Кветиапин Канон Пролонг (Quetiapine Kanon Prolong)

Содержание

www.rxlist.com, 2021

Кветиапина фумарат представляет собой психотропное ЛС, принадлежащее к химическому классу производных дибензотиазепина. Его эмпирическая формула — C₄₂H₅₀N₆O₄S₂·C₄H₄O₄, и он имеет молекулярную массу 883,11 (соль фумаровой кислоты). Кветиапина фумарат представляет собой кристаллический порошок от белого до почти белого цвета, умеренно растворимый в воде.

Механизм действия

Механизм действия кветиапина при перечисленных показаниях неясен (см. «Показания»). Однако эффективность кветиапина при этих показаниях может быть опосредована комбинацией блокирования рецепторов дофамина типа 2 (D₂) и серотонина типа 2 (5-HT₂). Активный метаболит, N-дезалкилкветиапин (норкветиапин), имеет аналогичную активность в отношении D₂, но бóльшую активность в отношении рецепторов 5-HT_2A, чем исходное ДВ (кветиапин).

Фармакодинамика

Кветиапин и его метаболит, норкветиапин, имеют сродство к рецепторам нейромедиаторов с более высоким сродством, чем кветиапин в целом. Значения Ki (константа ингибирования, нМ) для кветиапина и норкветиапина для рецепторов дофамина D₁ составляет 428/99,8 нМ, для рецепторов D₂ — 626/489 нМ, для рецепторов серотонина 5-HT_1A — 1040/191 нМ, для рецепторов 5-HT_2A — 38/2,9 нМ, для рецепторов гистамина H₁ — 4,4/1,1 нМ, для мускариновых рецепторов M₁ — 1086/38,3 нМ, для адренергических рецепторов α₁b — 14,6/46,4 нМ и α₂-рецепторов — 617/1290 нМ соответственно. Кветиапин и норкветиапин не обладают заметным сродством к бензодиазепиновым рецепторам.

Влияние на интервал QT

В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако эффект удлинения интервала QT не оценивался систематически при тщательном исследовании действия кветиапина. В постмаркетинговом периоде наблюдались случаи удлинения интервала QT у пациентов при передозировке кветиапина (см. «Передозировка»), у пациентов с сопутствующими заболеваниями или принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают нарушение электролитного баланса и/или увеличивают интервал QT.

Фармакокинетика

Взрослые пациенты

Фармакокинетика многократного приема кветиапина пропорциональна дозе в пределах предложенного диапазона клинических доз, и аккумуляция кветиапина предсказуема при многократном применении. Выведение кветиапина происходит в основном за счет метаболизма в печени со средним конечным Т_1/2 около 6 ч в пределах предлагаемого диапазона клинических доз. Ожидается, что C_ss в плазме крови будет достигнута в течение двух дней после начала терапии. Маловероятно, что кветиапин повлияет на метаболизм ЛС, метаболизируемых изоферментами цитохрома P450.

Дети и подростки

В равновесном состоянии фармакокинетика кветиапина у детей и подростков (10–17 лет) была аналогична таковой у взрослых пациентов. Однако с поправкой на дозу и массу тела пациента значения AUC и C_max кветиапина были на 41 и 39% меньше соответственно у детей и подростков, чем у взрослых. Для активного метаболита норкветиапина значения AUC и C_max у детей и подростков были на 45 и 31% выше соответственно, чем у взрослых. При коррекции дозы и с учетом массы тела пациента фармакокинетика норкветиапина была сходной между детьми и подростками и взрослыми (см. Особые группы пациентов).

Абсорбция

Кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Кветиапина фумарат быстро всасывается после приема внутрь, достигая C_max в плазме крови через 1,5 ч. Состав таблетки на 100% биодоступен по сравнению с раствором. Биодоступность кветиапина незначительно зависит от приема с пищей, при этом значения C_max и AUC увеличиваются на 25 и 15% соответственно.

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения. C_max кветиапина в плазме крови достигается примерно через 6 ч после приема таблеток. Кветиапин, применяемый один раз в день в равновесном состоянии, имеет биодоступность, сравнимую с эквивалентной общей суточной дозой этого ДВ, принимаемой в разделенных дозах два раза в день. Было выявлено, что пища с высоким содержанием липидов (приблизительно от 800 до 1000 калорий) дает статистически значимое увеличение C_max и AUC кветиапина с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 мг и 300 мг. Для сравнения, легкая еда (приблизительно 300 калорий) не оказала значительного влияния на C_max или AUC кветиапина. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легкой пищей (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Кветиапин широко распределяется по организму с кажущимся V_d, равным (10±4) л/кг. Это ДВ на 83% связано с белками плазмы крови в терапевтических концентрациях. In vitro кветиапин не влиял на связывание варфарина или диазепама с сывороточным альбумином человека. В свою очередь, ни варфарин, ни диазепам не влияли на связывание кветиапина с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

После однократного перорального приема ¹⁴C-кветиапина менее 1% введенной дозы выводилось в неизмененном виде, что указывает на высокую степень метаболизма кветиапина. Приблизительно 73 и 20% дозы было выведено с мочой и калом соответственно. Кветиапин широко метаболизируется в печени. Основные метаболические пути — это сульфоксидирование до метаболита сульфоксида и окисление до исходного кислого метаболита; оба метаболита фармакологически неактивны. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что изофермент CYP3A4 участвует в метаболизме кветиапина до его основного, но неактивного метаболита сульфоксида и в метаболизме его активного метаболита N-дезалкилкветиапина.

Возраст

Пероральный клиренс кветиапина был снижен на 40% у пожилых пациентов (≥65 лет, n=9) по сравнению с молодыми пациентами (n=12), и может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Пол

Гендерного влияния на фармакокинетику кветиапина нет.

Раса

Эффект расы на фармакокинетику кветиапина отсутствует.

Курение

Курение не влияет на клиренс кветиапина при его приеме внутрь.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина равен 10–30 мл/мин/1,73 м², n=8) средний пероральный клиренс на 25% ниже, чем у здоровых пациентов (Cl креатинина >80 мл/мин/1,73 м², n=8), но концентрации кветиапина в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью находились в диапазоне концентраций, наблюдаемых у здоровых субъектов, принимавших ту же дозу этого ДВ. Таким образом, у этих пациентов не требуется корректция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушением функции печени (n=8) средний пероральный клиренс кветиапина был на 30% ниже, чем у здоровых субъектов. У двух из 8 пациентов с нарушением функции печени значения AUC и C_max были в 3 раза выше, чем обычно наблюдавшиеся у здоровых субъектов. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, его более высокие уровни в плазме крови ожидаются у пациентов с печеночной недостаточностью, и может потребоваться коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Токсикология и/или фармакология у животных

Кветиапин вызывал дозозависимое увеличение отложения пигментов в щитовидной железе в исследованиях токсичности на крысах, которые длились 4 нед или дольше, и в двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах. В исследованиях на крысах дозы составляли 10, 25, 50, 75, 150 и 250 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,3, 0,6, 1, 2 и 3 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Дозы в исследовании канцерогенности на мышах составляли 20, 75, 250 и 750 мг/кг, что примерно в 0,1, 0,5, 1,5 и 4,5 раза больше МРДЧ равной, 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела соответственно. Показано, что отложение пигмента у крыс необратимо. Идентичность пигмента не может быть определена, но было обнаружено, что он локализован совместно с кветиапином в фолликулярных эпителиальных клетках щитовидной железы. Функциональные эффекты и отношение этого открытия к риску для человека неизвестны.

У собак, получавших кветиапин в течение 6 или 12 мес, но не в течение 1 мес, фокальные треугольные катаракты возникали на стыке задних швов в наружной коре хрусталика при дозе кветиапина 100 мг/кг, что в 4 раза превышает МРДЧ, равную 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела. Это открытие может быть связано с ингибированием биосинтеза Хс кветиапином. Кветиапин вызывал дозозависимое снижение уровня Хс в плазме крови в исследованиях на собаках и обезьянах при повторных введениях; однако не было никакой корреляции между уровнем Хс в плазме крови и наличием катаракты у отдельных собак. Появление дельта-8-холестанола в плазме крови соответствует ингибированию поздней стадии биосинтеза Хс у этих видов. В специальном исследовании на самках собак, получавших кветиапин, также наблюдалось 25% снижение содержания Хс в наружной части коры хрусталика. Катаракта, связанная с применением кветиапина, не наблюдалась ни у одного другого вида; однако в ходе годичного исследования на обезьянах полосатые образования передней поверхности хрусталика были обнаружены у 2/7 самок при дозе 225 мг/кг или в 5,5 раза больше МРДЧ, равной 800 мг/день на основе мг/м² площадь поверхности тела.

Клинические исследования

Шизофрения

Краткосрочные испытания — взрослые

Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении шизофрении была установлена в 3 краткосрочных (6-недельных) контролируемых испытаниях у пациентов с шизофренией, находящихся в условиях стационара, которые соответствовали критериям DSM-IIIR (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders — Диагностическое и статистическое руководство по психиатрическим расстройствам). Хотя группа пациентов с терапией однократной дозой галоперидола была включена в качестве сравнительного лечения в одно из трех испытаний, эта группа с однократной дозой галоперидола была недостаточной для обеспечения надежного и достоверного сравнения эффективности применения кветиапина и галоперидола.

В этих исследованиях для оценки психиатрических признаков и симптомов использовалось несколько инструментов, в том числе BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale — Краткая шкала психиатрических оценок) — многопозиционный перечень общей психопатологии, традиционно используемый для оценки эффектов медикаментозного лечения шизофрении. Кластер психозов BPRS (концептуальная дезорганизация, галлюцинаторное поведение, подозрительность и необычное содержание мыслей) считается особенно полезным подмножеством для оценки активных психотических шизофреников. Вторая традиционная оценка — CGI (Clinical Global Impression — Рейтинговая шкала общего клинического впечатления) — отражает мнение опытного наблюдателя, полностью знакомого с проявлениями шизофрении, об общем клиническом состоянии пациента.

Результаты испытаний следующие:

1. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=361) (исследование 1) с использованием 5 фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75, 150, 300, 600 и 750 мг/день), принимаемых в разделенных дозах три раза в день, 4 самые высокие дозы кветиапина, как правило, по эффекивности действия превосходили плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI, с максимальным эффектом при дозе 300 мг/день, и эффекты доз от 150 до 750 мг/день, как правило, были неразличимы.

2. В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании (n=286) (исследование 2), включавшем титрование доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения с высокой (до 750 мг/день в разделенных дозах три раза в день) и низкой (до 250 мг/день в разделенных дозах три раза в день) дозах, только группа пациентов с высокими дозами кветиапина (средняя доза 500 мг/день) превосходила группу плацебо по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI.

3. В 6-недельном исследовании по сравнению доз и режимов дозирования (n=618) (исследование 3) с двумя фиксированными дозами кветиапина в виде таблеток для перорального применения (450 мг/день в разделенных дозах два раза в день и три раза в день, и 50 мг/день в разделенных дозах два раза в день), только группа пациентов с принимаемой дозой 450 мг/день (225 мг дважды в день) превосходила группу пациентов с дозой 50 мг/день (25 мг два раза в день) по общему баллу BPRS, кластеру психозов BPRS и баллу тяжести CGI.

Основные результаты эффективности этих трех исследований при лечении шизофрении у взрослых пациентов представлены в таблице 1.

Исследование подгрупп пациентов (раса, пол и возраст) не выявило каких-либо расовых или половых различий, с явно бóльшим эффектом у пациентов в возрасте до 40 лет по сравнению с пациентами старше 40 лет. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Подростки (13–17 лет)

4. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в лечении шизофрении у подростков (13–17 лет) была продемонстрирована в 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (исследование 4). Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям шизофрении DSM IV, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: кветиапин в дозе 400 мг/день (n=73), кветиапин в дозе 800 мг/день (n=74) или плацебо (n=75). Прием исследуемого ДВ был начат с дозы 50 мг/день, с ее увеличением на 2-й день до 100 мг/день (с разделением приема на два или три раза в день). Впоследствии дозу титровали до целевой в 400 или 800 мг/день с шагом 100 мг/день, разделением и применением два или три раза в день. Первичной переменной эффективности было среднее изменение от исходного уровня общей шкалы позитивных и негативных синдромов PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale).

Кветиапин в дозах 400 и 800 мг/день по эффективности действия превосходил плацебо по снижению общего балла PANSS. Основные результаты эффективности этого исследования при лечении шизофрении у подростков представлены в таблице 1.

Таблица 1

Краткосрочные исследования шизофрении

SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; предел среднего изменения от исходного уровня: среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ: нескорректированный доверительный интервал.

¹Разница (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

²Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.

³Дозы, которые статистически значимо превосходят дозу кветиапина 50 мг 2 раза в сутки.

Биполярное расстройство

Биполярное расстройство I типа, маниакальные или смешанные эпизоды

Взрослые. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении острых маниакальных эпизодов была установлена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов, которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа с маниакальными эпизодами. Эти испытания включали пациентов с психотическими особенностями или без них и исключали пациентов с быстрым циклом и смешанными эпизодами. Из этих испытаний 2 были монотерапией (12 нед), а 1 — дополнительной терапией (3 нед) к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Ключевые исходы в этих испытаниях заключались в изменении по сравнению с исходным уровнем баллов по шкале оценки мании Юнга YMRS (Young Mania Rating Scale) через 3 и 12 нед для монотерапии и через 3 нед для дополнительной терапии. Адъювантноа терапия определяется как одновременное начало или последующее применение кветиапина с литийсодержащими ЛС или дивалпроексом.

Основным рейтинговым инструментом, используемым для оценки маниакальных симптомов в этих исследованиях, была YMRS, шкала из 11 пунктов, оцениваемая клиницистами, традиционно используемая для оценки степени маниакальной симптоматики (раздражительность, деструктивное/агрессивное поведение, сон, повышенное настроение, речь, повышенная активность, сексуальный интерес, расстройство речи/мышления, содержание мыслей, внешний вид и способность проникновения в суть) в диапазоне от 0 (отсутствие маниакальных признаков) до 60 (максимальный балл).

Результаты испытаний следующие.

Монотерапия - эффективность кветиапина при лечении острого биполярного расстройства (мания) была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях. В двух 12-недельных испытаниях (n=300, n=299), сравнивающих терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения с плацебо, кветиапин превосходил плацебо по снижению общего балла YMRS на 3-й и 12-й нед. Большинство пациентов, принимавших кветиапин, в этих испытаниях получали дозу в диапазоне от 400 до 800 мг/день (исследования 1 и 2 в таблице 2).

В 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании 170 пациентов с биполярным расстройством (мания) (YMRS ≥20 баллов) были рандомизированы для применения кветиапина или плацебо в качестве адъювантного лечения к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу. Пациенты могли получать или не получать адекватный курс лечения литийсодержащими ЛС или дивалпроексом до рандомизации. Кветиапин превосходил плацебо при добавлении только к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу по снижению общего балла YMRS (исследование 3 в таблице 2).

Большинство пациентов, принимавших кветиапин, в этом исследовании получали дозу в диапазоне от 400 до 800 мг/день. В аналогичном исследовании (n=200) действие кветиапина было связан с улучшением показателей YMRS, но не продемонстрировало превосходства над плацебо, возможно, из-за более высокого эффекта плацебо.

Основные результаты этих исследований по лечению мании у взрослых представлены в таблице 2.

Дети и подростки (10–17 лет). Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении острых маниакальных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, у детей и подростков (10–17 лет) была продемонстрирована в 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (исследование 4 в таблице 2). Пациенты, которые соответствовали диагностическим критериям DSM-IV для маниакального эпизода, были рандомизированы в одну из трех групп лечения: кветиапин в дозах 400 мг/день (n=95), 600 мг/день (n=98) или плацебо (n=91). Прием исследуемого ДВ был начат с дозы 50 мг/день, а на 2-й день был увеличен до 100 мг/день (раздельные дозы давались два или три раза в день). Впоследствии дозу кветиапина титровали до целевой в 400 или 600 мг/день с шагом 100 мг/день, применяемой в разделенных дозах два или три раза в день. Первичной переменной эффективности было среднее изменение общего балла YMRS от исходного уровня. Кветиапин в дозах 400 и 600 мг/день по эффективности терапии превосходил плацебо по снижению общего балла YMRS (таблица 2).

Таблица 2

Исследования терапии биполярного расстройства (мания)

Стабилизатор настроения: литийсодержащее ЛС или дивалпроекс; SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; предел среднего изменения от исходного уровня: среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ: нескорректированный доверительный интервал.

¹Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.

²Разница (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

³Включен в исследование в качестве активного компаратора.

⁴Средний исходный балл по данным у взрослых основан на пациентах, включенных в первичный анализ; педиатрический средний исходный балл основан на всех пациентах в популяции ITT (Intent-to-treat population — популяция по назначенному лечению).

Биполярное расстройство, депрессивные эпизоды

Взрослые. Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при остром лечении депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, была определена в 2 идентично разработанных 8-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (n=1045) (исследования 5 и 6 в таблице 3). В эти исследования были включены пациенты с биполярным расстройством I или II типа, а также пациенты с быстрыми циклами заболевания или без. Пациенты, рандомизированные в группу лечения кветиапином, принимали фиксированные дозы этого ДВ в 300 или 600 мг один раз в день.

Основным рейтинговым инструментом, использованным для оценки депрессивных симптомов в этих исследованиях, была шкала MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale — шкала оценки депрессии Монтгомери и Асберга), 10-балльная шкала, оцениваемая клиницистами с баллами от 0 до 60. Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение от исходного уровеня оценки MADRS на 8-й неделе. В обоих исследованиях эффективность терапии в группе лечения кветиапином превосходила таковую в группе плацебо по снижению оценки MADRS. Ослабление симптомов, измеряемое по изменению оценки MADRS по сравнению с плацебо, наблюдалось в обоих исследованиях на 8-й день (1-я неделя) и далее. В этих исследованиях не было замечено никаких дополнительных преимуществ при дозе 600 мг. Для группы, получавшей дозу 300 мг кветиапина, статистически значимые улучшения по сравнению с плацебо были замечены в общем качестве жизни и удовлетворенности, связанных с различными областями функционирования, как измерено с помощью SF Q-LES-Q (SF (Short Form of Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire — краткой формы шкалы оценки удовлетворенности жизнью).

Первичные результаты этих исследований в отношении острого лечения депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством, у взрослых представлены в таблице 3.

Таблица 3

Исследование терапии депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством

SD: стандартное отклонение; SE: стандартная ошибка; предел среднего изменения от исходного уровня: среднее значение по методу наименьших квадратов; ДИ: нескорректированный доверительный интервал.

¹Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо по действию.

²Разница (ЛС минус плацебо по действию) среднего изменения по методу наименьших квадратов от исходного уровня.

Поддерживающая терапия в качестве дополнения к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу

Эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в поддерживающем лечении биполярного расстройства I типа была установлена в 2 плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов (n=1326), которые соответствовали критериям DSM-IV для биполярного расстройства I типа. В исследования были включены пациенты, у которых последний эпизод был маниакальным, депрессивным или смешанным, с психотическими особенностями или без них. В открытой фазе пациенты должны были быть стабильными в балльной оценке терапии кветиапином плюс литийсодержащими ЛС или дивалпроексом в течение как минимум 12 нед для рандомизации. В среднем состояние пациентов стабилизировалось на 15-й нед. На этапе рандомизации пациенты продолжали лечение литийсодержащими ЛС или дивалпроексом и были рандомизированы для применения либо кветиапина (принимаемый дважды в день в дозе от 400 до 800 мг/день), либо плацебо. Примерно 50% пациентов из группы кветиапина прекратили лечение к 280-му дню, а 50% из группы плацебо прекратили лечение к 117-му дню двойного слепого лечения. Первичной конечной точкой в этих исследованиях было время до повторения события состояния (маниакального, смешанного или депрессивного эпизода). Событие состояния определялось как начало приема ЛС или госпитализации в связи с эпизодом состояния; оценка YMRS ≥20 баллов или оценка MADRS ≥20 баллов при 2 последовательных оценках или прекращение исследования из-за события состояния.

В обоих исследованиях терапия кветиапином превосходила плацебо в увеличении времени до повторения любого события состояния измененного настроения. Эффект лечения проявлялся в увеличении времени до рецидива как маниакальных, так и депрессивных эпизодов. Эффект терапии кветиапином не зависел от какой-либо конкретной подгруппы (назначенный стабилизатор настроения, пол, возраст, раса, последний эпизод биполярного расстройства или курс быстрого цикла заболевания).

Шизофрения

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии шизофрении. Эффективность кветиапина при лечении шизофрении была установлена в одном 6-недельном и одном поддерживающем испытаниях у взрослых с шизофренией. Эффективность была подтверждена тремя 6-недельными испытаниями у взрослых с шизофренией и одним 6-недельным испытанием у подростков с шизофренией (13–17 лет), получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Биполярное расстройство

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для лечения острых маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным расстройством I типа, как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения при маниакальных или смешанных эпизодах биполярного расстройства I типа была установлена в одном 3-недельном испытании у взрослых с маниакальными или смешанными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа. Эффективность была подтверждена двумя 12-недельными испытаниями монотерапии кветиапином и одним 3-недельным дополнительным испытанием этого ДВ у взрослых с маниакальными эпизодами, связанными с биполярным расстройством I типа, а также одним 3-недельным испытанием монотерапии у детей и подростков (10–17 лет) с ассоциированными маниакальными эпизодами при биполярном расстройстве I типа (см. Клинические исследования).

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для терапии острых депрессивных эпизодов, связанных с биполярным расстройством. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения была установлена в одном 8-недельном испытании у взрослых с биполярным расстройством I или II типа и подтверждена двумя 8-недельными испытаниями у взрослых с биполярным расстройством 1 или 2 типа, принимавших кветиапин (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнения к терапии литийсодержащими ЛС или дивалпроексом. Эффективность экстраполировалась из двух испытаний у взрослых с биполярным расстройством I типа, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Эффективность монотерапии для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа систематически не оценивалась в контролируемых клинических испытаниях (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Адъювантное лечение большого депрессивного расстройства (БДР)

Кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения показан для использования в качестве адъювантной терапии к антидепрессантам для лечения БДР. Эффективность кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в качестве адъювантной терапии антидепрессантами при БДР была установлена в двух 6-недельных испытаниях у взрослых с БДР, у которых был неадекватный ответ на лечение антидепрессантами.

Особенности лечения детской шизофрении и биполярного расстройства I типа

Детская шизофрения и биполярное расстройство I типа являются серьезными психическими расстройствами, однако диагностика этих заболеваний может быть сложной задачей. При детской шизофрении профили симптомов могут быть разными, а при биполярном расстройстве I типа пациенты могут иметь различные модели периодичности маниакальных или смешанных симптомов. Рекомендуется начинать медикаментозную терапию детской шизофрении и биполярного расстройства I типа только после проведения тщательной диагностической оценки и тщательного рассмотрения рисков, связанных с медикаментозным лечением. Медикаментозное лечение как детской шизофрении, так и биполярного расстройства I типа показано как часть общей программы лечения, которая часто включает психологические, образовательные и социальные вмешательства.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к кветиапину. Сообщалось об анафилактических реакциях у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.

Категория действия на плод по FDA — C.

Беременность

Обзор рисков

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических ЛС (включая кветиапин) в течение третьего триместра, подвержены риску развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов после родов (см. Клинические заключения). Общие доступные данные опубликованных эпидемиологических исследований беременных женщин, подвергавшихся воздействию кветиапина, не установили связанный с этим ДВ риск развития серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода (см. Данные). Для матери существуют риски, связанные с нелеченой шизофренией, биполярным расстройством I типа или большим депрессивным расстройством, а также с воздействием антипсихотических ЛС, включая кветиапин, во время беременности (см. Клинические заключения).

В исследованиях на животных наблюдалась токсичность для эмбриона и плода, в т.ч. задержка окостенения скелета при дозе кветиапина, соответствующей примерно 1–2-кратной МРДЧ, равной 800 мг/день как у крыс, так и у кроликов, а также повышенная частота образования изгиба запястья/предплюсны (незначительная аномалия мягких тканей) у плодов кроликов при дозе, соответствующей примерно 2-кратной МРДЧ. Кроме того, у обоих видов был снижен вес плода. Токсичность для материнского организма (наблюдаемая в виде снижения массы тела и/или смерти) возникла при дозе в 2 раза выше МРДЧ у крыс и примерно в 1–2 раза — у кроликов.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанных групп населения неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США оценочный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически признанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Клинические заключения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или плода. Для матери существует риск невылеченной шизофрении или биполярного расстройства I типа, включая повышенный риск рецидива, госпитализации и самоубийства. Шизофрения и биполярное расстройство I типа связаны с увеличением неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды. Неизвестно, является ли это прямым результатом болезни или других сопутствующих факторов.

В проспективном долговременном исследовании приняла участие 201 беременная женщина с БДР в анамнезе, которые достигли состояния эутимии и принимали антидепрессанты в начале беременности. Женщины, которые прекратили прием антидепрессантов во время беременности, чаще испытывали рецидив большой депрессии, чем женщины, которые продолжали прием антидепрессантов. Следует учитывать риск невылеченной депрессии при прекращении или изменении лечения антидепрессантами во время беременности и в послеродовом периоде.

Побочные реакции у плода/новорожденного. Экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены, включая возбуждение, гипертонию, гипотонию, тремор, сонливость, респираторный дистресс и нарушение питания, были зарегистрированы у новорожденных, которые подвергались воздействию антипсихотических ЛС, включая кветиапин, в течение третьего триместра беременности. Эти симптомы различались по степени тяжести. Следует наблюдать за новорожденными на предмет наличия/развития экстрапирамидных и/или абстинентных симптомов и соответствующим образом управлять симптомами. Некоторые новорожденные выздоравливали в течение нескольких часов или дней без специального лечения; другим потребовалась длительная госпитализация.

Данные исследований у человека. Опубликованные данные обсервационных исследований, регистраций рождений и отчетов о случаях использования атипичных нейролептиков во время беременности не сообщают о четкой связи применения нейролептиков с серьезными врожденными дефектами. Ретроспективное когортное исследование из базы данных Medicaid с участием 9258 женщин, принимавших нейролептики во время беременности, не показало общего повышенного риска серьезных врожденных дефектов.

Данные исследований у животных. Когда беременные крысы и кролики подвергались воздействию кветиапина во время органогенеза, тератогенный эффект у плодов не наблюдался. Дозы составляли 25, 50 и 200 мг/кг для крыс и 25, 50 и 100 мг/кг для кроликов, что было эквивалентно примерно 0,3, 0,6 и 2 (крысы) и 0,6, 1 и 2 (кролики) МРДЧ, соответствующей 800 мг/день из расчета на мг/м² площади поверхности тела при терапии шизофрении. Тем не менее получены доказательства токсичности эмбриона и плода, включая задержку окостенения скелета примерно при дозах, соответствующих 1 и 2 МРДЧ в 800 мг/день как у крыс, так и у кроликов, а также повышенная частота изгиба запястья/предплюсны (незначительная аномалия мягких тканей) у плодов кролика при дозе примерно в 2 раза больше МРДЧ. Кроме того, у обоих видов был снижен вес плода. Материнская токсичность (наблюдаемая в виде снижения массы тела и/или смерти) возникла при дозе в 2 раза выше МРДЧ у крыс и примерно в 1–2 раза больше МРДЧ у кроликов.

В пери/постнатальном репродуктивном исследовании на крысах не наблюдалось никаких лекарственнозависимых эффектов, когда беременных самок лечили кветиапином в дозах 0,01, 0,1 и 0,2 от МРДЧ 800 мг/день на основе мг/м² площади поверхности тела. Однако в предварительном пери/постнатальном исследовании было отмечено увеличение количества случаев гибели плода и снижение среднего веса помета в дозах 3 раза бóльших МРДЧ.

Кормление грудью

Обзор рисков

Ограниченные данные из опубликованной литературы показывают наличие кветиапина в грудном молоке женщин в дозе для младенцев, составляющей менее 1% от дозировки для матери, скорректированной по ее массе тела. У младенцев, подвергавшихся воздействию кветиапина через грудное молоко, не зарегистрировано никаких устойчивых побочных эффектов. Нет информации о влиянии кветиапина на продуктивность лактации. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья новорожденного наряду с клинической потребностью матери в кветиапине и любыми потенциальными побочными эффектами кветиапина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или со стороны основного состояния матери.

Следующие побочные реакции кветиапина более подробно описаны в других разделах данного описания:

- повышенная смертность у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей (см. «Меры предосторожности»);

- цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией (см. «Меры предосторожности»);

- злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) (см. «Меры предосторожности»);

- метаболические изменения (гипергликемия, дислипидемия, увеличение веса) (см. «Меры предосторожности»);

- поздняя дискинезия (см. «Меры предосторожности»);

- гипотония (см. «Меры предосторожности»);

- падение (см. «Меры предосторожности»);

- повышение АД (дети и подростки) (см. «Меры предосторожности»);

- лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз (см. «Меры предосторожности»);

- катаракта (см. «Меры предосторожности»);

- удлинение интервала QT на ЭКГ (см. «Меры предосторожности»);

- судороги (см. «Меры предосторожности»);

- гипотиреоз (см. «Меры предосторожности»);

- гиперпролактинемия (см. «Меры предосторожности»);

- возможные когнитивные и двигательные нарушения (см. «Меры предосторожности»);

- нарушение регуляции температуры тела (см. «Меры предосторожности»);

- дисфагия (см. «Меры предосторожности»);

- синдром отмены (см. «Меры предосторожности»);

- антихолинергические (антимускариновые) эффекты.

Клинические исследования

Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Взрослые

Приведенная ниже информация получена из базы данных клинических испытаний кветиапина в виде таблеток для перорального применения с участием более 4300 пациентов. Эта база данных включает 698 пациентов, подвергшихся воздействию кветиапина для лечения биполярной депрессии, 405 пациентов, получавших кветиапин для лечения острого биполярного расстройства (мания) (монотерапия и адъювантная терапия), 646 пациентов, принимавших кветиапин для поддерживающего лечения биполярного расстройства I типа в качестве дополнительной терапии и примерно 2600 пациентов и/или нормальных субъектов, получавших одну или более доз кветиапина для лечения шизофрении.

Из этих примерно 4300 субъектов примерно 4000 (2300 с шизофренией, 405 с острым биполярным расстройством (мания), 698 с биполярным расстройством (депрессия) и 646 с поддерживающим лечением биполярного расстройства I типа) были пациентами, которые участвовали в испытаниях эффективности множественных доз кветиапина, и этот опыт соответствовал примерно 2400 пациенто-лет. Условия и продолжительность лечения с помощью кветиапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований пациентов в условиях стационара и лечившихся амбулаторно, исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы, а также краткосрочное или долгосрочное воздействие.

Неблагоприятные реакции оценивались путем сбора данных о побочных реакциях, результатов физикального обследования, показателей жизненно важных функций, веса, лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Указанная частота нежелательных реакций наблюдается у пациентов, которые хотя бы один раз испытали нежелательную реакцию указанного типа.

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Шизофрения. В целом в пуле контролируемых исследований не было больших различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (4% у пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 3% пациентов, принимающих плацебо). Однако прекращение приема из-за развития сонливости (0,8% пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 0% пациентов, принимающих плацебо) и гипотонии (0,4% пациентов, принимающих кветиапин в виде таблеток для перорального применения, против 0% пациентов, принимающих плацебо) считалось связанным с применением ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Биполярное расстройство (мания). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 5,7% пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо, при монотерапии и у 3,6% пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 5,9% пациентов, получавших плацебо, при дополнительной терапии.

Биполярное расстройство (депрессия). В целом прекращение приема ЛС из-за побочных реакций наблюдалось у 12,3% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 300 мг, по сравнению с 19% пациентов, принимавших кветиапин в дозе 600 мг, и у 5,2% пациентов получавших плацебо.

Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

В исследованиях острой терапии шизофрении (до 6 нед) и биполярной мании (до 12 нед) чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с применением монотерапии кветиапином (частота — 5% пациентов или выше) и наблюдаемые с частотой, по крайней мере, вдвое большей, чем у пациентов, получавших плацебо: сонливость (18%), головокружение (11%), сухость во рту (9%), запор (8%), повышение уровня АЛТ (5%), увеличение массы тела (5%) и диспепсия (5%).

Побочные реакции, возникающие у ≥2% пациентов, получавших лечение кветиапином, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

В таблице 5 указана частота встречаемости побочных реакций, округленная до одного процента, которые произошли во время терапии острых симптомов шизофрении (до 6 нед) и биполярного расстройства (мания) (до 12 нед) у ≥2% пациентов, получавших кветиапин (диапазон доз от 75 до 800 мг/день), где частота встречаемости у пациентов, принимавших кветиапин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 5

Частота нежелательных реакций в плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения шизофрении и биполярного расстройства (мания) (монотерапия) продолжительностью от 3 до 12 нед

В исследованиях дополнительной терапии острых симптомов биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) чаще всего наблюдались побочные реакции, связанные с применением кветиапина в виде таблеток для перорального применения (частота встречаемости у ≥5% пациентов) и наблюдавшиеся в этой группе пациентов по крайней мере в два раза чаще, чем в группе, принимавшей плацебо: сонливость (34%), сухость во рту (19%), астения (10%), запор (10%), абдоминальная боль (7%), постуральная гипотензия (7%), фарингит (6%) и увеличение массы тела (6%).

В таблице 6 указана частота встречаемости побочных реакций, округленная до одного процента, которые наблюдались во время терапии (до 3 нед) острых симптомов мании (биполярное расстройство) у ≥2% пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы от 100 до 800 мг/день) в качестве дополнительной терапии к литийсодержащим ЛС или дивалпроексу, когда частота встречаемости побочных действий у пациентов, принимавших кветиапин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 6

Частота нежелательных реакций в 3-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройсва (мания) (адъювантная терапия)

В исследованиях терапии биполярного расстройства (депрессия) (до 8 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением кветиапина в виде таблеток для приема внутрь (частота встречаемости у ≥5% пациентов) и наблюдавшимися в группе кветиапина по крайней мере в два раза чаще, чем у пациентов в группе плацебо, была сонливость (57%), сухость во рту (44%), головокружение (18%), запор (10%) и вялость (5%).

В таблице 7 указана округленная до одного процента частота встречаемости побочных реакций, которые наблюдались во время терапии (до 8 нед) биполярного расстройства (депрессия) у ≥2% пациентов, принимавших кветиапин (дозы 300 и 600 мг/день), где встречаемость побочных реакций у пациентов, получавших терапию кветиапином, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 7

Частота нежелательных реакций в 8-недельных плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройства (депрессия)

¹ Сонливость сочетает в себе побочные реакции, такие как сонливость и седативный эффект.

Исследования взаимодействий на основе пола, возраста и расы не выявили каких-либо клинически значимых различий в возникновении побочных реакций на основе этих демографических факторов.

Дозозависимость нежелательных реакций в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Спонтанно полученные данные о побочных реакциях из исследования терапии шизофрении, сравнивающего действие пяти фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75, 150, 300, 600 и 750 мг/день) с плацебо, были изучены на предмет дозозависимости побочных реакций. Логистический регрессионный анализ показал положительную реакцию на дозу (p<0,05) в отношении следующих побочных реакций: диспепсия, боли в животе и увеличение веса.

Побочные реакции в клинических испытаниях с кветиапином, не указанные в других разделах данного описания

Также сообщалось о следующих побочных реакциях при приеме кветиапина: кошмары, гиперчувствительность и повышение уровня КФК в сыворотке крови, галакторея, брадикардия (которая может возникать в начале лечения и быть связанной с гипотонией и/или обмороком), снижение количества тромбоцитов в крови, сомнамбулизм (и другие связанные явления), повышение уровня активности ГГТ в плазме крови, гипотермия, одышка, эозинофилия, задержка мочеиспускания, кишечная непроходимость и приапизм.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Дистония. Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц, могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или высовывание языка. Хотя эти симптомы могут возникать при низких дозах, они возникают чаще и с большей силой при более высоких дозах антипсихотических ЛС первого поколения. Повышенный риск острой дистонии наблюдается у мужчин и младших возрастных групп.

Для измерения ЭПС использовались четыре метода: (1) общий балл Симпсона-Ангуса (среднее отклонение от исходного уровня), который оценивает паркинсонизм и акатизию, (2) балл глобальной оценки по шкале BARS (Barnes Akathisia Rating Scale — рейтинговая шкала акатизии Барнеса), (3) частота спонтанных жалоб на ЭПС (акатизия, акинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, экстрапирамидный синдром, гипертония, гипокинезия, ригидность шеи и тремор) и (4) применение холинолитиков для лечения ЭПС.

Взрослые пациенты. Данные одного 6-недельного клинического испытания терапии шизофрении, сравнивающего действие пяти фиксированных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения (75, 150, 300, 600, 750 мг/день), доказывают отсутствие ЭПС и дозозависимости для возникновения ЭПС, связанных с лечением кветиапином. Для измерения ЭПС использовались три метода: (1) общий балл Симпсона-Ангуса (среднее отклонение от исходного уровня), который оценивает паркинсонизм и акатизию, (2) частота спонтанных жалоб на ЭПС (акатизия, акинезия, ригидность по типу зубчатого колеса, экстрапирамидный синдром, гипертония, гипокинезия, ригидность шеи и тремор) и (3) использование антихолинергических ЛС для лечения ЭПС.

В таблице 8 дистонические явления включали затылочную ригидность, гипертонию, дистонию, ригидность мышц, окулогирацию; паркинсонизм включал ригидность по типу зубчатого колеса, тремор, слюнотечение, гипокинезию; акатизия включала акатизию, психомоторное возбуждение; дискинетические явления включали позднюю дискинезию, дискинезию, хореоатетоз; другие экстрапирамидные явления включали беспокойство, экстрапирамидное расстройство, двигательное расстройство.

Таблица 8

Побочные реакции, связанные с ЭПС в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании терапии шизофрении фазы III с множественными фиксированными дозами (продолжительность 6 нед)

Показатели заболеваемости паркинсонизмом, измеренные общим баллом Симпсона-Ангуса для плацебо и пяти фиксированных доз кветиапина (75, 150, 300, 600, 750 мг/день), составляли: −0,6; −1, −1,2; −1,6; −1,8 и −1,8. Частота использования антихолинергических ЛС для лечения ЭПС для плацебо и пяти фиксированных доз составляла 14, 11, 10, 8, 12, и 11%.

В шести дополнительных плацебо-контролируемых клинических испытаниях (3 при острой мании и 3 при шизофрении) с использованием различных доз кветиапина в виде таблеток для перорального применения не было различий между группами лечения кветиапином и плацебо в частоте возникновения ЭПС, как оценивалось по общим баллам Симпсона-Ангуса, спонтанных жалоб на ЭПС и использовании сопутствующих антихолинергических ЛС для лечения ЭПС.

В двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях лечения биполярного расстройства (депрессия) с использованием кветиапина в виде таблеток для перорального применения в дозах 300 и 600 мг частота возникновения побочных реакций, потенциально связанных с ЭПС, составила 12% в обеих группах дозирования и 6% в группе плацебо. В этих исследованиях частота возникновения отдельных побочных реакций (акатизия, экстрапирамидное расстройство, тремор, дискинезия, дистония, беспокойство, непроизвольные сокращения мышц, психомоторная гиперактивность и ригидность мышц) была в целом низкой и не превышала 4% в любой группе лечения.

Три группы лечения были схожими по среднему изменению общего балла по шкале SAS (Statistical Analysis System — система статистического анализа) и балла по глобальной оценке BARS в конце лечения. Использование сопутствующих антихолинергических ЛС было нечастым и одинаковым во всех трех группах лечения.

Дети и подростки

Приведенная ниже информация получена из базы данных клинических испытаний кветиапина в виде таблеток для перорального применения, состоящей из более чем 1000 педиатрических пациентов. Эта база данных включает 677 пациентов, подвергшихся воздействию кветиапина в виде таблеток для перорального применения для лечения шизофрении, и 393 детей и подростков (10–17 лет), подвергшихся воздействию кветиапина в виде таблеток для перорального применения для лечения острого биполярного расстройства (мания).

Побочные реакции, связанные с прекращением лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Шизофрения. Частота прекращения приема из-за побочных реакций у пациентов, принимавших кветиапин и получавших плацебо, составила 8,2 и 2,7% соответственно. Нежелательным явлением, которое привело к прекращению приема кветиапина в виде таблеток для перорального применения у 1% или более пациентов и с большей частотой, чем в группе плацебо, была сонливость (2,7 и 0% для плацебо).

Биполярное расстройство I типа (мания). Частота прекращения приема из-за побочных реакций у пациентов, принимавших кветиапин и получавших плацебо, составила 11,4 и 4,4% соответственно. Побочными реакциями, приводившими к прекращению приема кветиапина в виде таблеток для перорального применения у 2% или более пациентов и чаще, чем в группе плацебо, были сонливость (4,1 против 1,1%) и утомляемость (2,1 против 0%).

Обычно наблюдаемые побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

При терапии шизофрении (до 6 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением кветиапина у подростков (частота возникновения 5% и выше и частота в группе кветиапина по крайней мере вдвое больше чем в группе плацебо), были сонливость (34%), головокружение (12%), сухость во рту (7%), тахикардия (7%).

При терапии биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением кветиапина у детей и подростков (частота 5% или выше и частота в группе кветиапина, по крайней мере, в два раза выше, чем для плацебо), были сонливость (53%), головокружение (18%), утомляемость (11%), повышение аппетита (9%), тошнота (8%), рвота (8%), тахикардия (7%), сухость во рту (7%) и увеличение массы тела (6%).

В 8-недельном исследовании применения кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения с участием детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которого не была установлена, наиболее часто наблюдаемые побочные реакции, связанные с применением кветиапина (частота возникновения 5% или больше и по крайней мере вдвое больше, чем в группе плацебо) были головокружение (7%), диарея (5%), усталость (5%) и тошнота (5%).

Побочные реакции, возникающие с частотой ≥2% у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях

Шизофрения (подростки 13–17 лет). Следующие результаты были основаны на 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором кветиапин применяли в дозах 400 или 800 мг/день.

В таблице 9 указана частота, округленная до одного процента, побочных реакций, которые произошли во время терапии (до 6 нед) шизофрении у 2% или более пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы 400 или 800 мг/день), где частота возникновения побочных реакций у пациентов, принимавших кветиапин, была по крайней мере в два раза выше, чем у пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции, которые были потенциально дозозависимы и чаще встречались в группе 800 мг по сравнению с группой 400 мг, включали головокружение (8 против 15%), сухость во рту (4 против 10%) и тахикардию (6 против 11%).

Таблица 9

Частота нежелательных реакций в 6-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения шизофрении у пациентов подросткового возраста

¹Сонливость сочетает в себе неблагоприятные реакции, связанные с сонливостью и седативным действием кветиапина.

²Тахикардия сочетает в себе побочные реакции тахикардия и синусовая тахикардия.

Биполярное расстройство I типа (мания) (дети и подростки 10–17 лет). Следующие результаты были основаны на 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании, в котором кветиапин применяли в дозах 400 или 600 мг/день. При терапии биполярного расстройства (мания) (до 3 нед) наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями, связанными с применением кветиапина у детей и подростков (частота встречаемости 5% или выше и частота в группе применения кветиапина по крайней мере в два раза выше, чем в группе плацебо), были сонливость (53%), головокружение (18%), утомляемость (11%), повышение аппетита (9%), тошнота (8%), рвота (8%), тахикардия (7%), сухость во рту (7%) и увеличение веса (6%).

В таблице 10 указана частота, округленная до одного процента, побочных реакций, которые произошли во время терапии (до 3 нед) биполярного расстройства (мания) у 2% или более пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения (дозы 400 или 600 мг/день), где встречаемость побочных действий у больных, принимавших кветиапин, была выше, чем у пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции, которые потенциально были дозозависимы и чаще встречались в группе, принимавшей кветиапин в дозе 600 мг, по сравнению с группой в 400 мг включали сонливость (50 против 57%), тошноту (6 против 10%) и тахикардию (6 против 9%).

Таблица 10

Побочные реакции в 3-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании лечения биполярного расстройства (мания) у детей и пациентов подросткового возраста

¹Сонливость сочетает в себе побочные реакции, связанные с сонливостью и седативным действием кветиапина.

²Тахикардия сочетает в себе побочные реакции тахикардия и синусовая тахикардия.

ЭПС. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) совокупная частота встречаемости ЭПС составила 12,9% (19/147) у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, и 5,3% (4/75) у пациентов группы плацебо, хотя частота встречаемости индивидуальных побочных реакций (акатизия, тремор, экстрапирамидное расстройство, гипокинезия, возбужденное состояние, психомоторная гиперактивность, ригидность мышц, дискинезия) не превышала 4,1% ни в одной из групп лечения. В краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии у детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) совокупная частота встречаемости ЭПС составила 3,6% (7/193) у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, и 1,1% (1/90) для группы плацебо.

В таблице 11 представлено число пациентов с побочными реакциями, потенциально связанными с ЭПС, в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед).

В таблицах 11–12 дистоническое событие включало затылочную ригидность, гипертонию и ригидность мышц; паркинсонизм включал ригидность по типу зубчатого колеса и тремор; акатизия включала только акатизию; дискинетические явления включали позднюю дискинезию, дискинезию и хореоатетоз; другие экстрапирамидные явления включали беспокойство и экстрапирамидное расстройство.

Таблица 11

Побочные реакции, связанные с экстрапирамидными симптомами, у подростков с шизофренией в плацебо-контролируемом исследовании (продолжительность 6 нед)

В таблице 12 представлен список пациентов с побочными реакциями, связанными с ЭПС, в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином у детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед).

Таблица 12

Побочные реакции, связанные с экстрапирамидными симптомами, в плацебо-контролируемым исследовании лечения кветиапином у детей и подростков с биполярной манией I типа (продолжительность 3 нед)

¹Побочных реакций с предпочтительным термином дистонические или дискинетические события не было.

Изменения лабораторных показателей, ЭКГ и показателей жизненно важных функций, наблюдаемые в клинических исследованиях

Лабораторные изменения

Количество нейтрофилов

Взрослые. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях монотерапии с участием 3368 пациентов, принимавших кветиапина фумарат, и 1515 пациентов, принимавших плацебо, частота возникновения по крайней мере одного случая снижения числа нейтрофилов <1×10⁹/л среди пациентов с нормальным исходным числом нейтрофилов и по крайней мере в одной доступной лаборатории для последующего наблюдения составляла 0,3% (10/2967) у пациентов, принимавших кветиапина фумарат, по сравнению с 0,1% (2/1349) у пациентов, получавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Повышение уровня трансаминаз

Взрослые. Сообщалось о бессимптомном, преходящем и обратимом повышении сывороточных трансаминаз (в первую очередь АЛТ). В исследованиях шизофрении у взрослых доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхних пределов нормального референсного диапазона в пуле 3–6-недельных плацебо-контролируемых исследований составляла приблизительно 6% (29/483) у пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения по сравнению с 1% (3/194) у пациентов, применявших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) у взрослых доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза выше верхних пределов нормального референсного диапазона в пуле плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 3 до 12 нед составляла примерно 1% у пациентов, принимаших как кветиапин (3/560), так и плацебо (3/294). Такое повышение уровня печеночных ферментов обычно происходило в течение первых 3 нед лечения препаратом и быстро возвращалось к уровням до исследования при продолжающемся лечении кветиапином в виде таблеток для перорального применения. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) доля пациентов с повышением уровня трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхними пределами нормального референсного диапазона в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях составляла 1% (5/698) для группы пациентов, принимавших кветиапин, и 2% (6/347) для группы плацебо.

Снижение уровня Hb

Взрослые. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях снижение Hb до значения ≤13 г/дл у мужчин и Hb ≤12 г/дл у женщин по крайней мере в одном случае произошло у 8,3% (594/7155) пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 6,2% (219/3536) пациентов, получавших плацебо. Согласно базе данных контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний, снижение Hb до значения ≤13 г/дл у мужчин и ≤12 г/дл у женщин по крайней мере в одном случае произошло у 11% (2277/20729) пациентов, принимавших кветиапин.

Взаимоотношение со скринингом некоторых ЛС в моче

В литературе были сообщения о ложноположительных результатах иммуноферментных анализов мочи на метадон и трициклические антидепрессанты у пациентов, принимавших кветиапин. Следует проявлять осторожность при интерпретации положительных результатов скрининга этих ЛС в моче и рассмотреть возможность подтверждения с помощью альтернативных аналитических методов (например, хроматографических методов).

Изменения ЭКГ

Взрослые. Межгрупповые сравнения объединенных плацебо-контролируемых исследований не выявили статистически значимых различий у групп, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения либо плацебо у пациентов с потенциально важными изменениями параметров ЭКГ, включая интервалы QT, QTc и PR. Тем не менее в четырех плацебо-контролируемых клинических испытаниях продолжительностью от 3 до 6 нед при лечении шизофрении выявлена частота встречаемости тахикардии в группе применения кветиапина 1% (4/399) по сравнению с 0,6% (1/156) группы плацебо у пациентов, отвечающих критериям развития тахикардии. В исследованиях монотерапии острого биполярного расстройства (мания) доля пациентов, отвечающих критериям развития тахикардии и принимавших кветиапин, составляла 0,5% (1/192) по сравнению с 0% (0/178) у пациентов, применявших плацебо. В дополнительных исследованиях острого биполярного расстройства (мания) доля пациентов, отвечающих тем же критериям, составляла 0,6% (1/166) для группы кветиапина по сравнению с 0% (0/171) для группы плацебо. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) ни у одного пациента не было увеличения ЧСС более 120 уд./мин. Использование кветиапина в виде таблеток для перорального применения было связано со средним увеличением ЧСС, оцениваемым по ЭКГ, на 7 уд./мин по сравнению со средним увеличением на 1 уд./мин среди пациентов, получавших плацебо. Эта небольшая тенденция к развитию тахикардии у взрослых может быть связана с возможностью индукции ортостатических изменений кветиапином (см. «Меры предосторожности»).

Дети и подростки. В краткосрочном (6-недельном) исследовании терапии шизофрении у подростков увеличение ЧСС (>110 уд./мин) произошло у 5,2% (3/73) пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения в дозе 400 мг, и у 8,5% (5/74) пациентов, принимавших кветиапин в дозе 800 мг, по сравнению с 0% (0/75) пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 3,8 и 11,2 уд./мин для доз 400 и 800 мг соответственно, по сравнению со снижением на 3,3 уд./мин в группе плацебо (см. «Меры предосторожности»).

В краткосрочном (3-недельном) исследовании терапии биполярного расстройства (мания) у детей и подростков увеличение ЧСС (>110 уд./мин) произошло у 1,1% (1/89) пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения в дозе 400 мг, и у 4,7% (4/85) пациентов принимавших кветиапин в дозе 600 мг, по сравнению с 0% (0/98) пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 12,8 и 13,4 уд./мин для доз кветиапина 400 и 600 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1,7 уд./мин в группе плацебо (см. «Меры предосторожности»).

В 8-недельном исследовании терапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированым высвобождением для перорального применения с участием детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которой не была установлена, наблюдалось увеличение ЧСС (>110 уд./мин) у 0% пациентов, принимавших кветиапин, и у 1,2% пациентов, получавших плацебо. Среднее увеличение ЧСС составило 3,4 уд./мин в группе кветиапина по сравнению с 0,3 уд./мин в группе плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Постмаркетинговые наблюдения

Следующие побочные реакции были выявлены во время терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием этого ДВ.

Побочные реакции, зарегистрированные с момента появления кветиапина на рынке, возможно связанные с терапией этим ДВ, включают анафилактическую реакцию, кардиомиопатию, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), гипонатриемию, миокардит, ночной энурез, панкреатит, ретроградную амнезию, рабдомиолиз, синдром несоответствующей секреции АДГ (Ainappropriate antidiuretic hormone secretion — SIADH), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, снижение количества тромбоцитов, серьезные реакции со стороны печени (включая гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность), агранулоцитоз, кишечная непроходимость, ишемия толстой кишки, задержка мочи, апноэ во сне и острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Влияние других ЛС на кветиапин

Риски применения кветиапина в сочетании с другими ЛС широко не оценивались в систематических исследованиях. Учитывая первичные эффекты кветиапина в отношении ЦНС, следует соблюдать осторожность при его приеме в сочетании с другими ЛС центрального действия. Кветиапин усиливал когнитивные и двигательные эффекты алкоголя в клинических испытаниях с участием пациентов с отдельными психотическими расстройствами, поэтому при приеме этого ДВ следует ограничить употребление алкогольных напитков.

Экспозиция кветиапина увеличивается за счет ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир, нефазодон и т.д.) и снижается индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, авазимиб, ЛС, содержащие зверобой). Требуется коррекция дозы кветиапина, если он применяется одновременно с сильными индукторами или ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Совместное применение кетоконазола, сильного ингибитора цитохрома CYP3A4, приводило к значительному увеличению экспозиции кветиапина. Доза кветиапина должна быть уменьшена до одной шестой первоначальной дозы при совместном применении с сильными ингибиторами CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение кветиапина и фенитоина, индуктора изофермента CYP3A4, увеличивало средний пероральный клиренс кветиапина в 5 раз. Может потребоваться повышение дозы кветиапина до 5 раз для поддержания контроля над симптомами шизофрении у пациентов, получающих совместно кветиапин и фенитоин или другие известные сильные индукторы изофермента CYP3A4 (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»). При прекращении совместного применения индуктора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу кветиапина до исходного уровня в течение 7–14 дней (см. «Способ применения и дозы»).

Были изучены потенциальные эффекты нескольких сопутствующих ЛС в отношении фармакокинетики кветиапина (см. ниже).

Оценка влияния других ЛС на фармакокинетику кветиапина in vivo приведена в таблице 13 (см. «Способ применения и дозы»).

Таблица 13

Влияние других ЛС на фармакокинетику кветиапина

¹ФК – фармакокинетика.

Влияние кветиапина на другие ЛС

Поскольку кветиапин может вызывать гипотензию, он может усиливать действие некоторых антигипертензивных средств.

Кветиапин может противодействовать эффектам леводопы и агонистов дофамина.

Нет клинически значимого фармакокинетического взаимодействия кветиапина с другими ЛС, основывающегося на метаболизме этих ЛС системой изоферментов цитохрома P450. Кветиапин и его метаболиты не являются ингибиторами основных метаболизирующих изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4.

Данные по ингибированию ферментов in vitro позволяют предположить, что кветиапин и 9 его метаболитов будут иметь слабое ингибирующее влияние на метаболизм in vivo, опосредованный изоферментами CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Кветиапин в дозе 750 мг/день не влиял на фармакокинетику однократной дозы феназона, литийсодержащих ЛС или лоразепама (таблица 14).

Таблица 14

Влияние кветиапина на фармакокинетику других ЛС

Симптомы: в клинических испытаниях сообщалось о выживаемости при острой передозировке до 30 г кветиапина. Большинство пациентов, у которых произошла передозировка, не испытывали побочных реакций или полностью выздоравливали после описанных событий. В ходе клинических испытаний сообщалось о смерти после передозировки 13,6 г кветиапина. В целом указанные при исследованиях признаки и симптомы передозировки кветиапина были результатом усиления известных фармакологических эффектов этого ДВ, то есть сонливости, седативного эффекта, тахикардии, гипотензии и антихолинергической токсичности, включая кому и делирий. Пациенты с ранее существовавшими тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями могут подвергаться повышенному риску последствий передозировки (см. «Меры предосторожности»). Один случай, предполагающий передозировку 9600 мг кветиапина, был характеризован развитием гипокалиемии и блокады проводимости миокарда первой степени. В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях удлинения интервала QT при передозировке.

Лечение: следует установить и поддерживать проходимость дыхательных путей и обеспечить адекватную оксигенацию и вентиляцию легких. Сердечно-сосудистый мониторинг должен быть начат немедленно и включать постоянный мониторинг ЭКГ для выявления возможных аритмий.

Внутрь. Рекомендуется принимать кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения натощак или с легким ужином (около 300 калорий) (см. «Фармакология»); следует производить прием один раз в день, предпочтительно вечером.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая начальная доза, титрование дозы, диапазон доз и максимальная доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения для каждого утвержденного показания — ниже в таблице 4. После первоначального дозирования при необходимости может быть сделана корректировка в сторону увеличения или уменьшения дозы в зависимости от клинической реакции и переносимости кветиапина пациентом (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Таблица 4

Рекомендуемая дозировка кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения

Поддерживающее лечение шизофрении и биполярного расстройства I типа

Поддерживающее лечение

Состояние пациентов следует периодически повторно оценивать, чтобы определить необходимость поддерживающего лечения кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения и соответствующую дозу для такого лечения (см. «Фармакология», Клинические исследования).

Изменение доз кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения для пожилых пациентов

Следует учитывать более медленную скорость титрования дозы и более низкую целевую дозу у пожилых и ослабленных пациентов или пациентов с предрасположенностью к гипотензивным реакциям (см. «Фармакология»). Таким пациентам следует с осторожностью повышать дозу по показаниям.

Пациентам пожилого возраста следует начинать прием кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в дозе 50 мг/день, и ее можно увеличивать с шагом 50 мг/день, в зависимости от клинического ответа и переносимости.

Изменение доз кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения у пациентов с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени следует начинать прием кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения в дозе 50 мг/день. Дозу можно увеличивать ежедневно с шагом 50 мг/день до эффективной дозы, в зависимости от клинического ответа и переносимости пациентом.

Изменение дозы кветиапина в виде таблеток с прлонгированным высвобождением для перорального применения при одновременном использовании с ингибиторами изофермента CYP3A4

Дозу следует уменьшить до одной шестой от первоначальной при одновременном приеме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир, нефазодон). Когда терапия ингибитором изофермента CYP3A4 прерывается, доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения должна быть увеличена в 6 раз (см. «Фармакология», «Взаимодействие»).

Изменение дозы кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения при одновременном использовании с индукторами изофермента CYP3A4

Дозу следует увеличивать до 5 раз по сравнению с исходной при одновременном использовании в сочетании с длительно применяемым до этого (например, более 7–14 дней) сильным индуктором изофермента CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, авасимиб, ЛС, содержащие зверобой). Дозу следует подбирать в зависимости от клинической реакции и переносимости конкретным пациентом. Когда одновременное применение индуктора CYP3A4 прерывается, доза кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения должна быть снижена до исходного уровня в течение 7–14 дней (см. «Фармакология», «Взаимодействие»).

Повторное начало лечения у ранее прервавших терапию пациентов

Несмотря на то что нет данных, специально предназначенных для планирования повторного начала лечения, рекомендуется, чтобы при возобновлении терапии у пациентов, которые не принимали кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения более одной недели, следует соблюдать первоначальный график дозирования и титрации дозы (см. таблицу 4). При возобновлении лечения у пациентов, которые не принимали кветиапин в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения менее одной недели, постепенное повышение дозы может не потребоваться, и поддерживающая доза может быть возобновлена.

Переход пациентов с таблеток кветиапина для перорального применения на таблетки этого ДВ с пролонгированным высвобождением для перорального применения

Пациенты, которые в настоящее время проходят лечение с помощью кветиапина в виде таблеток для перорального применения (быстрое высвобождение кветиапина), могут быть переведены на таблетки с пролонгированным высвобождением в эквивалентной общей суточной дозе, принимаемой один раз в день. Может потребоваться индивидуальная корректировка дозировки.

Переход на другие нейролептики

Нет систематически собранных данных, специально предназначенных для перехода пациентов с терапии другими нейролептиками на лечение кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения или относительно одновременного его приема с другими нейролептиками. В то время как для некоторых пациентов может быть приемлемо немедленное прекращение предыдущего лечения антипсихотическими ЛС, для других может быть наиболее целесообразным более постепенное прекращение лечения. Во всех случаях следует минимизировать период одновременного приема антипсихотиков. При переводе пациентов с терапии антипсихотическими ЛС, если это целесообразно с медицинской точки зрения, следует начать лечение кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения вместо следующей запланированной дозы этих ЛС. Следует периодически пересматривать необходимость продолжения приема применяемых ЛС для лечения экстрапирамидного синдрома.

Повышенная смертность пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

Пожилые пациенты с психозом, связанным с деменцией, принимающие антипсихотические ЛС, подвергаются повышенному риску смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (модальная продолжительность 10 нед), в основном с участием пациентов, принимавших атипичные антипсихотические ЛС, выявил, что риск смерти у пациентов, принимающих эти ЛС, в 1,6–1,7 раза превышает риск смерти у пациентов, получавших плацебо. В течение типичного 10-недельного контролируемого исследования уровень смертности среди пациентов, принимавших ЛС, составлял около 4,5% по сравнению с примерно 2,6% в группе плацебо. Хотя причины смерти были разными, большинство смертей были связаны либо с сердечно-сосудистыми нарушениями (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), либо с инфекционными заболеваниями (например, пневмония). Обсервационные исследования показывают, что, как и в случае с атипичными антипсихотическими ЛС, лечение обычными антипсихотическими ЛС может увеличить смертность. Кветиапин не рекомендован для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Суицидальные мысли и поведение у подростков и молодых людей

Пациенты с БДР, как взрослые, так и дети, могут испытывать обострение депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Депрессия и некоторые другие психические расстройства являются сильными предикторами самоубийства. Однако уже давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в усилении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (СИОЗС) показал, что эти препараты повышают риск развития суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (возраст 18–24 лет) с тяжелыми депрессивными расстройствами, БДР и другими психическими расстройствми. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение приема антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.

Объединенный анализ плацебо-контролируемых исследований с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов с участием более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (средняя продолжительность 2 мес) 11 антидепрессантов с участием более 77000 пациентов. Риск развития суицидальности среди применяемых ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Существовали различия в абсолютном риске развития суицидальности по разным показаниям, с самым высоким уровнем заболеваемости БДР. Однако различия в риске развития суицидальности (ЛС против плацебо) были относительно стабильными для разных возрастных категорий и показаний. Эти различия в рисках (разница между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлены в таблице 15.

Таблица 15

Различие между ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов

Ни в одном педиатрическом исследовании не было случаев самоубийств. В испытаниях взрослых были случаи самоубийств, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о влиянии ЛС на самоубийство.

Неизвестно, распространяется ли риск развития суицидального поведения при более длительном применении, то есть более нескольких месяцев. Тем не менее есть убедительные доказательства плацебо-контролируемых поддерживающих испытаний у взрослых с депрессией, что использование антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.

Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим и пристальным наблюдением на предмет клинического ухудшения, развития суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы, либо увеличения или уменьшения.

Следующие симптомы — тревога, возбуждение, панические атаки, бессонница, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания — также наблюдались у взрослых и детей, лечившихся антидепрессантами по поводу БДР. Это касается других показаний, как психиатрических, так и непсихиатрических. Хотя причинно-следственная связь между появлением таких симптомов и ухудшением депрессии и/или возникновением суицидных импульсов не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникающего суицидального поведения.

Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно ухудшается или внезапно развиваются суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, внезапными в дебюте или не являются частью имеющихся у пациента симптомов.

Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами по поводу БДР или другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет появления возбуждения, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, а также о возникновении суицидального поведения и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и опекунов. Рецепты на кветиапин в виде таблеток для перорального применения должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток, в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.

Скрининг пациентов при биполярном расстройстве

Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском развития биполярного расстройства. Неизвестно, представляют ли какие-либо из описанных выше симптомов такое преобразование. Однако до начала лечения антидепрессантом, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения, пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующее обследование, чтобы определить, подвержены ли они риску развития биполярного расстройства; такое обследование должно включать подробный психиатрический анамнез, в т.ч. семейный анамнез самоубийств, биполярного расстройства и депрессии.

Цереброваскулярные побочные реакции, включая инсульт, у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией

В плацебо-контролируемых исследованиях рисперидона, арипипразола и оланзапина у пожилых людей с деменцией наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных побочных реакций (цереброваскулярные нарушения и транзиторные ишемические атаки), включая летальные исходы, по сравнению с субъектами, принимавшими плацебо. Кветиапин для перорального применения не одобрен для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

Сообщалось о потенциально смертельном симптоматическом комплексе, который иногда называют ЗНС, в связи с назначением антипсихотических препаратов, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения. Сообщалось о редких случаях развития ЗНС при применении кветиапина. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия, ригидность мышц, изменение психического статуса и признаки вегетативной нестабильности (нерегулярный пульс или нестабильное АД, тахикардия, потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенную активность КФК в плазме крови, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность.

Диагностическая оценка пациентов с этим синдромом затруднена. При постановке диагноза важно исключить случаи, когда клиническая картина включает как серьезное заболевание (например, пневмонию, системную инфекцию), так и нелеченные или неадекватно леченные ЭПС. Другие важные симптомы при дифференциальной диагностике включают центральную антихолинергическую токсичность, тепловой удар, лекарственную лихорадку и первичную патологию ЦНС.

Мероприятия при ЗНС должны включать немедленное прекращение приема антипсихотических и других ЛС, необязательных для сопутствующей терапии, интенсивное симптоматическое лечение и врачебное наблюдение, лечение любых сопутствующих серьезных медицинских заболеваний, для которых доступны специальные методы лечения. Нет единого мнения о конкретных режимах фармакологического лечения ЗНС.

Если пациенту требуется лечение антипсихотическими ЛС после ЗНС, следует тщательно рассмотреть возможность возобновления медикаментозной терапии. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, т.к. сообщалось о рецидивах ЗНС.

Метаболические изменения

Атипичные нейролептики связаны с метаболическими изменениями, включая гипергликемию/сахарный диабет, дислипидемию и увеличение массы тела. Хотя все ЛС этого класса вызывают некоторые метаболические изменения, каждое ЛС имеет свой собственный профиль риска. У некоторых пациентов в клинических исследованиях наблюдалось ухудшение более чем одного из метаболических параметров массы тела, уровня глюкозы и липидов в крови. Изменения этих метаболических профилей следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Гипергликемия и сахарный диабет

Сообщалось о гипергликемии, в некоторых случаях крайней степени и связанной с кетоацидозом, гиперосмолярной комой или смертью пациентов, получавших атипичные нейролептики, включая кветиапин. Оценка взаимосвязи между применением атипичных нейролептиков и отклонениями от нормы концентрации глюкозы в крови осложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением заболеваемости сахарным диабетом среди населения в целом. С учетом этих факторов взаимосвязь между применением атипичных нейролептиков и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, до конца не изучена. Однако эпидемиологические исследования предполагают повышенный риск развития побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики. Точные оценки риска развития побочных реакций, связанных с гипергликемией, у пациентов, принимающих атипичные нейролептики, недоступны.

Пациенты с установленным диагнозом сахарный диабет, которые начали принимать атипичные нейролептики, должны регулярно наблюдаться на предмет ухудшения гликемического контроля. Пациенты с факторами риска развития сахарного диабета (например, ожирение, семейный анамнез диабета), которые начинают лечение атипичными антипсихотиками, должны проходить анализ определения уровня глюкозы крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. Любой пациент, принимающий атипичные нейролептики, должен находиться под наблюдением на предмет выявления симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, у которых во время лечения атипичными антипсихотическими ЛС развиваются симптомы гипергликемии, следует проводить определение уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия разрешилась после прекращения приема атипичных нейролептиков; однако некоторым пациентам потребовалось продолжить антидиабетическое лечение, несмотря на отмену подозреваемого ЛС.

Взрослые пациенты

Таблица 16

Глюкоза натощак — доля пациентов с изменениями концентрации глюкозы в крови ≥126 мг/дл в краткосрочных (≤12 нед) плацебо-контролируемых исследованиях¹

¹Включает данные групп лечения кветиапином в виде таблеток для перорального применения и в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.

В 24-недельном исследовании (активный контроль, 115 пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения), разработанном для оценки гликемического статуса с помощью перорального тестирования толерантности к глюкозе у всех пациентов, на 24-й нед частота повышения уровня глюкозы до уровня в крови ≥200 мг/дл после провокации глюкозой составляла 1,7%, а частота уровня глюкозы в крови натощак ≥126 мг/дл составила 2,6%. Среднее изменение уровня глюкозы натощак по сравнению с исходным уровнем составляло 3,2 мг/дл, а среднее изменение уровня глюкозы через 2 ч по сравнению с исходным уровнем для кветиапина составило −1,8 мг/дл.

В 2 долгосрочных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях отмены терапии биполярного расстройства I типа, среднее воздействие кветиапином в виде таблеток для перорального применения составляло 213 дней (646 пациентов) и 152 дня у группы плацебо (680 пациентов), среднее изменение уровня глюкозы по сравнению с исходным уровнем составляло +5 мг/дл для группы кветиапина и −0,05 мг/дл у группы плацебо. Скорректированная экспозицией частота любого повышенного уровня глюкозы в крови (≥126 мг/дл) для пациентов более чем через 8 ч после еды (однако некоторым пациентам, возможно, не исключили потребление калорий с жидкостью во время периода голодания) составляло 18 пациенто-лет на 100 человек для группы кветиапина (10,7% пациентов; n=556) и 9,5 пациенто-лет на 100 человек для группы плацебо (4,6% пациентов; n=581).

Дети и подростки

В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения с участием подростков (13–17 лет) с шизофренией (продолжительность 6 нед) среднее изменение уровня глюкозы натощак в группе кветиапина (n=138) по сравнению с группой плацебо (n=67) составило −0,75 мг/дл по сравнению с −1,7 мг/дл. В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения у детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) среднее изменение уровня глюкозы натощак в группе кветиапина (n=170) по сравнению с группой плацебо (n=81) составляло 3,62 мг/дл против −1,17 мг/дл. Ни один из пациентов ни в одном исследовании с исходным нормальным уровнем глюкозы натощак (<100 мг/дл) или исходным пограничным уровнем глюкозы натощак (от ≥100 до <126 мг/дл) не имел уровня глюкозы в крови ≥126 мг/дл.

В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением (продолжительность 8 нед) с участием детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которой не была установлена, среднее изменение уровней глюкозы натощак в группе кветиапина (n=60) по сравнению с группой плацебо (n=62) составляло 1,8 мг/дл против 1,6 мг/дл. В этом исследовании не было пациентов в группах кветиапина или плацебо с исходным нормальным уровнем глюкозы натощак (<100 мг/дл), у которых было повышение уровня глюкозы в крови >126 мг/дл. В группе кветиапина был один пациент с исходным пограничным уровнем глюкозы натощак (от >100 до <126 мг/дл), у которого было повышение уровня глюкозы в крови >126 мг/дл по сравнению с отсутствием таких пациентов в группе плацебо.

Дислипидемия

Взрослые

В таблице 17 показан процент взрослых пациентов с изменениями уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП в плазме крови по сравнению с их исходным уровнем в клинических испытаниях применения кветиапина в виде таблеток для перорального применения по показаниям.

Таблица 17

Процент взрослых пациентов со сдвигами в плазме крови уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного до клинически значимых уровней по показаниям (кветиапин в виде таблеток для перорального применения)

¹Продолжительность 6 нед.

²Продолжительность 8 нед.

³Параметры, не измеренные в регистрационных исследованиях терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения при шизофрении.

Дети и подростки

В таблице 18 показан процент детей и подростков с изменениями уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс ЛПВП по сравнению с их исходным уровнем в плазме крови в клинических испытаниях кветиапина в виде таблеток для перорального применения.

Таблица 18

Процент детей и подростков со сдвигами в плазме крови уровней общего Хс, триглицеридов, Хс-ЛПНП и Хс-ЛПВП от исходного уровня до клинически значимого уровня (терапия кветиапином в виде таблеток для перорального применения по показаниям)

¹Возраст пациентов — 13-17 лет, продолжительность исследования — 6 нед.

²Возраст пациентов — 10-17 лет, продолжительность исследования — 3 нед.

В плацебо-контролируемом исследовании монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения (продолжительность 8 нед) детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия) процент детей и подростков со сдвигами уровней липидов в плазме крови составлял:

- для общего Хс (≥200 мг/дл) — 8% (7/83) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 6% (5/84) у группы плацебо;

- для триглицеридов (≥150 мг/дл) — 28% (22/80) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 9% (7/82) у группы плацебо;

- для Хс-ЛПНП (≥130 мг/дл) — 2% (2/86) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 4% (3/85) у группы плацебо;

- для Хс-ЛПВП (≤40 мг/дл) — 20% (13/65) у группы пациентов, принимавшей кветиапин, по сравнению с 15% (11/74) у группы плацебо.

Увеличение массы тела

При клинических испытаниях наблюдалось увеличение массы тела. Пациенты, принимающие кветиапин, должны регулярно контролировать массу тела.

Взрослые пациенты

В клинических испытаниях кветиапина в виде таблеток для перорального применения сообщалось о следующем увеличении массы тела (таблица 19).

Таблица 19

Доля пациентов с прибавкой в массе тела ≥7% от исходной (взрослые пациенты)

¹Продолжительность терапии до 6 нед.

²Продолжительность терапии до 12 нед.

³Продолжительность терапии до 3 нед.

⁴Продолжительность терапии до 8 нед.

Дети и подростки

В двух клинических испытаниях терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения, одного при биполярном расстройстве (мания) и одного при шизофрении, зарегистрированное увеличение массы тела включено в таблицу 20.

Таблица 20

Доля пациентов с прибавкой массы тела ≥7% от исходной (дети и подростки)

¹Продолжительность терапии 6 нед.

²Продолжительность терапии 3 нед.

Среднее изменение массы тела в исследовании терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения шизофрении составило +2 кг в группе кветиапина и −0,4 кг в группе плацебо, а в исследовании лечения биполярного расстройства (мания) оно составило +1,7 кг в группе кветиапина и 0,4 кг в группе плацебо.

В открытом исследовании, в котором участвовали пациенты из двух вышеупомянутых педиатрических исследований, 63% пациентов (241/380) завершили терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения в течение 26 нед. После 26 недель лечения среднее увеличение массы тела составило +4,4 кг. Сорок пять процентов пациентов набрали ≥7% массы тела без поправки на нормальный рост. Чтобы скорректировать нормальный рост в течение 26 нед, увеличение ИМТ по крайней мере на 0,5 стандартного отклонения от исходного уровня использовалось в качестве меры клинически значимого изменения; 18,3% пациентов, принимавших кветиапин, соответствовали этому критерию после 26 нед лечения.

В клиническом исследовании применения кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения у детей и подростков (10–17 лет) для терапии биполярнго расстройства (депрессия), эффективность которой не была установлена, процент пациентов с прибавкой массы тела ≥7% от исходной в любой момент времени составил 15% (14/92) для группы кветиапина по сравнению с 10% (10/100) для группы плацебо. Среднее изменение массы тела составило +1,4 кг в группе кветиапина по сравнению с +0,6 кг в группе плацебо.

При лечении педиатрических пациентов с помощью кветиапина в виде таблеток для перорального применения по любому показанию прибавку в весе следует сравнивать с ожидаемой для нормального роста.

Поздняя дискинезия

У пациентов, принимающих антипсихотические ЛС, включая кветиапин, может развиться синдром потенциально необратимых непроизвольных дискинетических движений. Хотя распространенность синдрома наиболее высока среди пожилых людей, особенно пожилых женщин, невозможно полагаться на оценки распространенности, чтобы предсказать в начале лечения антипсихотиками, у каких пациентов может развиться этот синдром. Неизвестно, различаются ли антипсихотические ЛС по своей способности вызывать позднюю дискинезию.

Считается, что риск развития поздней дискинезии и вероятность того, что она станет необратимой, возрастают по мере увеличения продолжительности лечения и общей кумулятивной дозы антипсихотических ЛС, принимаемых пациентом. Однако синдром может развиться, хотя и гораздо реже, после относительно коротких периодов лечения низкими дозами или даже возникнуть после прекращения лечения.

Поздняя дискинезия может частично или полностью исчезнуть, если лечение антипсихотическими ЛС будет прекращено. Однако антипсихотическое лечение само по себе может подавить (или частично подавить) признаки и симптомы синдрома и тем самым, возможно, замаскировать основной процесс. Влияние симптоматического подавления на длительное течение синдрома неизвестно.

Учитывая эти соображения, кветиапин в виде таблеток для перорального применения следует назначать таким образом, чтобы с наибольшей вероятностью свести к минимуму возникновение поздней дискинезии. Длительное лечение нейролептиками, как правило, следует назначать пациентам, которые, по всей видимости, страдают хроническим заболеванием, которое (1), как известно, реагирует на антипсихотические ЛС, и (2) для которых альтернативные, столь же эффективные, но потенциально менее вредные методы лечения недоступны или не подходят. У пациентов, которым действительно требуется длительная терапия, следует искать наименьшую дозу и наименьшую продолжительность лечения, дающую удовлетворительный клинический ответ. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать.

Если у пациента, принимающего кветиапин в виде таблеток для перорального применения, появляются признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть возможность отмены кветиапина. Однако некоторым пациентам может потребоваться лечение этим ДВ, несмотря на наличие синдрома.

Гипотония

Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, связанную с головокружением, тахикардией и, у некоторых пациентов, синкопальными состояниями, особенно в период начального титрования дозы, что, вероятно, отражает его свойства как α₁-адреноблокатора. Обморок был зарегистрирован у 1% (28/3265) пациентов, принимавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, по сравнению с 0,2% (2/954) у пациентов, применявших плацебо, и около 0,4% (2/527) — активные контрольные ЛС. Ортостатическая гипотензия, головокружение и обмороки могут привести к падению.

Кветиапин в виде таблеток для перорального применения следует использовать с особой осторожностью у пациентов с известным сердечно-сосудистым заболеванием (инфаркт миокарда или ИБС в анамнезе, сердечная недостаточность или нарушения проводимости миокарда), цереброваскулярными заболеваниями или состояниями, которые могут предрасполагать пациентов к гипотензии (обезвоживание, гиповолемия и лечение гипотензивными ЛС). Риск развития ортостатической гипотензии и обморока можно свести к минимуму, ограничив начальную дозу кветиапина до 25 мг два раза в день (см. «Способ применения и дозы»). Если во время титрования до целевой дозы возникает гипотензия, целесообразно вернуться к предыдущей дозе в графике титрования.

Падения

Атипичные нейролептики, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения, могут вызывать сонливость, постуральную гипотензию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падению и, как следствие, к переломам или другим травмам. У пациентов с заболеваниями, состояниями или принимающими другие ЛС, которые могут усугубить эти эффекты, следует провести оценку риска падения при начале антипсихотического лечения и повторно у получающих длительную антипсихотическую терапию.

Повышение АД (дети и подростки)

В плацебо-контролируемых исследованиях с участием детей и подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) или биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) частота повышения сАД (≥20 мм рт. ст.) в любое время составила 15,2% (51/335) при приеме кветиапина в виде таблеток для перорального применения и 5,5% (9/163) при применении плацебо; частота повышения дАД (≥10 мм рт. ст.) в любое время составила 40,6% (136/335) при приеме кветиапина и 24,5% (40/163) при применении плацебо. В 26-недельном открытом клиническом исследовании у одного ребенка с описанной в анамнезе гипертонией случился гипертонический криз. АД у детей и подростков следует измерять в начале и периодически во время лечения.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании терапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения (продолжительность 8 нед) у детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность которой не была установлена, частота повышения сАД в любое время (≥20 мм рт. ст.) составляла 6,5% (6/92) при применении кветиапина и 6% (6/100) при приеме плацебо; частота повышения дАД (≥10 мм рт. ст.) в любое время составила 46,7% (43/92) у пациентов группы кветиапина и 36% (36/100) у пациентов группы плацебо.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

В клинических испытаниях и постмаркетинговом исследованиях выявлены случаи развития лейкопении/нейтропении, временно связанные с применением атипичных антипсихотических ЛС, включая кветиапин в виде таблеток для перорального применения.

Сообщалось об агранулоцитозе (определяемом как абсолютное количество нейтрофилов в крови <500 клеток/мм³) при приеме кветиапина, включая случаи со смертельным исходом и случаи у пациентов без ранее существовавших факторов риска. Нейтропению следует рассматривать у пациентов с инфекцией, особенно при отсутствии очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой, и ее следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают ранее существовавшее низкое количество лейкоцитов и лейкопению/нейтропению, вызванную другими ЛС. Пациентам с ранее существовавшим низким уровнем лейкоцитов или лекарственной лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует часто контролировать общий анализ крови в течение первых нескольких месяцев терапии и прекратить применение кветиапина в виде таблеток для перорального применения при первых признаках снижения уровня лейкоцитов в отсутствие других причинных факторов.

Пациенты с нейтропенией должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения лихорадки или других симптомов или признаков инфекции и при появлении таких симптомов или признаков незамедлительно проходить соответствующую терапию. Пациентам с тяжелой нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше 1000 клеток/мм³) следует прекратить прием кветиапина и контролировать уровень лейкоцитов до выздоровления.

Катаракта

Развитие катаракты наблюдалось в связи с лечением кветиапином в длительных исследованиях на собаках (см. Доклиническая токсикология). Изменения хрусталика также наблюдались у взрослых, детей и подростков во время длительного лечения кветиапином в виде таблеток для перорального применения, но причинно-следственная связь с использованием кветиапина установлена не была. Тем не менее в настоящее время нельзя исключать возможность развития изменений в хрусталике. Следовательно, обследование хрусталика с помощью методов, подходящих для выявления развития катаракты, таких как осмотр с помощью щелевой лампы или других соответствующих чувствительных методов, рекомендуется в начале лечения или вскоре после него, а также с 6-месячными интервалами во время длительного лечения.

Удлинение интервала QT

В клинических испытаниях применение кветиапина не ассоциировалось со стойким удлинением интервала QT. Однако наличие эффекта удлинения интервала QT систематически не оценивалось в исследованиях терапии кветиапином. В постмаркетинговых данных выявлены случаи удлинения интервала QT у пациентов с передозировкой кветиапином (см. «Передозировка»), с сопутствующими заболеваниями и принимавших ЛС, которые, как известно, вызывают дисбаланс электролитов или увеличивают интервал QT (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать применения кветиапина в сочетании с другими ЛС, которые, как известно, удлиняют QTc, включая антиаритмические средства IА класса (например, хинидин, прокаинамид) или антиаритмические средства III класса (например, амиодарон, соталол), антипсихотические ЛС (например, зипразидон, хлорпромазин, тиоридазин), антибиотики (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин) или ЛС любого другого класса, которые, как известно, удлиняют интервал QTc (например, пентамидин, левометадилацетат, метадон).

Применения кветиапина также следует избегать в обстоятельствах, которые могут увеличить риск возникновения torsade de pointes и/или внезапной смерти, включая (1) наличие в анамнезе сердечных аритмий, таких как брадикардия, (2) гипокалиемию или гипомагниемию, (3) одновременный прием других ЛС, удлиняющих интервал QTc, и (4) наличие врожденного удлинения интервала QT.

Следует также проявлять осторожность при назначении кветиапина пациентам с повышенным риском удлинения интервала QT (например, сердечно-сосудистыми заболеваниями, семейным анамнезом удлинения интервала QT, застойной сердечной недостаточностью и гипертрофией сердца, пожилым людям).

Судороги

Во время клинических исследований судороги были выявлены у 0,5% (20/3490) пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, по сравнению с 0,2% (2/954) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 0,7% (4/527) пациентов в группе активных контрольных ЛС. Как и другие нейролептики, кветиапин следует с осторожностью применять пациентам с припадками в анамнезе или состояниями, потенциально снижающими судорожный порог, например, с деменцией Альцгеймера. Состояния, которые снижают порог развития судорожных припадков, могут быть более распространены среди населения в возрасте 65 лет и старше.

Гипотиреоз

Взрослые пациенты

Клинические испытания применения кветиапина продемонстрировали дозозависимое снижение уровня гормонов щитовидной железы. Снижение уровней общего и свободного T₄ в плазме крови примерно на 20% от ВГН было максимальным в первые шесть недель лечения и поддерживалось без адаптации или прогрессирования во время более продолжительной терапии. Почти во всех случаях прекращение лечения кветиапином было связано с обратным воздействием на общий и свободный Т₄, независимо от продолжительности лечения. Механизм действия кветиапина на тиреоидную ось (гипофиз — ТТГ — щитовидная железа — Т₄ и Т₃) неясен. Если есть влияние на гипоталамо-гипофизарную ось, измерение только ТТГ может неточно отражать статус щитовидной железы пациента. Следовательно, как ТТГ, так и свободный Т₄, в дополнение к клинической оценке, следует измерять на исходном уровне и при последующем наблюдении.

В дополнительных исследованиях биполярного расстройства (мания), где терапию кветиапином в виде таблеток для перорального применения добавляли к лечению литийсодержащими ЛС или дивалпроексом, 12% (24/196) пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 7% (15/203) пациентов, получавших плацебо, имели повышенные уровни ТТГ. Из получавших кветиапин пациентов с повышенным уровнем ТТГ у 3 одновременно наблюдался низкий уровень свободного Т₄ (свободный Т₄ <0,8 НГН).

У ≈0,7% (26/3489) пациентов, принимавших кветиапин, определялось повышение уровня ТТГ в плазме крови при монотерапии этим ДВ. Некоторым пациентам с повышенным уровнем ТТГ необходимо заместительное лечение щитовидной железы.

Во всех исследованиях кветиапина частота сдвигов уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ была следующей¹: снижение свободного Т₄ (<0,8 от НГН) — 2% (357/17513); снижение общего Т₄ (<0,8 от НГН) — 4% (75/1861); снижение свободного Т₃ (<0,8 от НГН) — 0,4% (53/13766); снижение общего Т₃ (<0,8 от НГН) — 2% (26/1312); повышение ТТГ (>5 мМЕ/л) — 4,9% (956/19412). У восьми пациентов, у которых измеряли уровень тироксинсвязывающего глобулина в плазме крови, его уровень не изменился.

В таблице 21 показана частота этих изменений в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях.

Таблица 21

Частота изменений уровней гормонов щитовидной железы и ТТГ в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях^1,2

¹На основе сдвигов от нормального исходного уровня к потенциально клинически важному значению в любое время после исходного уровня. Сдвиги общего Т₄, свободного Т₄, общего Т₃ и свободного Т₃ определены как <0,8 от НГН (нмоль/л), а смещение ТТГ составляет >5 мМЕ/л в любое время.

²Включает данные о терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения и в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения.

В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии частота реципрокных сдвигов Т₃ и ТТГ составляла 0% как для кветиапина (1/4800), так и для плацебо (0/2190), а для Т₄ и ТТГ сдвиги составляли 0,1% (7/6154) для кветиапина по сравнению с 0,0% (1/3007) для плацебо.

Дети и подростки

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях с участием детей и подростков с шизофренией (продолжительность 6 нед) или биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) частота сдвигов значений функции щитовидной железы в любое время для пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, и пациентов, принимавших плацебо, повышение уровня ТТГ в плазме крови составляло 2,9% (8/280) против 0,7% (1/138) соответственно, а снижение уровня общего Т₄ составляло 2,8% (8/289) против 0% (0/145) соответственно. Из принимавших кветиапин пациентов с повышенным уровнем ТТГ у 1 пациента одновременно был низкий уровень свободного Т₄ в конце лечения.

Гиперпролактинемия

Взрослые пациенты

Во время клинических испытаний терапии кветиапином частота сдвигов уровней пролактина до клинически значимого значения наблюдалась у 3,6% (158/4416) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 2,6% (51/1968) принимавших плацебо.

Дети и подростки

В краткосрочных плацебо-контролируемых испытаниях терапии кветиапином с участием детей и подростков с биполярным расстройством (мания) (продолжительность 3 нед) или шизофренией (продолжительность 6 нед) частота сдвигов уровней пролактина в плазме крови до значений >20 мкг/л у пациентов мужского пола и >26 мкг/л у пациенток в любое время составляла 13,4% (18/134) для терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения по сравнению с 4% (3/75) для плацебо у пациентоа мужского пола и 8,7% (9/104) для применения кветиапина по сравнению с 0% (0/39) для плацебо у пациенток.

Как и другие ЛС, которые являются антагонистами рецепторов дофамина D₂, кветиапин повышает уровень пролактина у некоторых пациентов, и это повышение может сохраняться при длительном применении этого ЛС. Гиперпролактинемия, независимо от этиологии, может подавлять синтез гипоталамического ГнРГ, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофизом. Это, в свою очередь, может подавлять репродуктивную функцию, нарушая гонадный стероидогенез как у пациентов женского, так и мужского пола. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, получавших ЛС, повышающих уровень пролактина. Длительная гиперпролактинемия, связанная с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костной ткани как у пациенток, так и у пациентов мужского пола.

Эксперименты на тканевых культурах показывают, что примерно одна треть раковых опухолей молочной железы человека зависит от пролактина in vitro, что является потенциально важным фактором, если назначать эти ЛС пациентам с ранее обнаруженным раком молочной железы. Как это часто бывает с соединениями, которые увеличивают высвобождение пролактина, в исследованиях канцерогенности, проведенных на мышах и крысах, наблюдалась неоплазия островковых клеток поджелудочной железы (аденокарциномы молочной железы, гипофиза и аденомы поджелудочной железы). Ни клинические, ни эпидемиологические исследования, проведенные на сегодняшний день, не показали связи между хроническим применением этого класса ЛС и онкогенезом у людей, но имеющиеся доказательства слишком ограничены, чтобы быть окончательными (см. Доклиническая токсикология).

Возможность когнитивных и двигательных нарушений

Сонливость была частым нежелательным явлением, о котором сообщалось у пациентов, получавших кветиапин в виде таблеток для перорального применения, особенно в течение 3–5-дневного периода титрации его начальной дозы. В исследованиях терапии шизофрении сонливость наблюдалась у 18% (89/510) пациентов, принимавших кветиапин, по сравнению с 11% (22/206) пациентов, получавших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) с применением кветиапина в качестве монотерапии сонливость наблюдалась у 16% (34/209) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 4% пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях острого биполярного расстройства (мания) с применением кветиапина в качестве дополнительной терапии сонливость наблюдалась у 34% (66/196) пациентов, получавших кветиапин, по сравнению с 9% (19/203) пациентов, принимавших плацебо. В исследованиях биполярного расстройства (депрессия) сонливость наблюдалась у 57% (398/698) пациентов, применявших кветиапин, по сравнению с 15% (51/347) пациентов, принимавших плацебо. Поскольку кветиапин может ухудшить рассудительность, мышление или моторику, пациентов следует предупреждать о нежелательности выполнении действий, требующих умственной активности, таких как управление автомобилем или опасными механизмами, до тех пор, пока они не будут достаточно уверены, что терапия кветиапином не влияет на них отрицательно. Сонливость может привести к падению.

Регулировка температуры тела

Хотя об этом не сообщалось о кветиапине, нарушение способности организма снижать внутреннюю температуру тела было приписано антипсихотическим ЛС. Рекомендуется надлежащая осторожность при назначении кветиапина пациентам, которые будут испытывать состояния, способствующие повышению внутренней температуры тела, например, при интенсивных физических упражнениях, воздействии сильной жары, одновременном приеме ЛС с антихолинергическим действием или при обезвоживании.

Дисфагия

Нарушение моторики пищевода и аспирация связаны с применением антипсихотических ЛС. Аспирационная пневмония является частой причиной заболеваемости и смертности у пожилых пациентов, особенно с деменцией Альцгеймера на поздней стадии. Кветиапин и другие антипсихотические ЛС следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития аспирационной пневмонии.

Синдром отмены

Острые симптомы отмены, такие как бессонница, тошнота и рвота, были описаны после резкого прекращения приема атипичных антипсихотических ЛС, включая кветиапин. В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических испытаниях монотерапии кветиапином в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения, которые включали фазу отмены с оценкой симптомов отмены, совокупное количество пациентов, испытывающих один или несколько симптомов отмены после резкого прекращения терапии, составила 12,1% (241/1993) у пациентов применявших кветиапин и 6,7% (71/1065) у пациентов принимавших плацебо. Частота отдельных побочных реакций (например, бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность) не превышала 5,3% в любой группе лечения и обычно разрешалась через одну неделю после прекращения приема. Рекомендуется постепенный отказ от терапии кветиапином (см. Особые группы пациентов).

Антихолинергические (антимускариновые) эффекты

Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, имеет сродство от умеренного до сильного к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. Это способствует возникновению антихолинергических побочных реакций, когда кветиапин применяется в терапевтических дозах одновременно с другими антихолинергическими ЛС или при передозировке. Кветиапин следует с осторожностью применять у пациентов, получающих ЛС, имеющие антихолинергические (антимускариновые) эффекты (см. «Передозировка» и «Фармакология»).

Запор был частым нежелательным явлением у пациентов, принимавших кветиапин, и представляет собой фактор риска развития кишечной непроходимости. Сообщалось о кишечной непроходимости при приеме кветиапина, включая сообщения о летальных исходах у пациентов, которые принимали несколько сопутствующих ЛС, снижающих перистальтику кишечника.

Кветиапин следует использовать с осторожностью у пациентов с текущим диагнозом или в анамнезе задержка мочи, клинически значимой гипертрофией простаты, запорами или повышенным ВГД.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Исследования канцерогенности кветиапина были проведены на мышах линии C57Black и крысах линии Wistar. Кветиапин вводили с пищей мышам в дозах 20, 75, 250 и 750 мг/кг и крысам через желудочный зонд в дозах 25, 75 и 250 мг/кг в течение двух лет. Эти дозы эквивалентны 0,1, 0,5, 1,5 и 4,5 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела в мг/м² (мыши) или 0,3, 1 и 3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела в мг/м² (крысы). Наблюдалось статистически значимое увеличение фолликулярных аденом щитовидной железы у мышей-самцов при дозах, в 1,5 и 4,5 раза превышающих МРДЧ на основе площади поверхности тела в мг/м², и у самцов крыс при дозе, в 3 раза превышающей МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м². Аденокарциномы молочной железы статистически значимо появлялись чаще у самок крыс при всех испытанных дозах 0,3, 1 и 3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м².

Аденомы фолликулярных клеток щитовидной железы могли возникнуть в результате хронической стимуляции щитовидной железы ТТГ в результате повышенного метаболизма и клиренса Т₄ печенью грызунов. Изменения ТТГ, Т₄ и клиренса Т₄, согласующиеся с этим механизмом, наблюдались в исследованиях субхронической токсичности на крысах и мышах и в исследовании токсичности в течение 1 года на крысах; однако результаты этих исследований не были окончательными. Связь увеличения аденом фолликулярных клеток щитовидной железы с риском для человека через какой-либо механизм неизвестна.

Было показано, что антипсихотические ЛС длительно повышают уровень пролактина у грызунов. Измерения в сыворотке в ходе однолетнего исследования токсичности показали, что кветиапин увеличивал средний уровень пролактина в сыворотке максимум в 32 и 13 раз у самцов и самок крыс соответственно. Увеличение количества новообразований молочной железы было обнаружено у грызунов после длительного приема других антипсихотических ЛС и считается опосредованным пролактином. Актуальность этого увеличения случаев пролактинопосредованных опухолей молочной железы у крыс для риска развития этого процесса у человека неизвестна.

Мутагенез

Кветиапин не был мутагенным или кластогенным в стандартных тестах на генотоксичность. Мутагенный потенциал кветиапина был протестирован в тесте Эймса на мутацию бактериального гена in vitro и в тесте на мутацию гена млекопитающего in vitro в клетках яичника китайского хомячка. Кластогенный потенциал кветиапина был протестирован при анализе хромосомных аберраций in vitro на культивируемых лимфоцитах человека и в анализе микроядер костного мозга in vivo на крысах в дозе до 500 мг/кг, что в 6 раз превышает МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м².

Нарушение фертильности

Кветиапин снижал способность к спариванию и фертильность у самцов крыс линии Sprague-Dawley при пероральных дозах 50 и 150 мг/кг, что примерно составляло 1 и 3 от МРДЧ, равной 800 мг/день в зависимости от площади поверхности тела в мг/м². Связанные с применением кветиапина эффекты включали увеличение интервала до спаривания и количества спариваний, необходимых для успешного оплодотворения. Эти эффекты продолжали наблюдаться при трехкратном превышении МРДЧ кветиапина даже после двухнедельного периода без применения этого ДВ. Доза без эффекта для нарушения спаривания и фертильности у самцов крыс составляла 25 мг/кг, что эквивалентно 0,3 от МРДЧ на основе площади поверхности тела мг/м². Кветиапин отрицательно повлиял на спаривание и фертильность у самок крыс линии Sprague-Dawley в пероральной дозе, примерно составлявшей одну МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела в мг/м². Связанные с применением кветиапина эффекты включали уменьшение общего количества спариваний и спариваний, приводящих к беременности, а также увеличение интервала до спаривания. Увеличение нерегулярных циклов течки наблюдалось при дозах 10 и 50 мг/кг, составляло примерно 0,1 и 1 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела мг/м². Доза без эффекта для самок крыс составляла 1 мг/кг, что составляло 0,01 от МРДЧ, равной 800 мг/день на основе площади поверхности тела мг/м².

Особые группы пациентов

Репродуктивный потенциал у животных

Бесплодие

Самки. Основываясь на фармакологическом действии кветиапина (антагонист рецепторов дофамина D₂), лечение этим ДВ в виде таблеток для перорального применения может привести к повышению уровня пролактина в сыворотке крови, что может вызвать обратимое снижение фертильности у женщин с репродуктивным потенциалом.

Применение в педиатрии

В целом побочные реакции, наблюдаемые у детей и подростков во время клинических испытаний, были аналогичны таковым у взрослого населения, за некоторыми исключениями. Повышение сАД и дАД наблюдалось у детей и подростков и не наблюдалось у взрослых. Ортостатическая гипотензия чаще возникала у взрослых (4–7% пациентов) по сравнению с детьми и подростками (<1% пациентов) (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»).

Шизофрения

Эффективность и безопасность кветиапина в виде таблеток для перорального применения в лечении шизофрении у подростков в возрасте 13–17 лет были продемонстрированы в одном 6-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (см. «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», Клинические исследования).

Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения у детей младше 13 лет с шизофренией не установлены.

Применение

Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при поддерживающем лечении биполярного расстройства не были установлены у педиатрических пациентов моложе 18 лет. Безопасность и эффективность этого ДВ в поддерживающем лечении шизофрении не были установлены ни в одной популяции пациентов, в т.ч. педиатрических.

Биполярное расстройство (мания)

Эффективность и безопасность кветиапина в виде таблеток для перорального применения при лечении биполярного расстройства I типа (мания) у детей и подростков в возрасте 10–17 лет были продемонстрирована в ходе 3-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования (см. «Показания», «Способ применения и дозы», «Побочные действия», Клинические исследования). Безопасность и эффективность в виде таблеток для перорального применения у педиатрических пациентов младше 10 лет с биполярным расстройством (мания) не установлены.

Биполярное расстройство (депрессия)

Безопасность и эффективность кветиапина в виде таблеток для перорального применения у педиатрических пациентов младше 18 лет с биполярным расстройством (депрессия) не установлены. Клинические испытания кветиапина в виде таблеток с пролонгированным высвобождением для перорального применения проводились у детей и подростков (10–17 лет) с биполярным расстройством (депрессия), эффективность не была установлена. Были отмечены некоторые различия в фармакокинетике кветиапина между детьми/подростками (10–17 лет) и взрослыми. С поправкой на вес, AUC и C_max кветиапина были на 41 и 39% ниже соответственно у детей и подростков по сравнению со взрослыми. Фармакокинетика активного метаболита норкветиапина была сходной у детей/подростков и взрослых после корректировки на массу тела (см. «Фармакология»).

Применение в гериатрии

Из примерно 3700 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях кветиапина в виде таблеток для перорального применения, 7% (232) были в возрасте 65 лет и старше. В целом не было никаких указаний на изменение переносимости кветиапина у пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми. Тем не менее наличие факторов, которые могут снизить фармакокинетический клиренс, увеличить фармакодинамический ответ на кветиапин или вызвать ухудшение переносимости или ортостаз, должно привести к рассмотрению более низкой начальной дозы, более медленной титрации и тщательного мониторинга в течение начального периода дозирования у пожилых людей. Средний клиренс кветиапина в виде таблеток для перорального применения в плазме крови был снижен на 30–50% у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (см. «Фармакология», «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Клинический опыт терапии кветиапином в виде таблеток для перорального применения пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени, у пациентов с печеночной недостаточностью ожидается более высокий его уровень в плазме крови. У этой группе пациентов рекомендуется низкая начальная доза 25 мг/день, и дозу можно увеличивать с шагом 25–50 мг/день (см. «Способ применения и дозы», «Фармакология»).