Калидавир^®

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.

Комбинированное противовирусное (ВИЧ) средство, содержащее лопинавир и ритонавир.

Фармакодинамика

Лопинавир является ингибитором ВИЧ-1 и ВИЧ-2 протеазы ВИЧ и обеспечивает противовирусную активность комбинации лопинавир + ритонавир. Ингибирование ВИЧ протеаз препятствует синтезу белков вируса, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ритонавир представляет собой ингибитор аспартилпротеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует расщеплению связи группоспецифичный антиген-полимераза (gag-pol) полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартилпротеазы человека.

Ритонавир ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A метаболизм лопинавира в печени, в результате чего повышается концентрация лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резистентности к комбинации лопинавир + ритонавир изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию, так и у пациентов, получавших ранее антиретровирусные препараты, в т.ч. ингибиторы протеазы ВИЧ.

В клинических исследованиях противовирусной активности комбинации лопинавир + ритонавир у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших ранее антиретровирусную терапию, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Во II фазе клинических исследований комбинации лопинавир + ритонавир среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее антиретровирусную терапию, у 4 из 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ >400 копий/мл) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12–100 нед терапии; 3 из 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы ВИЧ (нелфинавир, саквинавир или индинавир), 1 из 4 пациентов — множественную терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (индинавир, саквинавир и ритонавир). Все 4 пациента имели по крайней мере 4 мутации, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ до начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ. Однако этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к лопинавиру.

Определение резистентности к лопинавиру у пациентов без ответа на ранее проводимую терапию ингибиторами протеазы ВИЧ было проведено методом анализа изолятов, выделенных у 19 пациентов, прошедших данный вид терапии, в рамках двух исследований II фазы и одного исследования III фазы. У данных пациентов наблюдалась неполная вирусологическая супрессия либо резкое повышение вирусной нагрузки вследствие первичного ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир, а также отмечалась дополнительная резистентность in vitro в период от исходного уровня до резкого повышения вирусной нагрузки (определяется как возникновение новых мутаций или изменение фенотипической чувствительности к лопинавиру в 2 раза). Дополнительная резистентность наиболее часто наблюдалась у пациентов, в изолятах которых на исходном уровне было выявлено несколько мутаций, связанных с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, при этом чувствительность к лопинавиру на исходном уровне была снижена менее чем в 40 раз. Наиболее часто отмечались мутации V82A, I54V и M46I. Также были выявлены мутации L33F, I50V и V32I в комбинации с I47V/A. В выделенных 19 изолятах обнаружено увеличение IC₅₀ в 4,3 раза по сравнению с изолятами на исходном уровне (от 6,2 до 43 раз по сравнению с вирусом дикого типа).

Генотипические корреляты, связанные со снижением фенотипической чувствительности вирусов к лопинавиру, учитываются при выборе других ингибиторов протеазы. Было проведено изучение противовирусной активности лопинавира in vitro против 112 клинических изолятов, выделенных у пациентов без ответа на терапию одним или более ингибитором протеазы ВИЧ. Со сниженной чувствительностью к лопинавиру in vitro были связаны следующие мутации ВИЧ-протеаз: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M. Средняя EC₅₀ (Effective concentration for inhibition of 50% of isolates) лопинавира против изолятов, содержащих 0–3, 4–5, 6–7 и 8–10 мутаций в вышеуказанных аминокислотных позициях, была в 0,8; 2,7; 13,5 и 44 раза выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ дикого типа соответственно. Все 16 вирусов, чувствительность которых изменилась более чем в 20 раз, содержали мутации в позициях 10, 54, 63 плюс 82 и/или 84. Кроме того, они содержали в среднем 3 мутации в аминокислотных позициях 20, 24, 46, 53, 71 и 90. В дополнение к вышеуказанным мутациям, в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого увеличения вирусной нагрузки у пациентов, ранее прошедших терапию ингибиторами протеазы ВИЧ, при лечении комбинацией лопинавир + ритонавир были выявлены мутации V32I и 147А, а в изолятах со сниженной чувствительностью к лопинавиру, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, проходивих курс лечения комбинацией лопинавир + ритонавир, — мутации I47A и L76V.

Выводы, сделанные в отношении релевантности конкретных мутаций и карт мутаций, могут изменяться при получении дополнительных данных, поэтому при оценке результатов анализа на чувствительность рекомендуется руководствоваться действующими системами интерпретации данных.

Противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов без ответа на терапию ингибиторами протеазы ВИЧ. Было проведено изучение клинической релевантности снижения in vitro чувствительности к лопинавиру методом оценки вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в отношении генотипа и фенотипа вируса на исходном уровне у 56 пациентов без ответа на ранее проведенную терапию комбинацией ингибиторов протеазы ВИЧ. ЕС₅₀ лопинавира против 56 вирусных изолятов, выделенных на исходном уровне, была в 0,6–96 раз выше, чем ЕС₅₀ против ВИЧ дикого типа. После терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ продолжительностью 48 нед плазменная концентрация ВИЧ РНК ≤400 копий/мл наблюдалась у 93 (25/27), 73 (11/15) и 25% (2/8) пациентов, при этом снижение чувствительности к лопинавиру на исходном уровне составляло менее 10 раз, 10–40 раз и более 40 раз соответственно. Кроме того, вирусологический ответ был отмечен у 91 (21/23), 71 (15/21) и 33% (2/6) пациентов, изоляты которых содержали 0–5, 6–7 и 8–10 мутаций из вышеуказанных мутаций ВИЧ-протеазы при сниженной чувствительности к лопинавиру in vitro. Ввиду того, что данные пациенты ранее не проходили лечение комбинацией лопинавир + ритонавир и эфавирензом, ответ может быть частично обусловлен противовирусной активностью эфавиренза, особенно у пациентов, инфицированных вирусом с высокой резистентностью к лопинавиру. Дизайн исследования не предполагал наличия контрольной группы пациентов, не проходивших лечение комбинацией лопинавир + ритонавир.

Перекрестная резистентность
Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии комбинацией лопинавир + ритонавир.

Вирусологический ответ на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир изменялся в присутствии трех и более следующих аминокислотных замен в гене протеазы ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, M36I, I54L/T/V, I84V, G48V, L33F, I47V, 82A/C/F/S/T.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию комбинацией лопинавир + ритонавир в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ >1000 копий/мл, получавших ранее терапию нелфинавиром, индинавиром, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир + ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и НИОТ. До начала терапии ЕС₅₀ лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0,5–96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. У 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 раза, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма было в 27,9 раза.

Через 48 нед после начала терапии комбинацией лопинавир + ритонавир, эфавирензом и НИОТ концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл определялась у 93 (25/27), 73 (1 1/15) и 25% (2/8) пациентов, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10, 10–40 и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81 (22/27), 60 (9/15) и 25% (2/8) пациентов соответственно.

Однако для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Дети

Исследование М98-940 представляет собой открытое исследование комбинации лопинавир + ритонавир у 100 детей, ранее получавших (56%) и не получавших (44%) антиретровирусную терапию. Никто из пациентов не проходил лечение НИОТ. Пациенты были рандомизированы в 2 группы — лопинавир/ритонавир 230/57,5 мг/м² и 300/75 мг/м² соответственно. Пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, дополнительно назначали НИОТ, а пациентам, ранее получавшим антиретровирусную терапию, — невирапин в комбинации с одним или двумя НИОТ. Через 3 нед в отношении каждого пациента проводилась оценка безопасности, эффективности и фармакокинетического профиля обеих схем лечения. Затем все пациенты продолжили лечение по схеме 300/75 мг/м². Средний возраст пациентов составил 5 лет (от 6 мес до 12 лет), возраст 14 пациентов был менее 2 лет, возраст 6 пациентов составил 1 год и менее. Среднее значение концентрации CD4+ Т-клеток на исходном уровне составило 838 клеток/мм³, а средняя плазменная концентрация РНК ВИЧ-1 на исходном уровне — 4,7 копий/мл (десятичный логарифм).

Среди пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (N=44), через 48 нед лечения доля пациентов с РНК ВИЧ <400 копий/мл составила 84%, и среднее увеличение CD4+ T-клеток по сравнению с исходным уровнем (клеток/мм³) — 404. Аналогичные показатели среди пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, составили 75% и 284 соответственно.

KONCERT/PENTA 18 представляет собой проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование по оценке фармакокинетического профиля, эффективности и безопасности схем применения лопинавир/ритонавира в дозе 100/25 мг (расчет по массе тела) 2 или 1 раз в сутки, являющихся частью комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-1-инфицированных детей с вирусологической супрессией (N=173). К участию в исследовании допускались дети в возрасте до 18 лет, с массой тела >15 кг, проходившие комбинированную антиретровирусную терапию (включавшую лопинавир + ритонавир), с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение как минимум 24 нед. На 24-й нед эффективность и безопасность схемы приема лопинавир/ритонавир в дозе 100/25 мг 2 раза в сутки (N=87) в данной популяции были сопоставимы с результатами по безопасности и эффективности, полученными в ранее проведенных исследованиях применения комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки у взрослых и детей. Доля пациентов с содержанием РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл на неделе 24 была меньше в группе, получавшей комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в сутки (88,2%), чем в группе получавших эту комбинацию 2 раза в сутки (96,6%, р=0,04), в основном за счет снижения комплаентности в группе со схемой лечения 1 раз в сутки. Результаты показывают эффективность схемы приема комбинации лопинавир + ритонавир 2 раза в сутки, что подтверждается анализом фармакокинетических параметров.

Фармакокинетика

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изофермента CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентраций в плазме. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавир + ритонавир определяется лопинавиром.

Всасывание. У ВИЧ-положительных пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день во время еды в течение 3 нед, средняя C_max лопинавира в плазме составляла (9,8±3,7) мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя C_ss (утром перед приемом очередной дозы) составляла (7,1±2,9) мкг/мл, а C_min — (5,5±2,7) мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем (92,6±36,7) мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание. При однократном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг с пищей AUC и С_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме натощак. AUC увеличивается при приеме комбинации вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал, 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. С_max увеличивается на 17,6% при приеме вместе с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет С_max. Поэтому комбинацию лопинавир + ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает бóльшим сродством к альфа₁-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-положительных пациентов.

Метаболизм. Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой сильный ингибитор изофермента CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека. 4-Оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема дозы 400/100 мг комбинации лопинавир + ритонавир с меченым ¹⁴С-лопинавиром 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным лопинавиром. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.

Выведение. После однократного приема комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг через 8 дней около (10,4±2,3)% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и (82,6±2,5)% — в кале, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2 и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет (5,98±5,75) л/ч.

Применение один раз в день. Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир с кратностью приема 1 раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром в дозе 300 мг. Все средства применяли 1 раз в день. При применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 800/200 мг 1 раз в день во время еды в течение 4 нед C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем (11,8±3,7) мкг/мл. Средняя C_ss (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем (3,2±2,1) мкг/мл, а C_min в пределах интервала дозирования — (1,7±1,6) мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем (154,1±61,4) мкг·ч/мл.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст. Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса комбинации при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении комбинации лопинавир + ритонавир в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести отмечено повышение AUC и С_max лопинавира на 30 и 20% соответственно по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.

Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с нарушением функции печени средней или легкой степени тяжести было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно).

Фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир не изучалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.

Беременность и послеродовой период. Фармакокинетические данные показывают, что наблюдается небольшое уменьшение AUC и С_max лопинавира у беременных женщин в III триместре беременности по сравнению со II триместром.

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3 лет в составе комбинированной терапии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру; тяжелая печеночная недостаточность; одновременное применение ЛС, клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента СУРЗА (астемизол, блонансерин, терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, салметерол, силденафил и тадалафил (только в случае лечения легочной гипертензии, см. «Взаимодействие»), варденафил, аванафил, вориконазол, алкалоиды спорыньи (например эрготамин и дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), фосампренавир, алфузозин, фузидиевая кислота (при лечении кожных инфекций), амиодарон; кветиапин); одновременное применение с препаратами зверобоя, боцепревиром, симепревиром; одновременное применение стандартной дозы комбинации лопинавир + ритонавир с рифампицином; одновременное применение комбинации лопинавир + ритонавир и типранавира с низкой дозой ритонавира (см. «Взаимодействие»); применение комбинации лопинавир + ритонавир 1 раз в день с карбамазепином, фенобарбиталом, фенитоином, эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром; одновременное применение с кетоконазолом и итраконазолом в высоких дозах (более 200 мг/сут); в форме таблеток — возраст до 3 лет (детям в возрасте от 6 мес до 3 лет назначают в виде раствора для приема внутрь); применение 1 раз в день у детей до 18 лет; применение 1 раз в день у беременных женщин.

Вирусный гепатит В и С; цирроз печени; легкая и умеренная печеночная недостаточность; повышение активности печеночных ферментов; панкреатит; гемофилия А и В; дислипидемия (гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия); одновременное применение с ЛС для лечения эректильной дисфункции (силденафил, тадалафил); одновременное применение с фентанилом, розувастатином, бупропионом, вдыхаемыми или вводимыми через нос ГКС (например флутиказон, будесонид), антиаритмическими ЛС (например бепридил, лидокаин, хинидин), дигоксином, ламотриджином, вальпроевой кислотой (см. «Взаимодействие»), бедаквилином, тразодоном; одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT; пациенты с органическими заболеваниями сердца, расстройствами проводящей системы сердца в анамнезе или принимающие ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир); пожилой возраст (старше 65 лет).

Категория действия на плод по FDA — C.

Во время беременности следует анализировать потенциальную пользу от приема комбинации лопинавир + ритонавир относительно возможного риска для матери и ребенка.

Женщинам следует прекратить грудное вскармливание.

Взрослые

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом комбинации лопинавир + ритонавир, являлись диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Диарея, тошнота и рвота могут возникать уже в начале терапии, в то время как гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут развиться позднее.

Умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты приведены ниже с указанием частоты (очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000, <1/100).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, в т.ч. крапивница и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунитета.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, боль в животе (верхних и нижних отделах), гастроэнтерит, колит, диспепсия, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, метеоризм, вздутие живота, гепатит, гепатомегалия, холангит, стеатоз печени; нечасто — запор, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, дуоденит, гастрит, желудочно-кишечное кровотечение, в т.ч. ректальное, сухость во рту, язвы желудка и кишечника, недержание кала.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — желтуха.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, мигрень, бессонница, нейропатия, периферическая нейропатия, головокружение, тревожность; нечасто — агевзия, дисгевзия, судороги, тремор, цереброваскулярные нарушения, нарушение сна, снижение либидо.

Со стороны ССС: часто — артериальная гипертензия; нечасто — атеросклероз, инфаркт миокарда, AV блокада, недостаточность трехстворчатого клапана, тромбоз глубоких вен; частота неизвестна — удлинение PR-интервала.

Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто — сыпь, в т.ч. макулопапулезная, дерматит, экзема, себорея, усиленное потоотделение в ночное время, зуд, липодистрофия и перераспределение подкожно-жировой клетчатки; нечасто — алопеция, капиллярит, васкулит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — скелетно-мышечная боль, в т.ч. артралгия и боль в спине, миалгия, мышечная слабость, спазмы мышц; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Метаболические нарушения и нарушения со стороны эндокринной системы: часто — гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение массы тела, снижение аппетита, сахарный диабет; нечасто — повышение массы тела, лактатацидоз, повышение аппетита, мужской гипогонадизм; частота неизвестна — инсулинорезистентность.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность; нечасто — гематурия, нефрит.

Со стороны репродуктивной системы: часто — эректильная дисфункция, аменорея, меноррагия.

Со стороны системы крови и кроветворных органов: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны органов чувств: нечасто — вестибулярное головокружение, шум в ушах, нарушение зрения.

Инфекции: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — инфекции нижних дыхательных путей, кожи и подкожной жировой клетчатки, в т.ч. целлюлит, фолликулит и фурункулез.

Общие нарушения: часто — слабость, астения.

Изменение лабораторных показателей: увеличение концентрации глюкозы, мочевой кислоты, общего Хс, общего билирубина, триглицеридов, повышение активности сывороточной ACT, АЛТ, ГГТП, липазы, амилазы, КФК, снижение концентрации неорганического фосфора, Hb, снижение клиренса креатинина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сообщалось о развитии синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир на фоне ингаляционного или интраназального применения флутиказона пропионата; данное явление может развиться при лечении другими ГКС, метаболизируемыми с участием цитохрома Р450 CYP3А (например будесонид).

При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ, особенно в комбинации с НИОТ, сообщалось о таких явлениях, как увеличение активности КФК, миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз.

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-положительных пациентов отмечалось перераспределение жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферической и фациальной подкожной жировой клетчатки, увеличение содержания интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорсоцервикальное ожирение (горб буйвола).

При комбинированной антиретровирусной терапии также наблюдались метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-положительных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на асимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса), однако период развития таких нарушений варьирует и может составлять несколько месяцев.

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с соответствующими факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Информация о частоте развития данного явления отсутствует.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей в возрасте от 6 мес до 12 лет был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, дисгевзия, рвота, диарея.

Со стороны лабораторных показателей у детей зарегистрированы следующие изменения: увеличение содержания общего билирубина, общего Хс, повышение активности амилазы, повышение активности ACT, AЛT, нейтропения, тромбоцитопения, повышение или понижение содержания натрия.

При применении комбинации лопинавир + ритонавир были также зарегистрированы отдельные случаи гепатита, токсического эпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона, мультиформной экссудативной эритемы и брадиаритмии.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки комбинации лопинавир + ритонавир у людей ограничен.

Лечение: специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир и ритонавир в высокой степени связываются с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Внутрь, независимо от приема пищи 1 или 2 раза в день.

Нарушение функции печени

Комбинация лопинавир + ритонавир в основном метаболизируется в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этой комбинации пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени. Применение комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности (данные отсутствуют). Пациенты с хроническим гепатитом В и С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе высокого риска развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В и С необходимо ознакомиться с информацией по медицинскому применению ЛС, применяемых при комбинированной терапии.

У пациентов с ранее диагностированной дисфункцией печени, включая хронический гепатит, наблюдается более высокая частота развития нарушений функции печени на фоне комбинированной антиретровирусной терапии, поэтому в данном случае необходим мониторинг в соответствии с действующими стандартами оказаниями медицинской помощи. В случае ухудшения течения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о временном прекращении приема или отмене ЛС.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-положительных пациентов с гепатитом С и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме примерно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного увеличения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего увеличения их активности. ВИЧ-инфицированные пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов. Они обычно наблюдаются у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получающих избыточную лекарственную терапию. Связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

Были зарегистрированы случаи повышения активности трансаминаз при одновременном повышении концентрации билирубина или без такового в течение 7 дней после начала приема комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с другими противовирусными средствами. В некоторых случаях нарушения функций печени были серьезными, однако причинно-следственная связь таких случаев с терапией комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена.

В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность ACT/AJIT, особенно в первые месяцы после назначения комбинации лопинавир + ритонавир.

Нарушение функции почек

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира является незначительным, увеличение плазменной концентрации данных веществ у пациентов с заболеваниями почек не ожидается. Учитывая высокую степень связывания лопинавира и ритонавира с белками, удаление данных веществ в значимом количестве при гемодиализе или перитонеальном диализе представляется маловероятным.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе пострегистрационного наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные сахароснижающие средства или повышать их дозы. Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с терапией ингибиторами протеазы ВИЧ не представлялось возможным. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пациентов с сахарным диабетом необходимо мониторировать концентрацию глюкозы в крови.

Панкреатит

У пациентов, получавших комбинацию лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие панкреатита, в т.ч. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Хотя связь этого побочного эффекта с комбинацией лопинавир + ритонавир не установлена, тем не менее значительное повышение концентрации триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, а у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения комбинацией лопинавир + ритонавир.

При появлении клинических симптомов (тошнота, рвота, боль в животе) или отклонении лабораторных показателей (увеличение сывороточной концентрации липазы или амилазы) необходимо учесть вероятность развития панкреатита. В случае диагностирования панкреатита терапию комбинацией лопинавир + ритонавир необходимо прекратить.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения

При комбинированной антиретровирусной терапии у ВИЧ-пациентов может отмечаться перераспределение жировой ткани (липодистрофия). О долгосрочных последствиях данного явления в настоящее время неизвестно, механизм его развития полностью не установлен. Имеется гипотеза о наличии связи между висцеральным липоматозом и применением ингибиторов протеазы ВИЧ, а также между липоатрофией и применением НИОТ. Повышенный риск развития липодистрофии связывают с индивидуальными факторами, такими как принадлежность к старшей возрастной группе, а также с факторами терапии, такими как продолжительная антиретровирусная терапия и связанные с ней метаболические нарушения. В клиническое обследование должна входить оценка физикальных признаков перераспределения жировой ткани. Необходимо определение сывороточной концентрации липидов и глюкозы крови натощак. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы ВИЧ наблюдали перекрестную резистентность различной степени выраженности. Продолжается изучение влияния комбинации лопинавир + ритонавир на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Гемофилия

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы удалось продолжить или возобновить. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Удлинение интервала PR

На фоне приема комбинации лопинавир + ритонавир у некоторых пациентов отмечалось умеренное бессимптомное удлинение интервала PR. При приеме комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о редких случаях AV блокады II и III степени у пациентов с органическим заболеванием сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или принимающих ЛС, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир). У таких пациентов комбинацию лопинавир + ритонавир следует применять с осторожностью.

ЭКГ

Интервал QTcF (корректированный по Fridericia) оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в день) с участием 39 здоровых взрослых добровольцев. Производилось 10 измерений в течение 12 ч на 3-й день исследования. Средний максимум отличия QTcF по сравнению с плацебо составил 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) мс для доз 400/100 мг 2 раза в день и 800/200 мг 2 раза в день комбинации лопинавир + ритонавир соответственно. Изменения, наблюдаемые при использовании вышеуказанных двух схем дозирования, были приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем наблюдаемые при приеме рекомендуемых доз комбинации лопинавир + ритонавир 1 или 2 раза в день в равновесном состоянии. Ни у кого из пациентов не было зарегистрировано увеличение интервала QTcF >60 мс по сравнению с исходным значением; интервал QTcF не превышал потенциально клинически значимый порог в 500 мс.

В том же исследовании на 3-й день у пациентов, принимавших комбинацию лопинавир + ритонавир, было также отмечено увеличение интервала PR в средней степени. Максимальный интервал PR составлял 286 мс, не наблюдалось развитие предсердно-желудочковой блокады II или III степени.

Повышение концентрации липидов
Лечение комбинацией лопинавир + ритонавир приводило к увеличению концентрации общего Хс и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать концентрацию триглицеридов и Хс. Следует проявлять особую осторожность при лечении пациентов с повышенным содержанием липидов на исходном уровне и нарушениями липидного обмена в анамнезе. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия. Терапию нарушений липидного обмена следует проводить в соответствии с клинической практикой (см. «Взаимодействие»).

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в т.ч. с использованием комбинации лопинавир + ритонавир, наблюдали развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (таких как Mycobacterium avium, ЦМВ, Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) или Mycobacterium tuberculosis), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

На фоне развития синдрома восстановления иммунитета наблюдалось развитие аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре, однако срок возникновения данных явлений может значительно различаться и составлять несколько месяцев с начала терапии.

Остеонекроз

Известно, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (в т.ч. прием ГКС, злоупотребление алкоголем, высокий ИМТ, выраженная иммуносупрессия). В частности, сообщалось о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Применение у пожилых людей

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше было недостаточным для оценки возможных отличий их ответа на лечение комбинацией лопинавир + ритонавир по сравнению с пациентами более молодого возраста. При применении комбинации лопинавир + ритонавир у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, почек или сердца, сопутствующих заболеваний и терапии.

Применение у детей

Безопасность и фармакокинетика комбинации лопинавир + ритонавир у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 мес до 18 лет профиль побочных эффектов в клинических исследованиях был сходным с таковым у взрослых. Применять комбинацию лопинавир + ритонавир 1 раз в день у детей противопоказано.

Взаимодействие с другими ЛС

Лопинавир и ритонавир являются ингибиторами изофермента CYP3A. При применении комбинации лопинавир + ритонавир велика вероятность увеличения плазменной концентрации ЛС, метаболизируемых преимущественно изоферментом CYP3A, вследствие чего возможно увеличение или пролонгирование терапевтического действия и нежелательных реакций, связанных с применением данных средств (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как ингибиторы протеазы ВИЧ, могут усиливать действие бедаквилина и увеличивать риск развития соответствующих нежелательных реакций. Поэтому рекомендуется избегать совместного применения бедаквилина и комбинации лопинавир + ритонавир. Однако если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина и данной комбинации разрешается с осторожностью. Рекомендуется более частое проведение ЭКГ и контроль содержания трансаминаз (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение с колхицином, особенно у пациентов с заболеваниями печени или почек, запрещается (см. «Взаимодействие»).

Неоправданно применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании со следующими ЛС (см. «Ограничения к применению», «Противопоказания» и «Взаимодействие»): тадалафил для лечения легочной артериальной гипертензии (противопоказано), фузидиевая кислота для лечения кожных инфекций (противопоказано), салметерол (противопоказано), ривароксабан (не рекомендуется).

Применение комбинации лопинавир + ритонавир в сочетании с аторвастатином противопоказано. При применении комбинации лопинавир + ритонавир и розувастатина следует проявлять осторожность и использовать низкие дозы. При необходимости проведения терапии ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы средствами выбора являются правастатин и флувастатин (см. «Взаимодействие»). Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ингибиторами ФДЭ-5 силденафилом или тадалафилом для лечения эректильной дисфункции ввиду значительного увеличения их концентрации и развития соответствующих нежелательных явлений, таких как гипотензия, обморок, нарушения со стороны зрения, пролонгирование эрекции (см. «Взаимодействие»). Применение аванафила или варденафила в сочетании с комбинацией лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»). Совместное применение силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии и комбинации лопинавир + ритонавир противопоказано (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать особую осторожность при назначении комбинации лопинавир + ритонавир совместно с ЛС, вызывающими увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритомицин, кларитромицин. Применение комбинации лопинавир + ритонавир может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца. В доклинических исследованиях комбинации лопинавир + ритонавир сообщалось о подобных явлениях со стороны сердца, следовательно, нельзя исключить возможное воздействие комбинации лопинавир + ритонавир на сердце.

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и рифампицина не рекомендуется, т.к. снижение концентрации лопинавира может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Данного явления можно избежать при увеличении дозы комбинации лопинавир + ритонавир, что связано с повышенным риском токсического воздействия на печень и ЖКТ. Таким образом, без крайней необходимости применение данного сочетания ЛС следует избегать (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение комбинации лопинавир + ритонавир и флутиказона или других ГКС, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, таких как будесонид, должно осуществляться с осторожностью ввиду риска развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, и только в том случае, если преимущество терапии перевешивает риск (см. «Взаимодействие»).

Прочие указания

Комбинация лопинавир + ритонавир не является лекарством непосредственно против ВИЧ или СПИДа. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принятие профилактических мер в соответствии с руководствами национальных компетентных органов во избежание передачи инфекции. У лиц, принимающих комбинацию лопинавир + ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и работу с механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При развитии побочных эффектов, которые могут влиять на указанные способности, например головокружение, рекомендуется воздержаться от вождения автотранспорта и работы с механизмами. Изучение способности к вождению автотранспорта и работе с механизмами не проводилось.