетина и этанола с разницей в несколько часов, чтобы совместить C_max обоих веществ, дулоксетин не усиливал ухудшение умственных способностей и моторных (двигательных) навыков, вызванных алкоголем.

В базе данных клинических исследований дулоксетина у 3 пациентов, получавших дулоксетин, наблюдалось повреждение печени, выраженное в повышении уровня АЛТ и общего билирубина, с признаками обструкции. В каждом из этих случаев имело место значительное одновременное употребление этанола, что, возможно, способствовало возникновению нарушений (см. «Меры предосторожности»).

ЛС, действующие на ЦНС

См. «Меры предосторожности».

ЛС с высокой степень связывания с белками плазмы крови

Поскольку дулоксетин имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, назначение дулоксетина пациенту, принимающему другое ЛС с высокой степенью связывания с белками, может вызвать повышение свободных концентраций другого ЛС и привести к возникновению побочных реакций. Однако одновременное применение дулоксетина (60 или 120 мг) и варфарина (2–9 мг), имеющего высокую степень связывания с белками, не привело к значительным изменениям МНО и фармакокинетики общего S- или R-варфарина (связанный с белками плюс несвязанное вещество).

Злоупотребление дулоксетином и зависимость

Злоупотребление. В исследованиях на животных дулоксетин не продемонстрировал барбитуратоподобного потенциала злоупотребления.

Хотя дулоксетин систематически не изучался у человека на предмет возможности злоупотребления, в клинических исследованиях не было обнаружено признаков поведения, связанного с поиском возможности принять дополнительную дозу ЛС. Тем не менее на основании дорегистрационного опыта невозможно предсказать, в какой степени активно воздействующее на ЦНС ЛС будет использоваться не по назначению, перенаправляться и/или вызывать желание злоупотреблять после поступления в продажу. В связи с этим врачам следует тщательно оценивать пациентов на предмет наличия в анамнезе злоупотребления ЛС и внимательно наблюдать за такими пациентами, выявляя у них признаки злоупотребления или нецелевого использования дулоксетина (например, развитие толерантности, увеличение дозы, поведение, связанное с поиском возможности принять дополнительную дозу ЛС).

Зависимость. В исследованиях лекарственной зависимости дулоксетин не продемонстрировал потенциала, вызывающего зависимость у крыс.

Симптомы: в пострегистрационный период применения зарегистрированы сообщения о летальных исходах при острой передозировке дулоксетина, в основном при смешанной передозировке, а также при передозировке только дулоксетина, включая дозу 1000 мг дулоксетина (примерно в 8,3 раза выше МРДЧ). Признаки и симптомы передозировки (только дулоксетина или вместе с другими ЛС) включали сонливость, кому, серотониновый синдром, судороги, обморок, тахикардию, артериальную гипотензию, артериальную гипертензию и рвоту.

Лечение: специфического антидота при передозировке дулоксетина не существует, но в случае возникновения серотонинового синдрома можно рассмотреть возможность проведения специального лечения (например, ципрогептадин и/или контроль температуры).

В случае острой передозировки дулоксетина лечение должно состоять из общих мер, применяемых при передозировке любого ЛС, таких как обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, контроль сердечного ритма и жизненных показателей. Если это необходимо, может быть показано промывание желудка с помощью орогастрального зонда большого диаметра и с соответствующей защитой дыхательных путей, если оно проводится вскоре после приема ЛС или у пациентов с симптомами. Индукция рвоты не рекомендуется.

Активированный уголь может быть полезен для ограничения абсорбции дулоксетина из ЖКТ. Было показано, что прием активированного угля снижает AUC и C_max дулоксетина в среднем на 1/3, хотя у некоторых пациентов эффект активированного угля был ограниченным. Из-за большого V_d дулоксетина форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и заместительное переливание (обменное переливание) крови вряд ли будут эффективны.

При лечении передозировки следует учитывать возможность воздействия нескольких ЛС. Особое предостережение касается пациентов, у которых передозировка дулоксетина сопровождается приемом трициклических антидепрессантов. В этом случае снижение клиренса основного трициклического ЛС и/или его активного метаболита может увеличить вероятность клинически значимых последствий и продлить время, необходимое для тщательного медицинского наблюдения (см. «Меры предосторожности»).

Перорально, натощак или во время приема пищи, проглатывая целиком. Не следует принимать 2 дозы дулоксетина одновременно. Максимальная изученная доза составляла 120 мг/сут. Периодически следует проводить повторную оценку эффективности лечения, чтобы определить необходимость проведения поддерживающей терапии и соответствующую дозировку для такого лечения.

Рекомендуемая доза и кратность применения зависят от вида заболевания, возраста и состояния пациента и определяется лечащим врачом. Прекращение приема дулоксетина рекомендуется проводить, постепенно снижая дозу, нельзя резко прекращать прием дулоксетина (см. «Меры предосторожности»).

Суицидальные мысли и поведение у детей, подростков и молодых взрослых

У пациентов с большим депрессивным расстройством, как взрослых, так и детей, могут наблюдаться обострение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до наступления значительной ремиссии. Суицид — это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, а сами эти расстройства являются самыми сильными предикторами суицида. Тем не менее имеется опасение, что прием антидепрессантов может провоцировать обострение депрессии и возникновение суицидальных настроений у некоторых пациентов на ранних стадиях лечения.

Сводный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в т.ч. СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск возникновения суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) у детей, подростков и молодых взрослых (возраст 18–24 года) с большим депрессивным и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не продемонстрировали увеличения риска суицидальности при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет, у взрослых 65 лет и старше наблюдалось снижение риска при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо.

Сводный анализ плацебо-контролируемых исследований у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных исследования 9 антидепрессантов с участием более 4400 пациентов. Сводный анализ плацебо-контролируемых исследований у взрослых с большим депрессивным расстройством или другими психическими расстройствами включал 295 краткосрочных исследований (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов с участием более 77000 пациентов. Риск суицидальности у разных ЛС значительно различался, но почти у всех ЛС наблюдалась тенденция к его увеличению у более молодых пациентов. Имелись различия в абсолютном риске суицидальности по разным показаниям, с наибольшей частотой при большом депрессивном расстройстве. Однако различия в риске (ЛС по сравнению с плацебо) были относительно стабильными в пределах возрастных групп и по показаниям. Эти различия (разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 9.

Таблица 9

Ни в одном из педиатрических исследований дулоксетина случаев суицида не зарегистрировано. В исследованиях дулоксетина у взрослых были зарегистрированы случаи суицида, но их количество недостаточно для того, чтобы сделать вывод о влиянии дулоксетина на суицид. Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, т.е. более нескольких месяцев.

Тем не менее существуют убедительные доказательства, полученные в ходе плацебо-контролируемых поддерживающих исследований у взрослых с депрессией, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие антидепрессанты по любым показаниям, должны находиться под надлежащим контролем и тщательным наблюдением на предмет ухудшения клинической картины, возникновения суицидальных настроений и необычного изменения в поведении, особенно в первые несколько месяцев курса лекарственной терапии или при изменении дозы, как ее повышении, так и снижении.

У взрослых и детей, получающих антидепрессанты для лечения большого депрессивного расстройства, а также по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, были зарегистрированы такие симптомы, как тревожность, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и обострением депрессии и/или возникновением суицидальных намерений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками зарождающейся суицидальности.

Следует рассмотреть вопрос об изменении терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, чья депрессия продолжает ухудшаться, или у тех, кто испытывает внезапные суицидальные намерения или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются тяжелыми, появляющимися внезапно или симптомами, ранее не проявлявшимися у пациента.

Если принято решение о прекращении лечения, снижение дозы ЛС должно происходить постепенно, настолько быстро, насколько это возможно, с учетом того, что прекращение лечения может быть связано с определенными симптомами (см. Синдром отмены).

Семьи и лица, ухаживающие за пациентами, получающими антидепрессанты для лечения большого депрессивного расстройства или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также появления суицидальных мыслей/поведения, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны родственников и лиц, осуществляющих уход.

Для снижения риска передозировки рецепт следует выписывать на минимальное количество дулоксетина под контролем поведения пациента.

Скрининг пациентов на биполярное расстройство

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода только антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, может ли какой-либо из описанных выше симптомов повлечь за собой такое изменение состояния. Однако перед началом лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти адекватное обследование, чтобы определить, не находятся ли они в группе риска в отношении развития биполярного расстройства, такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что дулоксетин не одобрен к применению при лечении биполярной депрессии.

Гепатотоксичность

Сообщалось о развитии печеночной недостаточности, иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших дулоксетин. Эти случаи проявлялись в виде гепатита с болями в животе, гепатомегалией и повышением уровня трансаминаз более чем в 20 раз выше ВГН с желтухой или без нее, что отражает смешанный или гепатоцеллюлярный характер поражения печени. Прием дулоксетина следует отменить пациентам, у которых развивается желтуха или другие признаки клинически значимого нарушения функции печени, и не следует возобновлять до установления другой причины.

Также сообщалось о случаях развития холестатической желтухи с минимальным повышением уровня трансаминаз. Другие пострегистрационные отчеты указывают на повышение уровня трансаминаз, билирубина и ЩФ у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом.

Применение дулоксетина увеличивало риск повышения уровня трансаминаз в сыворотке крови в программе клинических исследований. Повышение уровня печеночных трансаминаз привело к прекращению лечения у 0,3% (92 из 34756) пациентов, получавших дулоксетин. У большинства пациентов среднее время до обнаружения повышения уровня трансаминаз составило около 2 мес. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых пациентов с нормальными и аномальными исходными значениями АЛТ повышение АЛТ >3×ВГН произошло у 1,25% (144 из 11496) пациентов, получавших дулоксетин, по сравнению с 0,45% (39 из 8716) пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной схемой дозирования дулоксетина у взрослых пациентов наблюдалась зависимость доза-ответ при повышения уровня АЛТ и АСТ более чем в 3× и 5×ВГН соответственно.

Поскольку существует вероятность, что взаимодействие дулоксетина и алкоголя может вызвать повреждение печени или прием дулоксетина может усугубить ранее существовавшее заболевание печени, дулоксетин не следует назначать пациентам со значительным употреблением алкоголя или признаками хронического заболевания печени.

Ортостатическая гипотензия, падения и обмороки

Ортостатическая гипотензия, падения и обмороки были зарегистрированы у пациентов, получавших рекомендованные дозы дулоксетина. Обмороки и ортостатическая гипотензия обычно возникают в течение 1-й нед терапии, но могут возникнуть в любое время во время лечения дулоксетином, особенно после повышения дозы. Риск падения, по-видимому, связан со степенью ортостатического снижения АД, а также с другими факторами, которые могут повышать предрасположенность к падениям.

При анализе пациентов из всех плацебо-контролируемых исследований, чаще о падениях сообщали пациенты, получавшие дулоксетин, чем плацебо. Риск, по-видимому, связан с ортостатическим снижением АД. Риск снижения АД может быть выше у пациентов, принимающих сопутствующие ЛС, которые вызывают ортостатическую гипотензию (например, антигипертензивные средства) или являются сильными ингибиторами CYP1A2, а также у пациентов, принимающих дулоксетин в дозах, превышающих 60 мг/сут. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приема дулоксетина у пациентов, которые испытывают симптоматическую ортостатическую гипотензию, падения и/или обмороки во время терапии дулоксетином.

Риск падения также оказался пропорционален предрасположенности пациентов к падениям и, по-видимому, неуклонно возрастал с возрастом. Поскольку пациенты пожилого возраста, как правило, имеют более высокую предрасположенность к падениям вследствие присутствия таких факторов риска, как применение большого количества ЛС, сопутствующие заболевания и нарушения походки, влияние увеличения возраста само по себе неясно. При применении дулоксетина сообщалось о падениях с серьезными последствиями, включая переломы и госпитализацию (см. «Побочные действия»).

Серотониновый синдром

Сообщалось о развитии потенциально опасного для жизни серотонинового синдрома при применении СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, в качестве монотерапии, но особенно при одновременном применении других серотонинергических ЛС (включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, триптофан, буспирон, амфетамины и зверобой) и ЛС, нарушающих метаболизм серотонина (в частности, ингибиторы МАО, предназначенные для лечения психических расстройств, а также другие ЛС, такие как линезолид и метиленовый синий для в/в введения).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния (например, ажитация, галлюцинации, бред и кома), вегетативную нестабильность (например, тахикардия, лабильное кровяное давление, головокружение, повышенное потоотделение (диафорез), гиперемия), нервно-мышечные симптомы (например, тремор, ригидность, миоклонус, гиперрефлексия, нарушении координации), судороги и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения серотонинового синдрома.

Одновременное применение дулоксетина с антидепрессантами, ингибиторами МАО, противопоказано.

Также не следует начинать прием дулоксетина пациентам, получающим ингибиторы МАО, например, линезолид или метиленовый синий для в/в введения. Все сообщения о применении метиленового синего, содержащие информацию о способе введения, касались в/в введения в диапазоне доз от 1 до 8 мг/кг. Ни в одном сообщении не было описано введение метиленового синего другими способами (например, перорально или в виде местной инъекции) или в более низких дозах. Риск не в/в введения метиленового синего или введения в дозах для в/в введения, значительно меньших, чем 1 мг/кг при применении дулоксетина, неясен. Тем не менее лечащий врач должен учитывать возможность возникновения симптомов серотонинового синдрома при таком применении ЛС.

Могут возникнуть обстоятельства, когда необходимо начать лечение ингибиторами МАО, например линезолидом или метиленовым синим для в/в введения, у пациента, принимающего дулоксетин. Если приемлемые альтернативы лечению линезолидом или метиленовым синим для в/в введения недоступны, а потенциальные преимущества лечения линезолидом или метиленовым синим для в/в введения перевешивают риск развития серотонинового синдрома у конкретного пациента, следует срочно прекратить прием дулоксетина и назначить линезолид или метиленовый синий для в/в введения. Пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления симптомов серотонинового синдрома в течение 5 дней или до 24 ч после приема последней дозы линезолида или в/в введения метиленового синего, в зависимости от того, что наступит раньше. Терапия дулоксетином может быть возобновлена через 24 ч после приема последней дозы линезолида или в/в введения метиленового синего (см. «Противопоказания»).

Если одновременное применение дулоксетина и других серотонинергических ЛС, включая триптаны, трициклические антидепрессанты, фентанил, литий, трамадол, буспирон, триптофан, амфетамины и зверобой, является клинически оправданным, пациенты должны быть предупреждены о потенциальном повышенном риске развития серотонинового синдрома, особенно в период начала лечения и повышения дозы. Лечение дулоксетином и любыми сопутствующими серотонинергическими ЛС должно быть немедленно прекращено при возникновении вышеуказанных явлений и начато поддерживающее симптоматическое лечение.

Повышенный риск развития кровотечений

ЛС, нарушающие ингибирование обратного захвата серотонина, включая дулоксетин, могут повышать риск развития кровотечений. Случайные сообщения и эпидемиологические исследования (случай–контроль и когортные исследования) продемонстрировали связь между применением ЛС, препятствующих обратному захвату серотонина, и возникновением желудочно-кишечных кровотечений. Пострегистрационное исследование продемонстрировало более высокую частоту возникновения послеродовых кровотечений у матерей, принимавших дулоксетин. Другие кровотечения, связанные с применением СИОЗС и СИОЗСН, варьировали от экхимозов, гематом, носового кровотечения (эпистаксиса) и петехий до жизнеугрожающих кровотечений. Сопутствующее применение ацетилсалициловой кислоты, других НПВС, варфарина и других антикоагулянтов может увеличить этот риск.

Следует информировать пациентов о риске развития кровотечения, связанном с одновременным применением дулоксетина и НПВС, ацетилсалициловой кислоты или других ЛС, влияющих на свертываемость крови.

Тяжелые кожные реакции

При применении дулоксетина могут возникать тяжелые кожные реакции, включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона. Частота сообщений о развитии синдрома Стивенса-Джонсона, ассоциированного с применением дулоксетина, превышает фоновый уровень заболеваемости этой серьезной кожной реакцией в общей популяции (1–2 случая на 1000000 человеко-лет). Этот показатель, как правило, считается заниженным из-за неполноты данных.

Прием дулоксетина следует отменить при первом появлении волдырей, шелушащейся сыпи, эрозий слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности, если не удается установить другую этиологию.

Синдром отмены

Симптомы синдрома отмены систематически оценивались у пациентов, принимающих дулоксетин. После резкого или постепенного прекращения лечения в плацебо-контролируемых клинических исследованиях следующие симптомы встречались с частотой ≥1% и значительно чаще у пациентов, прекративших прием дулоксетина, по сравнению с плацебо: головокружение, головная боль, тошнота, диарея, парестезия, раздражительность, рвота, бессонница, беспокойство, гипергидроз и повышенная утомляемость.

В пострегистрационный период применения других СИОЗС и СИОЗСН были зарегистрированы спонтанные сообщения о побочных реакциях, возникающих при прекращении, особенно резком, приема этих ЛС, включая дисфорическое настроение, раздражительность, возбуждение, головокружение, сенсорные нарушения (например, парестезии, ощущение удара электрическим током), беспокойство, спутанность сознания, головную боль, вялость, эмоциональную лабильность, бессонницу, гипоманию, шум в ушах и судороги. Хотя эти явления, как правило, проходят самостоятельно, некоторые из них были тяжелыми.

При прекращении терапии дулоксетином следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления этих симптомов. По возможности рекомендуется постепенное снижение дозы, а не резкое прекращение приема. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают сильные симптомы, то можно рассмотреть возможность возобновления ранее назначенной дозы. Впоследствии можно продолжить снижение дозы, но более медленными темпами.

Активация мании/гипомании

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием взрослых пациентов с большим депрессивным расстройством активация мании или гипомании была зарегистрирована у 0,1% (4 из 3779) пациентов, получавших дулоксетин, и у 0,04% (1 из 2536) пациентов, получавших плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях диабетической периферической нейропатии, генерализованного тревожного расстройства, фибромиалгии или хронической скелетно-мышечной боли об активации мании или гипомании не сообщалось. Активация мании или гипомании была зарегистрирована у небольшой части пациентов с аффективными расстройствами, которые получали другие ЛС, эффективные для лечения большого депрессивного расстройства. Как и в случае с другими ЛС, дулоксетин следует с осторожностью применять у пациентов с манией в анамнезе.

Закрытоугольная глаукома

Расширение зрачков, возникающее после приема многих антидепрессантов, включая дулоксетин, может спровоцировать приступ закрытоугольной глаукомы у пациентов с анатомически узким углом передней камеры глаза, которым не проведена иридэктомия.

Судороги

Дулоксетин не оценивался систематически у пациентов с судорожными расстройствами, и такие пациенты были исключены из клинических исследований. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у взрослых судороги/конвульсии возникали у 0,02% (3 из 12722) пациентов, получавших дулоксетин, и у 0,01% (1 из 9513) пациентов, получавших плацебо. Дулоксетин должен назначаться с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе судорожные расстройства.

Повышение АД

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием отобранных популяций взрослых применение дулоксетина от исходного уровня до конечной точки ассоциировалось со средним повышением сАД на 0,5 мм рт.ст. и дАД на 0,8 мм рт.ст. по сравнению со средним снижением такового соответственно на 0,6 мм рт.ст. и на 0,3 мм рт.ст. у пациентов, получавших плацебо. Существенной разницы в частоте устойчивых (3 визита подряд) повышений АД не наблюдалось. В клиническом фармакологическом исследовании, направленном на оценку влияния дулоксетина на различные параметры, включая АД в супратерапевтических дозах с ускоренным титрованием дозы, были получены доказательства повышения АД в положении лежа в дозах до 200 мг 2 раза в день (примерно в 3,3 раза выше МРДЧ). При максимальной дозе 200 мг 2 раза в день увеличение средней частоты пульса составило от 5 до 6,8 уд., а увеличение среднего сАД — от 4,7 до 6,8 мм рт.ст. и дАД от 4,5 до 7 мм рт.ст. в течение 12 ч после приема дулоксетина.

АД следует измерять до начала лечения и периодически на протяжении всего курса лечения.

Клинически значимые лекарственные взаимодействия (см. также «Взаимодействие»)

Следует избегать одновременного применения дулоксетина с сильными ингибиторами CYP1A2.

Одновременное применение дулоксетина и сильных ингибиторов CYP2D6 может привести к повышению концентрации (в среднем на 60%) дулоксетина.

Следует с осторожностью назначать одновременно дулоксетин и ЛС, которые интенсивно метаболизируются с участием CYP2D6 и имеют узкую широту терапевтического действия, включая некоторые антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), фенотиазины и антиаритмические средства класса 1C (например, пропафенон, флекаинид). При одновременном применении трициклических антидепрессантов и дулоксетина может потребоваться контроль концентрации трициклических антидепрессантов в плазме крови и снижение их дозы. Из-за риска развития серьезных желудочковых аритмий и внезапной смерти, потенциально связанных с повышением концентрации тиоридазина в плазме крови, не рекомендуется одновременное применение дулоксетина и тиоридазина.

Употребление алкоголя одновременно с приемом дулоксетина может привести к тяжелым поражениям печени. По этой причине дулоксетин не следует назначать пациентам со значительным употреблением алкоголя.

Учитывая первичные эффекты воздействия дулоксетина на ЦНС, его следует применять с осторожностью в комбинации с другими ЛС центрального действия или при переходе с других ЛС центрального действия на дулоксетин, включая ЛС с аналогичным механизмом действия.

Гипонатриемия

Гипонатриемия может возникнуть в результате лечения СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин. Во многих таких случаях гипонатриемия является результатом синдрома неадекватной секреции АДГ. Случаи с содержанием натрия в сыворотке крови ниже 110 ммоль/л были зарегистрированы при применении дулоксетина и, по-видимому, были обратимыми после отмены дулоксетина. Пациенты пожилого возраста подвергаются большему риску развития гипонатриемии при применении СИОЗС и СИОЗСН. Также большему риску могут быть подвержены пациенты, принимающие диуретики или имеющие уменьшенный объем межклеточной жидкости по иным причинам. Пациентам с симптоматической гипонатриемией следует отменить прием дулоксетина и назначить соответствующую терапию.

Признаки и симптомы гипонатриемии включают головную боль, трудности с концентрацией внимания, ухудшение памяти, спутанность сознания, слабость и неустойчивость, которые могут привести к падениям. В более тяжелых и/или острых случаях наблюдались галлюцинации, обмороки, судороги, кома, остановка дыхания и смерть.

Сопутствующие заболевания

Клинический опыт применения дулоксетина у пациентов с сопутствующими системными заболеваниями ограничен. Информация о влиянии изменения моторики желудка на стабильность кишечнорастворимого покрытия дулоксетина отсутствует. В сильно кислой среде лекарственная форма дулоксетина, не защищенная кишечнорастворимой оболочкой, может подвергнуться гидролизу с образованием нафтола. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении дулоксетина у пациентов с заболеваниями, которые могут замедлить опорожнение желудка (например, у некоторых диабетиков).

Применение дулоксетина не подвергалось систематической оценке у пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда или нестабильной ИБС. Пациенты с такими диагнозами, как правило, исключались из дорегистрационных клинических исследований.

Печеночная недостаточность

Следует избегать применения дулоксетина у пациентов с хроническими заболеваниями печени или циррозом (см. Особые группы пациентов).

Тяжелая почечная недостаточность

Следует избегать применения дулоксетина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин). Повышенная концентрация дулоксетина в плазме крови, и особенно его метаболитов, наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. Особые группы пациентов).

Гликемический контроль у пациентов с диабетом

Как было отмечено в исследованиях диабетической периферической нейропатии, прием дулоксетина ухудшал гликемический контроль у некоторых пациентов с диабетом. В трех клинических исследованиях по применению дулоксетина для лечения нейропатической боли, ассоциированной с диабетической периферической нейропатией (см. «Фармакология», Клинические исследования), средняя продолжительность диабета составляла около 12 лет, средний исходный уровень глюкозы крови натощак составлял 176 мг/дл, а средний исходный уровень HbA_1c — 7,8%. В 12-недельной фазе лечения острого состояния прием дулоксетина ассоциировался с небольшим повышением среднего уровня глюкозы крови натощак по сравнению с плацебо. На этапе продления этих исследований, который продолжался до 52-й нед, средний уровень глюкозы крови натощак увеличился на 12 мг/дл в группе приема дулоксетина и снизился на 11,5 мг/дл в группе обычного лечения. Уровень HbA_1c увеличился на 0,5% в группе приема дулоксетина и на 0,2% в группе обычного лечения.

Затрудненное мочеиспускание и задержка мочеиспускания

Дулоксетин относится к классу ЛС, которые влияют на сопротивление уретры (сопротивление мочевыводящих путей). Если в ходе терапии дулоксетином развиваются симптомы затрудненного мочеиспускания, следует принять во внимание их возможную связь с приемом ЛС.

В пострегистрационный период наблюдались случаи задержки мочеиспускания. В некоторых случаях задержки мочеиспускания, связанной с применением дулоксетина, требовалась госпитализация и/или катетеризация.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения дулоксетина были установлены для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей от 7 до 17 лет и для лечения синдрома ювенильной фибромиалгии у пациентов от 13 до 17 лет. Безопасность и эффективность применения дулоксетина не установлены у детей и подростков с большим депрессивным расстройством, болью при диабетической периферической нейропатии или хронической скелетно-мышечной болью.

Антидепрессанты повышают риск возникновения суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков. Следует тщательно наблюдать за всеми педиатрическими пациентами, получающими антидепрессанты, на предмет ухудшения клинического состояния и появления суицидальных мыслей и поведения, особенно в первые несколько месяцев лечения или при изменении дозировки. Следует проводить регулярный мониторинг массы тела и роста у педиатрических пациентов, получающих дулоксетин.

Применение дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у пациентов от 7 до 17 лет подтверждается результатами одного плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 10 нед (GAD-6). В исследование были включены 272 пациента с генерализованным тревожным расстройством, из которых 47% были в возрасте от 7 до 11 лет (53% от 12 до 17 лет). Дулоксетин продемонстрировал превосходство над плацебо, что выражалось в более значительном улучшении показателей по шкале PARS для оценки тяжести генерализованного тревожного расстройства (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность применения дулоксетина для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей в возрасте до 7 лет не установлены.

Применение дулоксетина для лечения фибромиалгии у пациентов от 13 до 17 лет подтверждается результатами плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 13 нед с участием 184 пациентов с синдромом ювенильной фибромиалгии (исследование FM-4). Дулоксетин продемонстрировал улучшение по сравнению с плацебо по первичной конечной точке — отклонение от исходного уровня до конца лечения по краткому опроснику оценки боли (BPI) — Модифицированная краткая форма (версия для подростков): средняя оценка выраженности боли за 24 ч (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность дулоксетина для лечения фибромиалгии у пациентов младше 13 лет не установлены.

Безопасность и эффективность применения дулоксетина для лечения большого депрессивного расстройства у детей и подростков не установлены. Два плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 10 нед с участием 800 пациентов от 7 до 17 лет с большим депрессивным расстройством (MDD-6 и MDD-7) не продемонстрировали эффективность дулоксетина. Ни прием дулоксетина, ни прием препарата активного контроля (одобренного для лечения большого депрессивного расстройства у детей) не продемонстрировали превосходства над плацебо.

Наиболее часто наблюдаемые нежелательные реакции в педиатрических клинических исследованиях большого депрессивного расстройства включали тошноту, головную боль, снижение массы тела и боль в животе. Снижение аппетита и массы тела наблюдались в связи с применением СИОЗС и СИОЗСН.

Пожилой возраст. Количество пожилых пациентов, получавших лечение в дорегистрационных клинических исследованиях:

-  из 2418 пациентов, принимавших участие в исследованиях большого депрессивного расстройства, 6% (143) были в возрасте 65 лет и старше;

-  из 1041 пациента, принимавшего участие в исследованиях хронических болей в пояснице, 21% (221) были в возрасте 65 лет и старше;

-  из 487 пациентов, принимавших участие в исследованиях хронических болей, вызванных остеоартритом, 41% (197) были в возрасте 65 лет и старше;

- из 1074 пациентов, принимавших участие в исследованиях боли при диабетической периферической нейропатии, 33% (357) были в возрасте 65 лет и старше;

- из 1761 пациента, принимавшего участие в исследованиях фибромиалгии, 8% (140) были в возрасте 65 лет и старше.

В исследованиях большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства, боли при диабетической периферической нейропатии, фибромиалгии, хронических болей, вызванных остеоартритом, и хронических болей в пояснице в целом не выявлено различий в безопасности или эффективности применения дулоксетина у пациентов пожилого и более молодого возраста, клинический опыт также не выявил различий в ответах на терапию дулоксетином между пациентами пожилого и более молодого возраста, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста.

Прием СИОЗС и СИОЗСН, включая дулоксетин, был связан с развитием клинически значимой гипонатриемии у пациентов пожилого возраста, у которых риск возникновения данной нежелательной реакции значительно выше (см. «Гипонатриемия»).

При анализе результатов всех плацебо-контролируемых исследований отмечено, что пациенты, получавшие дулоксетин, сообщали о более высокой частоте падений по сравнению с получавшими плацебо. Повышенный риск падения, по-видимому, пропорционален предрасположенности пациентов к падениям, которая возрастает с возрастом. Поскольку пациенты пожилого возраста имеют более высокую предрасположенность к падениям вследствие присутствия таких факторов риска, как применение большого количества ЛС, сопутствующие заболевания и нарушения походки, влияние повышения возраста на увеличение случаев падения во время лечения дулоксетином само по себе неясно. При применении дулоксетина сообщалось о падениях с серьезными последствиями, включая переломы костей и госпитализацию.

Фармакокинетика дулоксетина после однократного приема в дозе 40 мг сравнивалась у здоровых женщин пожилого возраста (65–77 лет) и здоровых женщин среднего возраста (32–50 лет). Различий в показателях C_max не наблюдалось, но AUC дулоксетина была несколько (примерно на 25%) выше, а T_1/2 был примерно на 4 ч больше у женщин пожилого возраста. Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что типичные значения клиренса снижаются примерно на 1% за каждый год возраста от 25 до 75 лет, однако возраст как прогностический фактор составляет лишь небольшую долю вариабельности между пациентами.

Коррекции дозы в зависимости от возраста для взрослых пациентов не требуется.

Пол. T_1/2 дулоксетина одинаков у мужчин и женщин. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Курение. У курящих пациентов биодоступность дулоксетина (AUC) снижается примерно на 1/3. Изменение дозировки дулоксетина курящим пациентам не рекомендуется.

Раса. Специальных фармакокинетических исследований для изучения влияния расовой принадлежности не проводилось.

Печеночная недостаточность. У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени метаболизм и выведение дулоксетина снижены. После однократного приема дулоксетина в дозе 20 мг у 6 пациентов с циррозом и умеренным поражением печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) средний клиренс дулоксетина из плазмы крови был примерно на 15% ниже, чем у здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу, при 5-кратном увеличении средней экспозиции (AUC). Хотя C_max у пациентов с циррозом была аналогична таковой у здоровых добровольцев, T_1/2 был примерно в 3 раза длиннее.

Тяжелая почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные об экспозиции дулоксетина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. После однократного приема дулоксетина в дозе 60 мг значения C_max и AUC были приблизительно на 100% выше у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих хронический интермиттирующий гемодиализ, чем у людей с нормальной функцией почек. Однако T_1/2 был одинаковым в обеих группах. AUC основных циркулирующих метаболитов, 4-гидроксидулоксетина глюкуронида и 5-гидрокси-6-метоксидулоксетина сульфата, которые в основном выводятся с мочой, была приблизительно в 7–9 раз выше и, как ожидается, будет еще увеличиваться при многократном приеме. Популяционные фармакокинетические анализы показывают, что легкая или средняя степень почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина 30–80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на кажущийся клиренс дулоксетина.

Влияние на психомоторные функции

Дулоксетин может вызывать седативный эффект и головокружение. Следует соблюдать осторожность при эксплуатации опасного оборудования, включая управление автотранспортом, до тех пор, пока не будет достаточной уверенности в том, что терапия дулоксетином не влияет на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций пациента.