Фленокс^® НЕО

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 Да. Эноксапарин натрия получают щелочной деполимеризацией бензилового эфира гепарина, полученного из слизистой оболочки кишечника свиней.

Фармакодинамика

У людей эноксапарин, вводимый п/к в дозе 1,5 мг/кг, характеризуется более высоким соотношением анти-Ха- к анти-IIa-активности (среднее значение ± стандартное отклонение, 14±3,1) (расчет по площади под кривой антифакторная активность-время) по сравнению с гепарином (среднее значение ± стандартное отклонение, 1,22±0,13). Повышение до 1,8 раза по сравнению с контрольными значениями наблюдалось для тромбинового времени и АЧТВ. Применение эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг (концентрация 100 мг/мл) п/к каждые 12 ч у пациентов в одном крупном клиническом исследовании привело к достижению значения АЧТВ 45 с или меньше у большинства пациентов (n=1607). В/в болюсное введение 30 мг эноксапарина натрия, сразу за которым следовало п/к введение в дозе 1 мг/кг, приводило к удлинению АЧТВ до 50 с после инъекции. Среднее удлинение АЧТВ в 1-й день было примерно на 16% больше, чем на 4-й день.

Фармакокинетика

Абсорбция

Изучение фармакокинетики эноксапарина натрия проводилось с использованием концентрации 100 мг/мл. Максимальная активность в отношении антифактора Ха и антитромбина (антифактор IIa) наблюдается через 3–5 ч после п/к инъекции эноксапарина натрия. Средняя максимальная анти-Ха-активность составляла 0,16 МЕ/мл (1,58 мкг/мл) и 0,38 МЕ/мл (3,83 мкг/мл) после п/к введения в дозе 20 и 40 мг соответственно. Средняя (n=46) максимальная анти-Ха-активность составляла 1,1 МЕ/мл в состоянии равновесия у пациентов с нестабильной стенокардией, получавших эноксапарин натрия 1 мг/кг п/к каждые 12 ч в течение 14 дней. Средняя абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к введения в дозе 1,5 мг/кг, оцененная на основе анти-Ха-активности, составляет приблизительно 100% у здоровых субъектов.

В/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 30 мг с последующим немедленным п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч обеспечивало начальный максимальный уровень анти-Ха-активности 1,16 МЕ/мл (n=16) и среднюю экспозицию, соответствующую 84% от равновесного состояния. Равновесное состояние достигается на 2-й день лечения.

Фармакокинетика эноксапарина натрия близка к линейной в рекомендуемом диапазоне доз. После многократного п/к введения эноксапарина натрия в дозе 40 мг 1 раз в день и 1,5 мг/кг 1 раз в день у здоровых добровольцев равновесное состояние достигается на 2-й день со средней экспозицией примерно на 15% выше, чем после однократной дозы. Уровни активности эноксапарина в состоянии равновесия хорошо предсказываются по фармакокинетике однократной дозы. После многократного п/к введения в дозе 1 мг/кг 2 раза в день равновесное состояние достигается с 4-го дня со средней экспозицией примерно на 65% выше, чем после однократной дозы, и средними максимальными и минимальными уровнями активности примерно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно. Основываясь на фармакокинетике эноксапарина натрия, это различие в равновесном состоянии является ожидаемым и находится в пределах терапевтического диапазона.

Хотя клинические исследования не проводились, предполагается, что концентрация эноксапарина натрия 150 мг/мл приведет к антикоагулянтной активности, аналогичной наблюдаемой при концентрациях 100 и 200 мг/мл при той же дозе. При ежедневной п/к инъекции эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 25 здоровым пациентам мужского и женского пола с использованием концентрации 100 или 200 мг/мл были получены следующие фармакокинетические профили (см. табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетические параметры¹ через 5 дней п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день с использованием концентраций 100 или 200 мг/мл

¹ Среднее значение ± стандартное отклонение на 5-й день и 90% ДИ отношения.

² Медиана (диапазон).

Распределение

V_d анти-Ха-активности составляет около 4,3 л.

Элиминация

После в/в введения общий клиренс эноксапарина натрия составляет 26 мл/мин. После в/в введения эноксапарина, меченного гамма-излучателем, ^99mTc, 40% радиоактивности и от 8 до 20% анти-Ха-активности обнаруживались в моче через 24 ч. T_1/2, на основании анти-Ха-активности, составлял от 4,5 ч после однократного п/к введения до примерно 7 ч после повторного введения. Значительная анти-Ха-активность сохраняется в плазме крови в течение примерно 12 ч после введения 40 мг п/к 1 раз в день. После п/к введения кажущийся клиренс (CL/F) эноксапарина натрия составляет примерно 15 мл/мин.

Метаболизм

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием веществ с более низкой молекулярной массой и значительно сниженной биологической активностью. Почечный клиренс активных фрагментов составляет около 10% от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40% от дозы.

Особые группы пациентов

Пол. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного п/к введения (40 и 60 мг), были немного выше у мужчин, чем у женщин. Источник гендерных различий по этим параметрам окончательно не определен, однако таким фактором может быть масса тела.

Пожилой возраст. Кажущийся клиренс и максимальная активность, полученные на основе значений уровня антифактора Ха после однократного или многократного п/к введения у пожилых пациентов, были близки к таковым у молодых субъектов. После п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз в день средняя AUC анти-Xa-активности на 10-й день была примерно на 15% больше, чем в 1-й день.

Почечная недостаточность. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом антифактора Ха из плазмы и Cl креатинина в равновесном состоянии, что указывает на уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов со сниженной функцией почек. Экспозиция антифактора Xa, представленная AUC, в равновесном состоянии незначительно увеличивается у пациентов с нарушением функции почек, имеющих Cl креатинина от 50 до 80 мл/мин и от 30 до <50 мл/мин, после повторных п/к введений в дозе 40 мг 1 раз в день. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) AUC в равновесном состоянии значительно увеличивается, в среднем на 65%, после повторных п/к введений в дозе 40 мг 1 раз в день.

Гемодиализ. В одном исследовании скорость выведения была аналогичной, но AUC была в два раза выше, чем в контрольной популяции, после однократного в/в введения 0,25 или 0,5 мг/кг.

Печеночная недостаточность. Исследования эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции печени не проводились, и влияние нарушения функции печени на его воздействие неизвестно.

Масса тела. После многократного п/к введения в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в сутки средняя AUC анти-Ха-активности незначительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30–48 кг/м²) по сравнению с группой без ожирения, в то время как максимальная активность не увеличивается. При введении дозы без корректировки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения дозы 40 мг, экспозиция антифактора Ха выше на 52% у женщин с низким весом (<45 кг) и на 27% у мужчин с низким весом (<57 кг) по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

ФКВ

Не наблюдалось ФКВ эноксапарина натрия и других тромболитиков при одновременном применении.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала эноксапарина натрия не проводились. Эноксапарин натрия не оказывал мутагенного действия в тестах in vitro, включая тест Эймса, тест на клетках лимфомы мышей, тест хромосомных аберраций в лимфоцитах крови человека и тест хромосомных аберраций в клетках костного мозга у крыс in vivo. Не обнаружено влияния эноксапарина натрия на фертильность или репродуктивную способность самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут или 141 мг/м²/сут. Максимальная доза для человека в клинических испытаниях составляла 2 мг/кг/сут или 78 мг/м²/сут (при средней массе тела 70 кг, росте 170 см и площади поверхности тела 1,8 м²).

Клинические исследования

Профилактика ТГВ после абдоминальной хирургии у пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений

В абдоминальной хирургии в группу риска включают тех пациентов, кому старше 40 лет, кто страдает ожирением, подвергается операции под общей анестезией продолжительностью более 30 мин или имеет дополнительные факторы риска, такие как злокачественные новообразования, ТГВ в анамнезе или легочная эмболия.

В двойное слепое исследование с параллельными группами было вовлечено 1116 пациентов, перенесших плановую операцию по поводу рака ЖКТ или урогенитального тракта, и 1115 пациентов получили лечение. Возраст пациентов составлял от 32 до 97 лет (средний возраст 67 лет), 52,7% пациентов были мужчины и 47,3% — женщины. Среди пациентов 98% принадлежали к европеоидной расе, 1,1% были афроамериканцами, 0,4% — представителями монголоидной расы и 0,4% — других этнических групп. Эноксапарин натрия в дозе 40 мг, вводимый п/к 1 раз в день за 2 ч до операции и в течение максимум 12 дней после операции, сравнивался по снижению риска развития ТГВ с гепарином в дозе 5000 ЕД, вводимым каждые 8 ч п/к. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после абдоминальной хирургии

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Во втором двойном слепом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день сравнивали с гепарином в дозе 5000 ЕД п/к каждые 8 ч у пациентов, перенесших колоректальную операцию (одна треть по поводу рака). В исследование были рандомизированы 1347 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 50,1 года), из них 54,2% были мужчины и 45,8% — женщины. Лечение было начато примерно за 2 ч до операции и продолжалось примерно от 7 до 10 дней после операции. Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после колоректальной хирургии

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава

Было показано, что эноксапарин натрия снижает риск развития послеоперационного ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава. В двойном слепом исследовании сравнивали эноксапарин натрия (30 мг каждые 12 ч п/к) с плацебо у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 100 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировался от 41 до 84 лет (средний возраст 67,1 года), из них 45% были мужчины и 55% — женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12–24 ч после операции и продолжалось в течение 10–14 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 4.

Таблица 4

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава в сравнении с плацебо

¹ p=0,0002 по сравнению с плацебо.

² p=0,0134 по сравнению с плацебо.

В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивали три режима дозирования эноксапарина натрия у пациентов с заменой тазобедренного сустава. В исследование были рандомизированы 572 пациента, 568 пациентов прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 31 до 88 лет (средний возраст 64,7 года), из них 63% были мужчины и 37% — женщины. Среди пациентов 93% принадлежали к европеоидной расе, 6% были афроамериканцами, менее 1% — представителями монголоидной расы и 1% — других этнических групп. Лечение было начато в течение двух дней после операции и продолжалось от 7 до 11 дней. Данные об эффективности представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава при разных режимах дозирования

¹ p=0,0008 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.

² p=0,0168 по сравнению с эноксапарином натрия в дозе 10 мг 1 раз в день.

Не наблюдалось значительных различий между режимами дозирования 30 мг каждые 12 ч и 40 мг 1 раз в день.

В двойном слепом исследовании у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали применение эноксапарина натрия (п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч) с плацебо. Всего 132 пациента были рандомизированы в исследование, 131 пациент прошел лечение, из которых 99 перенесли полную замену коленного сустава, а 32 — либо замену коленного сустава, либо остеотомию большеберцовой кости. 99 пациентов с тотальной заменой коленного сустава были в возрасте от 42 до 85 лет (средний возраст 70,2 года), из них 36,4% были мужчины и 63,6% — женщины. После установления гемостаза лечение было начато через 12–24 ч после операции и продолжалось до 15 дней. Частота случаев развития ТГВ, в т.ч. проксимального, была значительно ниже при применении эноксапарина натрия по сравнению с плацебо (табл. 6).

Таблица 6

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ после операции по замене коленного сустава

¹ p=0,0001 по сравнению с плацебо.

² p=0,013 по сравнению с плацебо.

Кроме того, в открытом рандомизированном клиническом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия, вводимый п/к в дозе 30 мг каждые 12 ч у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, сравнивали с гепарином 5000 ЕД каждые 8 ч, п/к. В исследование были рандомизированы 453 пациента, все они прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 38 до 90 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,7% были мужчин и 56,3% — женщины. Среди них 92,5% принадлежали к европеоидной расе, 5,3% были афроамериканцами и 0,6% — представителями других этнических групп. Лечение начиналось после операции и продолжалось до 14 дней. Частота развития ТГВ при применении эноксапарина натрия была ниже, чем при введении гепарина.

Расширенная профилактика ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

В исследовании расширенной профилактики пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия во время госпитализации в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции для профилактики послеоперационного ТГВ. В конце периоперационного периода всем пациентам была выполнена двусторонняя венография. Двойным слепым методом пациенты без признаков ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=90), либо плацебо (n=89) в течение 3 нед. В эту фазу исследования было рандомизировано 179 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 47 до 87 лет (средний возраст 69,4 года), из них 57% были мужчины и 43% — женщины. В этой популяции пациентов частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 7.

Таблица 7

Эффективность эноксапарина натрия в расширенной профилактике ТГВ после операции по замене тазобедренного сустава

¹ p=0,008 по сравнению с плацебо.

² p=0,537 по сравнению с плацебо.

Во втором исследовании пациенты, перенесшие операцию по замене тазобедренного сустава, получали эноксапарин натрия в дозе 40 мг п/к за 12 ч до операции во время госпитализации. Все пациенты были обследованы на предмет клинических признаков и симптомов ВТЭ. Двойным слепым методом пациенты без клинических признаков и симптомов ВТЭ были рандомизированы для последующего получения либо эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день (n=131), либо плацебо (n=131) в течение 3 нед. В эту фазу исследования были рандомизированы 262 пациента, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 44 до 87 лет (средний возраст 68,5 года), из них 43,1% были мужчин и 56,9% — женщины. Как и в первом исследовании, частота развития ТГВ во время расширенной профилактики была значительно ниже в случае эноксапарина натрия по сравнению с плацебо со статистически значимой разницей как по общему числу случаев развития ТГВ (21 (16%) против 45 (34%); p=0,001), так и по числу случаев развития проксимального ТГВ (8 (6%) против 28 (21%); p=<0,001).

Профилактика ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами сравнивали применение эноксапарина натрия (20 или 40 мг 1 раз в день п/к) с плацебо в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания (определяется как ходьба на расстояние до <10 м в течение ≤3 дней). В это исследование были включены пациенты с сердечной недостаточностью (классы III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью (не требующей ИВЛ), острой инфекцией (за исключением септического шока) или острым ревматическим заболеванием (острая поясничная или седалищная боль, компрессия позвоночника из-за остеопороза или опухоли, эпизоды острого артрита нижних конечностей). Всего в исследование было включено 1102 пациента, 1073 пациента прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 40 до 97 лет (средний возраст 73 года) с равным соотношением мужчин и женщин. Лечение продолжалось максимум 14 дней (средняя продолжительность 7 дней). При введении в дозе 40 мг 1 раз в день п/к эноксапарин натрия значительно снижал частоту развития ТГВ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 8.

Таблица 8

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ТГВ у пациентов с сильно ограниченной подвижностью при остром заболевании

¹ Венозные тромбоэмболические события включали ТГВ, легочную эмболию и смертельный исход по причине тромбоэмболического события.

Примерно через 3 мес после включения в исследование частота развития ВТЭ оставалась ниже в группе получавших эноксапарин натрия в дозе 40 мг по сравнению с группой плацебо.

Лечение ТГВ с ТЭЛА или без нее

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей с ТЭЛА или без нее были рандомизированы для лечения в стационаре в группы, получавшие эноксапарин натрия п/к в дозе 1,5 мг/кг 1 раз в день, эноксапарин натрия п/к в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч или гепарин (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 55 до 85 с). В исследование были рандомизированы 900 пациентов, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов составлял от 18 до 92 лет (средний возраст 60,7 года), из них 54,7% были мужчины и 45,3% — женщины. Все пациенты в пределах 72 ч после начала применения эноксапарина натрия или гепарина также получали варфарин натрия (доза скорректирована в соответствии с ПВ для достижения МНО от 2 до 3). Применение варфарина натрия продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин или стандартную гепариновую терапию назначали в течение минимум 5 дней и до достижения целевого МНО. Оба режима дозирования эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидивов венозной тромбоэмболии (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные по эффективности представлены в таблице 9.

Таблица 9

Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ с ТЭЛА или без нее

¹ 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −3,0 до 3,5 для эноксапарина натрия 1 раз в день по сравнению с гепарином и от −4,2 до 1,7 для эноксапарина натрия каждые 12 ч по сравнению с гепарином.

Аналогичным образом, в многоцентровом открытом исследовании с параллельными группами пациенты с острым проксимальным ТГВ были рандомизированы для получения эноксапарина натрия или гепарина. Пациенты, которые не могли получать амбулаторное лечение, исключались из исследования. Критерии исключения для амбулаторного лечения включали невозможность получить амбулаторную терапию гепарином из-за сопутствующих заболеваний или возможность несоблюдения режима лечения, а также невозможность последующих визитов в амбулаторных условиях из-за географической недоступности. Соответствующие условиям исследования пациенты могли лечиться в больнице, но только пациентам, получавшим эноксапарин натрия, разрешалось проходить лечение дома (72%). Всего в исследование был рандомизирован 501 пациент, все пациенты прошли лечение. Возраст пациентов варьировал от 19 до 96 лет (средний возраст 57,8 года), из них 60,5% были мужчины и 39,5% — женщины. Пациенты были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с в стационаре). Все пациенты также получали варфарин натрия, как описано в предыдущем исследовании. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином применялась в течение минимум 5 дней. Эноксапарин натрия был эквивалентен стандартной терапии гепарином в снижении риска рецидива ВТЭ. Данные по эффективности представлены в таблице 10.

Таблица 10

Эффективность эноксапарина натрия при лечении ТГВ

¹ 95% ДИ для различных режимов дозирования составил: от −5,6 до 2,7 для эноксапарина натрия по сравнению с гепарином.

Профилактика ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q

В многоцентровом двойном слепом исследовании с параллельными группами пациенты, недавно перенесшие нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда без зубца Q, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия (1 мг/кг каждые 12 ч п/к), либо гепарина (болюсное в/в введение в дозе 5000 МЕ с последующей непрерывной инфузией до достижения АЧТВ от 60 до 85 с). В исследование был включен 3171 пациент, лечение прошли 3107 пациентов. Возраст пациентов составлял от 25 до 94 лет (средний возраст 64 года), из них 33,4% пациентов были женщины и 66,6% — мужчины. Среди них 89,8% были представителями европеоидной расы, 4,8% — афроамериканцы, 2% — монголоидной расы и 3,5% — других этнических групп. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в дозе от 100 до 325 мг/сут. Лечение было начато в течение 24 ч после события и продолжалось до клинической стабилизации, процедур реваскуляризации или выписки из больницы с максимальной продолжительностью терапии 8 дней (медиана продолжительности 2,6 дня). Общая частота встречаемости комбинированной тройной конечной точки — смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению с терапией гепарином через 14 дней после начала лечения. Более низкая частота встречаемости тройной конечной точки сохранялась до 30 дней после начала лечения. Эти результаты наблюдались при анализе как у всех рандомизированных, так и всех получивших лечение пациентов (табл. 11).

Таблица 11

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка — смерть, инфаркт миокарда или рецидив стенокардии)

Общая частота встречаемости смерти или инфаркта миокарда во все контрольные моменты времени была ниже при использовании эноксапарина натрия по сравнению со стандартной терапией гепарином, но это снижение не достигло статистической значимости (табл. 12).

Таблица 12

Эффективность эноксапарина натрия в профилактике ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q (комбинированная конечная точка — смерть или инфаркт миокарда)

Обследование, проведенное через год после лечения (информация была доступна для 92% включенных в исследование пациентов), показало, что общая частота встречаемости смерти, инфаркта миокарда или рецидива стенокардии оставалась ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина (32 против 35,7%).

Срочные процедуры реваскуляризации выполнялись реже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, по сравнению с применением гепарина: 6,3 против 8,2% в течение 30 дней (p=0,047).

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, которые подлежали госпитализации в течение 6 ч после начала и подходили для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы в группу в соотношении 1:1 для получения эноксапарина натрия или нефракционированного гепарина.

Применение исследуемого ЛС начинали в период между 15 мин до и 30 мин после начала фибринолитической терапии. Нефракционированный гепарин вводили начиная с в/в болюса 60 Ед/кг (максимум 4000 Ед), а затем в виде инфузии 12 Ед/кг/ч (начальный максимум 1000 Ед/ч), которую регулировали для поддержания АЧТВ в пределах 1,5–2 величин контрольного значения. Продолжительность в/в введения должна была составлять минимум 48 ч. Стратегию дозирования эноксапарина натрия корректировали в зависимости от возраста пациента и функции почек. Пациентам моложе 75 лет эноксапарин натрия вводили в виде однократного в/в болюса в дозе 30 мг плюс п/к доза 1 мг/кг с последующими п/к инъекциями 1 мг/кг каждые 12 ч. Пациентам старше 75 лет в/в болюс не вводили, а п/к доза была снижена до 0,75 мг/кг каждые 12 ч. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина <30 мл/мин) дозу необходимо было изменять на 1 мг/кг каждые 24 ч. П/к инъекции эноксапарина натрия проводили до выписки из больницы или в течение максимум восьми дней (в зависимости от того, что наступало раньше). Средняя продолжительность применения эноксапарина натрия составляла 6,6 дня, нефракционированного гепарина — 54 ч.

Если в период применения исследуемого ЛС выполнялось чрескожное коронарное вмешательство, пациенты получали антитромботическую поддержку с применением замаскированного исследуемого препарата. Пациентам, получавшим эноксапарин натрия, чрескожное коронарное вмешательство должно было выполняться с применением эноксапарина натрия (без переключения) по ранее установленной схеме без дополнительного дозирования, если последнее п/к введение было менее чем за 8 ч до раздува катетера, и с в/в болюсным введением 0,3 мг/кг, если последнее п/к введение было более чем за 8 ч до раздува катетера. Все пациенты получали ацетилсалициловую кислоту минимум в течение 30 дней, 80% пациентов получали фибринспецифический тромболитик (19% тенектеплазу, 5% ретеплазу и 55% алтеплазу) и 20% пациентов получали стрептокиназу.

Средний возраст 20479 пациентов, получивших не менее одной дозы исследуемого ЛС, составлял 60 лет, 76% были мужчины, 87% являлись представителями европеоидной расы, 9,8% — монголоидной расы, 0,2% были афроамериканцами и 2,8% — представителями других этнических групп. Анамнез заболеваний включал перенесенный инфаркт миокарда (13%), гипертензию (44%), сахарный диабет (15%) и ангиографические доказательства ИБС (5%). Сопутствующими ЛС были ацетилсалициловая кислота (95%), бета-адреноблокаторы (86%), ингибиторы АПФ (78%), статины (70%) и клопидогрел (27%). Инфаркт миокарда по локализации был передним у 43%, непередним — у 56% и смешанным — у 1% пациентов.

Первичной конечной точкой эффективности являлась совокупность смерти от любой причины или повторный инфаркт миокарда в первые 30 дней после рандомизации. Последующее наблюдение продолжалось 1 год.

Доля первичной конечной точки эффективности (смерть или повторный инфаркт миокарда) составила 9,9% в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, и 12% у получавших нефракционированный гепарин, снижение относительного риска на 17% (p=0,000003) (табл. 13).

Таблица 13

Эффективность эноксапарина натрия в лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST

¹ Срочная реваскуляризация означает эпизоды рецидивирующей ишемии миокарда (без инфаркта), приводящие к клиническому решению о проведении коронарной реваскуляризации во время той же госпитализации.

Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку отмечалось во всех ключевых подгруппах, включая возраст, пол, локализацию инфаркта, диабет в анамнезе, перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, введенный фибринолитик и время применения исследуемого препарата.

Положительное действие эноксапарина натрия на первичную конечную точку, наблюдаемое в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода наблюдения.

Частота развития серьезных кровотечений (определяемых как требующие 5 или более доз крови для переливания или снижение гематокрита на 15% или клинически очевидное кровотечение, включая внутричерепное кровоизлияние) в течение 30 дней составила 2,1% в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия, и 1,4% при применении нефракционированного гепарина. Частота внутричерепных кровоизлияний в течение 30 дней в этих группах составила 0,8 и 0,7% соответственно. 30-дневное соотношение общей частоты встречаемости смерти, повторного инфаркта миокарда или показателя чистой клинической пользы было значительно ниже в группе пациентов, получавших эноксапарин натрия (10,1%) по сравнению с получавшими гепарин (12,2%).

Профилактика тромбоза глубоких вен, который может привести к ТЭЛА у пациентов, подвергающихся абдоминальной хирургии, имеющих факторы риска развития тромбоэмболических осложнений, у пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного сустава, во время и после госпитализации, у пациентов, перенесших операцию по замене коленного сустава, а также у больных, которые подвержены риску развития тромбоэмболических осложнений из-за сильно ограниченной подвижности во время острого заболевания.

Лечение острого тромбоза глубоких вен:

- стационарное лечение острого тромбоза глубоких вен с легочной эмболией или без нее при введении в сочетании с варфарином;

- амбулаторное лечение острого тромбоза глубоких вен без легочной эмболии при введении в сочетании с варфарином.

Профилактика ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. Было показано, что эноксапарин натрия при одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой снижает риск комбинированной конечной точки, включающей повторный инфаркт миокарда или смертельный исход, у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получающих тромболитическую терапию, или которым выполнено чрескожное коронарное вмешательство.

Известная гиперчувствительность к эноксапарину натрия (например, зуд, крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции) (см. «Побочные действия») или к гепарину или продуктам из свинины; активное сильное кровотечение; иммуноопосредованная гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе в течение последних 100 дней или наличие циркулирующих антител (см. «Меры предосторожности»).

В испытаниях, проведенных на животных, наблюдался плацентарный перенос эноксапарина натрия. Данные ретроспективного когортного исследования у женщин, включавшего 693 живорожденных, и данные, полученные в испытаниях на животных, позволяют предположить, что применение эноксапарина натрия не увеличивает риск серьезных аномалий развития плода.

Беременность, как состояние, создает повышенный риск развития тромбоэмболии, который еще выше у женщин с тромбоэмболическими заболеваниями и некоторыми сопутствующими состояниями с высокими факторами риска. Достаточных исследований не проводилось, но беременные женщины с механическими протезами клапанов сердца могут подвергаться еще более высокому риску развития тромбоза (см. «Меры предосторожности»).

Беременные женщины с тромбоэмболическими заболеваниями, в т.ч. с механическими протезами клапанов сердца, а также с наследственными или приобретенными тромбофилиями, имеют повышенный риск других материнских осложнений и потери плода независимо от типа используемого антикоагулянта.

Все пациенты, получающие антикоагулянты, в т.ч. беременные женщины, подвержены риску развития кровотечения. Беременные женщины, получающие эноксапарин натрия, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития кровотечения или чрезмерной антикоагуляции. Следует использовать антикоагулянт с наиболее коротким действием. Кровоизлияние может произойти в любом месте и привести к смерти матери и/или плода.

Беременные женщины должны быть проинформированы о потенциальной опасности для плода и матери при применении эноксапарина натрия во время беременности.

Неизвестно, влияет ли мониторинг активности антифактора Ха и корректировка дозы (по масссе тела или активности антифактора Ха) эноксапарина натрия на его безопасность и эффективность применения во время беременности.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. В ретроспективном исследовании были изучены данные о 604 женщинах, которые применяли эноксапарин натрия во время беременности. В общей сложности 624 беременности привели к появлению 693 живорожденных. У 63 женщин отмечено 72 геморрагических события (11 серьезных). Имелось 14 случаев неонатального кровотечения. Частота серьезных врожденных аномалий живорожденных младенцев (2,5%) была аналогична фоновой.

Имеются пострегистрационные сообщения о гибели плода при применении эноксапарина натрия у беременных женщин. Причинно-следственная связь в этих случаях не установлена. Оценку этих случаев усложняют недостаточные данные, наличие основного заболевания и возможность неадекватной антикоагуляции.

Имеются данные клинического исследования с применением эноксапарина натрия у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца (см. «Меры предосторожности»).

Тератологические исследования, проведенные на беременных крысах и кроликах при п/к дозах эноксапарина, которые в 15 раз превышают рекомендуемую дозу для человека (по сравнению с максимальной рекомендованной суточной дозой 2 мг/кг), показали отсутствие доказательств тератогенности или фетотоксичности эноксапарина натрия. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют прогнозировать реакцию человека, эноксапарин натрия следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Неизвестно, выделяется ли эноксапарин натрия с грудным молоком. У кормящих крыс проникновение эноксапарина или его метаболитов с молоком очень ограничено. Нет информации о влиянии эноксапарина или его метаболитов на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в эноксапарине натрия и любые возможные побочные действия у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возникшие от применения этого ЛС или из-за материнских заболеваний.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях какого-либо ЛС, не может напрямую сравниваться с частотой этих реакций в клинических исследованиях другого ЛС и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Во время клинических исследований по одобренным показаниям эноксапарин натрия получали 15918 пациентов. Среди них 1228 пациентов с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений получали эноксапарин для профилактики ТГВ после абдоминальных операций, 1368 — для профилактики ТГВ после операции по замене тазобедренного или коленного сустава, 711 — для профилактики ТГВ при сильно ограниченной подвижности во время острой болезни, 1578 — для профилактики ишемических осложнений при нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, 10176 — для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и 857 — для лечения ТГВ с ТЭЛА или без нее. Дозы эноксапарина в клинических исследованиях для профилактики ТГВ после операций на брюшной полости и по замене тазобедренного или коленного сустава или у больных с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания варьировали от 40 мг п/к 1 раз в день до 30 мг п/к 2 раза в день. В клинических исследованиях по профилактике ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза составляла 1 мг/кг каждые 12 ч, а в клинических исследованиях лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST дозы эноксапарина натрия составляли 30 мг в виде в/в болюсной инъекции с последующим п/к введением в дозе 1 мг/кг каждые 12 ч.

Геморрагия

Данные о случаях развития серьезных кровотечений в ходе клинических исследований эноксапарина натрия приведены в таблицах 14–19.

Таблица 14

Эпизоды серьезного кровотечения после абдоминальной и колоректальной хирургии¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные, внутриглазные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

Таблица 15

Эпизоды серьезного кровотечения после операций по замене тазобедренного или коленного сустава¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные. При операциях по замене коленного сустава внутриглазные кровотечения также рассматривались как серьезные.

² Эноксапарин натрия, 30 мг каждые 12 ч п/к с началом введения через 12–24 ч после операции и в последующие 14 дней.

³ Эноксапарин натрия, 40 мг п/к 1 раз в день за 12 ч до операции и в течение 7 дней после операции.

⁴ Эноксапарин натрия, 40 мг п/к 1 раз в день в течение 21 дня после выписки.

Таблица 16

Эпизоды серьезного кровотечения у больных с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровоизлияние вызвало значимое клиническое событие, или оно вызвало снижение уровня Hb на ≥2 г/дл или переливание 2 или более доз крови. Забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные, хотя в ходе исследований о них не сообщалось.

² Случаи развития серьезного кровотечения в течение 24 ч после введения последней дозы.

Таблица 17

Эпизоды серьезного кровотечения при ТГВ с легочной эмболией или без нее¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значительное клиническое событие, или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥2 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Забрюшинные, внутриглазные и внутричерепные кровоизлияния всегда рассматривались как серьезные.

² После применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином все пациенты также получали варфарин натрия (доза, скорректированная в соответствии с ПВ для достижения МНО от 2 до 3), начиная в пределах 72 ч после окончания терапии и продолжая в течение до 90 дней.

Таблица 18

Эпизоды серьезного кровотечения при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q¹

¹ Осложнения, связанные с кровотечением, считались серьезными, если кровотечение вызвало значимое клиническое событие, или оно сопровождалось снижением уровня Hb на ≥3 г/дл или переливанием 2 или более доз крови. Внутриглазные, забрюшинные и внутричерепные кровоизлияния всегда считались серьезными.

² Случаи развития серьезного кровотечения в течение 12 ч после применения ЛС.

³ Одновременно назначалась ацетилсалициловая кислота в дозах от 100 до 325 мг/сут.

Таблица 19

Эпизоды серьезного кровотечения при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST

¹ Случаи серьезного кровотечения (включая внутричерепное кровоизлияние), развившегося в период до 30 дней.

² Кровотечение считалось серьезным, если оно вызывало значимое клиническое событие, связанное со снижением уровня Hb на ≥5 г/дл. Внутричерепное кровоизлияние всегда рассматривалось как серьезное.

Повышение уровня сывороточных аминотрансфераз

Бессимптомное повышение уровня АСТ и АЛТ более чем 3×ВГН лабораторного референсного диапазона было зарегистрировано у 6,1 и 5,9% пациентов соответственно во время применения эноксапарина натрия.

Так как определение уровня аминотрансфераз имеет большое значение в дифференциальной диагностике инфаркта миокарда, заболеваний печени и легочной эмболии, повышение, которое может быть связано с применением таких ЛС, как эноксапарин натрия, следует интерпретировать с осторожностью.

Реакции в месте введения

После п/к инъекции эноксапарина натрия могут возникать такие местные реакции, как раздражение, боль, гематома, экхимоз и эритема.

Побочные реакции у пациентов, получавших эноксапарин натрия для профилактики или лечения ТГВ, легочной эмболии

Ниже представлены другие побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой не менее 2%, которые предположительно, возможно, или вероятно были связаны с применением эноксапарина натрия, гепарина или плацебо в клинических исследованиях с участием пациентов, перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава, абдоминальные или колоректальные операции или получивших лечение ТГВ (табл. 20–23).

Таблица 20

Побочные реакции, возникавшиие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин и перенесших абдоминальное или колоректальное хирургическое вмешательство

Таблица 21

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин и перенесших операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

¹ Данные получены при применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день, начатом за 12 ч до операции, у 288 пациентов после операции по замене тазобедренного сустава, которые получали его в периоперационный период в одном открытом клиническом исследовании.

² Данные получены при применении эноксапарина натрия в дозе 40 мг п/к 1 раз в день, вводимого в слепом режиме для профилактики в конце периоперационного периода, у 131 из всего 288 пациентов после операции по замене тазобедренного сустава в течение 21 дня в одном клиническом исследовании.

Таблица 22

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов с сильно ограниченной подвижностью во время острого заболевания, получавших эноксапарин натрия

Таблица 23

Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших эноксапарин натрия и проходящих лечение ТГВ с легочной эмболией или без нее

Нежелательные реакции у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, получавших эноксапарин натрия

Сообщалось, что негеморрагические клинические события, связанные с применением эноксапарина натрия, встречались с частотой ≤1%. Незначительные геморрагические явления, в первую очередь экхимоз в месте инъекции и гематомы, чаще регистрировались у пациентов, получавших эноксапарин натрия п/к, чем у пациентов, получавших гепарин в/в. Ниже представлены серьезные нежелательные реакции при применении эноксапарина натрия или гепарина в клинических исследованиях у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, частота которых составляла не менее 0,5% в группе получавших эноксапарин натрия (табл. 24).

Таблица 24

Серьезные нежелательные реакции, возникавшие с частотой ≥0,5% у пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без зубца Q, получавших эноксапарин натрия

Побочные реакции у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, получавших эноксапарин натрия

В клиническом исследовании у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST частота тромбоцитопении составляла 1,5%.

Пострегистрационный опыт

Во время пострегистрационного применения эноксапарина натрия были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Имелись сообщения об образовании эпидуральной или спинальной гематомы при одновременном применении эноксапарина натрия и спинальной/эпидуральной анестезии или выполнении спинальной пункции. Большинству пациентов был установлен постоянный эпидуральный катетер в послеоперационном периоде для обезболивания, или они получали дополнительные ЛС, влияющие на гемостаз, такие как НПВС. Многие эпидуральные или спинномозговые гематомы вызвали неврологические повреждения, включая долгосрочный или постоянный паралич.

Имеются сообщения о таких побочных реакциях, как местные реакции в месте инъекции (например, узелки, воспаление, мокнутие), системные аллергические реакции (например, зуд, крапивница, анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок), везикулобуллезная сыпь, случаи гиперчувствительности, кожный васкулит, пурпура, некроз кожи (возникающие в месте инъекции или на расстоянии от него), тромбоцитоз и тромбоцитопения с тромбозом (см. «Меры предосторожности»).

Сообщалось о случаях развития гиперкалиемии. Большинство этих случаев наблюдалось у пациентов, имевших также состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии (например, почечная дисфункция, применение сопутствующих калийсберегающих ЛС, дополнительное введение калия, гематома в тканях тела).

Сообщалось также об очень редких случаях развития гиперлипидемии; один случай гиперлипидемии с выраженной гипертриглицеридемией у беременной женщины с диабетом, причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о случаях головной боли, геморрагической анемии, эозинофилии, алопеции, гепатоцеллюлярного и холестатического поражения печени.

Сообщалось также о развитии остеопороза после длительного лечения.

До начала применения эноксапарина натрия следует по возможности прекратить прием ЛС, которые могут повысить риск развития кровотечения. Такие ЛС включают антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, салицилаты, НПВС (включая кеторолак), дипиридамол или сульфинпиразон. Если совместное применение необходимо, проводить его следует при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: случайная передозировка эноксапарина натрия может привести к геморрагическим осложнениям.

Лечение: инъекции эноксапарина натрия можно в значительной степени нейтрализовать медленным в/в введением протамина сульфата (1% раствор). Доза протамина сульфата должна быть равна дозе введенного эноксапарина натрия: следует ввести 1 мг сульфата протамина, чтобы нейтрализовать 1 мг эноксапарина натрия, если он применялся в предыдущие 8 ч. Инфузия 0,5 мг протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть введена, если эноксапарин натрия был введен более чем за 8 ч до протамина или если было определено, что требуется вторая доза протамина. Вторая инфузия 0,5 мг сульфата протамина на 1 мг эноксапарина натрия может быть назначена, если АЧТВ, измеренное через 2–4 ч после первой инфузии, остается продолжительным. Если с момента последней инъекции эноксапарина натрия прошло по крайней мере 12 ч, введение протамина может не потребоваться, однако даже при более высоких дозах протамина АЧТВ может оставаться выше, чем после введения гепарина. Во всех случаях активность антифактора Ха никогда полностью не нейтрализуется (максимум около 60%). Следует проявлять особую осторожность, чтобы избежать передозировки протамина сульфата. Применение протамина сульфата может вызвать тяжелые гипотензивные и анафилактоидные реакции. Поскольку сообщалось о фатальных реакциях, часто напоминающих анафилаксию, протамина сульфат следует назначать только тогда, когда доступны методы реанимации и лечения анафилактического шока.

В/в или п/к, режим дозирования зависит от показаний и индивидуальных особенностей пациента.

Повышенный риск развития кровоизлияния

Сообщалось о случаях эпидурального или спинального кровоизлияния и развития последующих гематом при применении эноксапарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или процедур спинномозговой пункции, что приводило к длительному или постоянному параличу. Риск этих событий выше при использовании послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров с одновременным применением дополнительных ЛС, влияющих на гемостаз, таких как НПВС, при травматической или повторной эпидуральной или спинномозговой пункции или у пациентов с хирургическим вмешательством на позвоночнике или деформацией позвоночника (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Чтобы снизить потенциальный риск развития кровотечения, связанного с одновременным использованием эноксапарина натрия и эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, размещение или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше всего выполнять при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время достижения такого эффекта у каждого пациента неизвестно.

Установку или удаление катетера следует отложить по крайней мере на 12 ч после применения более низких доз (30 мг 1 или 2 раза в день или 40 мг 1 раз в день) эноксапарина натрия и не менее чем на 24 ч после применения более высоких доз (0,75 мг/сут 2 раза в день в день, 1 мг/кг 2 раза в день или 1,5 мг/кг 1 раз в день). Уровень антиХа остается определяемым в эти временные точки, и эти отсрочки не являются гарантией того, что можно будет избежать нейроаксиальной гематомы. Пациенты, получающие дозу 0,75 мг/кг 2 раза в день или 1 мг/кг 2 раза в день, не должны получать вторую дозу эноксапарина натрия при схеме дозирования 2 раза в день, чтобы обеспечить более длительный интервал перед установкой или удалением катетера. Хотя конкретные рекомендации относительно времени введения следующей дозы эноксапарина натрия после удаления катетера не могут быть сделаны, аналогичным образом следует рассмотреть возможность отложить применение следующей дозы как минимум на 4 ч, что основано на оценке пользы и риска с учетом как риска развития тромбоза, так и кровотечения, принимая во внимание процедуру и факторы риска, имеющиеся у пациента. Для пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин необходимо, учитывая более продолжительную элиминацию эноксапарина натрия, рассмотреть возможность удвоения сроков удаления катетера по крайней мере на 24 ч для более низкой предписанной дозы (30 мг 1 раз в день) и не менее 48 ч для более высокой (1 мг/кг/сут).

Если антикоагулянтная терапия назначается в условиях с применением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинномозговой пункции, необходимо проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологического нарушения, таких как боль в средней части спины, сенсорный и двигательный дефицит (онемение или слабость в нижних конечностях), а также дисфункция кишечника и/или мочевого пузыря. При появлении любого из вышеперечисленных признаков или симптомов пациент должен сообщить о них врачу. При подозрении на признаки или симптомы гематомы позвоночника необходимо срочно провести диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга, даже если такое лечение не может предотвратить или снять неврологические последствия.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью в случаях повышенного риска развития кровоизлияния, таких как бактериальный эндокардит, врожденные или приобретенные нарушения свертываемости крови, активные язвенные и ангиодиспластические заболевания ЖКТ, геморрагический инсульт или вскоре после операции на головном мозге, позвоночнике или офтальмологической операции, а также у пациентов, получавших сопутствующее лечение с применением ингибиторов агрегации тромбоцитов.

Сообщалось о развитии больших кровоизлияний, включая забрюшинное и внутричерепное. Некоторые из этих случаев закончились смертельным исходом.

Во время применения эноксапарина натрия кровотечение может возникнуть в любом месте. Необъяснимое падение уровня гематокрита или АД должно стать основанием для поиска места кровотечения.

Повышенный риск развития кровотечения после процедур чрескожной коронарной реваскуляризации (ЧКРВ)

Чтобы свести к минимуму риск развития кровотечения после вмешательства на сосудах во время лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, необходимо точно соблюдать рекомендуемые интервалы между дозами эноксапарина натрия. После ЧКРВ важно добиться гемостаза в месте пункции.

При использовании устройства для закрытия сосуда интродьюсер можно удалить сразу. Удаление интродьюсера с последующей ручной компрессией следует проводить через 6 ч после последнего в/в или п/к введения эноксапарина натрия. Если применение эноксапарина натрия будет продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не раньше чем через 6–8 ч после удаления интродьюсера. Место процедуры следует наблюдать на предмет развития признаков кровотечения или образования гематомы.

Повышенный риск развития кровоизлияния у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Эноксапарин натрия следует с осторожностью назначать пациентам с геморрагическим диатезом, неконтролируемой артериальной гипертензией или недавней язвой ЖКТ в анамнезе, диабетической ретинопатией, нарушением функции почек и геморрагией.

Риск развития ГИТ с тромбозом или без него

Эноксапарин натрия может вызывать ГИТ или гепарининдуцированную тромбоцитопению с тромбозом (ГИТТ). ГИТТ может привести к инфаркту органа, ишемии конечностей или смерти. Необходимо установить мониторинг тромбоцитопении любой степени.

Применение эноксапарина натрия у пациентов с историей иммуноопосредованной ГИТ в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител противопоказано (см. «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия можно применять у пациентов с ГИТ в анамнезе, только если с момента предыдущего эпизода ГИТ прошло более 100 дней и в крови отсутствуют антитела. Поскольку ГИТ все еще может возникать в этих обстоятельствах, решение об использовании эноксапарина натрия в таком случае должно быть принято только после тщательной оценки соотношения польза-риск и рассмотрения альтернативных методов лечения, не связанных с применением гепарина.

Тромбоцитопения

При применении эноксапарина натрия может развиться тромбоцитопения. Умеренная тромбоцитопения (количество тромбоцитов от 100000/мм³ до 50000/мм³) наблюдалась у 1,3% пациентов, получавших эноксапарин натрия, 1,2% пациентов, получавших гепарин, и 0,7% пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях. Количество тромбоцитов менее 50000/мм³ в тех же исследованиях наблюдалось у 0,1% пациентов, получавших эноксапарин натрия, у 0,2% пациентов, получавших гепарин, и 0,4% пациентов, получавших плацебо.

Следует внимательно следить за появлением тромбоцитопении любой степени. Если количество тромбоцитов становится ниже 100000/мм³, применение эноксапарина натрия следует прекратить.

Взаимозаменяемость с другими гепаринами

Эноксапарин натрия нельзя использовать взаимозаменяемо (по единицам измерения) с гепарином или другими низкомолекулярными гепаринами, поскольку они различаются по процессу производства, молекулярно-массовому распределению, анти-Ха- и анти-IIa-активности, единицам измерения и дозировке. У каждого из этих ЛС имеется собственная инструкция по применению.

Пациенты с механическими протезами клапанов сердца

Применение эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у пациентов с механическими протезами сердечных клапанов изучено недостаточно, и отсутствуют адекватные иследования по его долгосрочному использованию в этой популяции пациентов. Сообщалось о единичных случаях тромбоза протеза клапана сердца у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин натрия для тромбопрофилактики.

Использование эноксапарина натрия для тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца может привести к тромбозу протеза. В клиническом исследовании с участием беременных женщин с механическими протезами клапанов сердца, которые получали эноксапарин натрия (1 мг/кг 2 раза в день) для снижения риска развития тромбоэмболии, у 2 из 8 женщин образование сгустков привело к закупорке клапана и смерти матери и плода. Ни один из пациентов в группе получавших гепарин/варфарин (0 из 4 женщин) не умер. Также были отдельные пострегистрационные сообщения о развитии тромбоза протеза у беременных с механическими протезами клапанов сердца, получавших эноксапарин натрия для тромбопрофилактики. Женщины с механическими протезами клапанов сердца могут быть подвержены более высокому риску развития тромбоэмболии во время беременности и имеют более высокий уровень потери плода в результате мертворождения, самопроизвольного аборта и преждевременных родов. Следовательно, может потребоваться частый мониторинг максимального и минимального уровней антифактора Ха и корректировка дозы.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность эноксапарина натрия в педиатрической практике не установлены. Эноксапарин натрия не одобрен для применения у новорожденных и младенцев.

Пожилой возраст. Более 2800 пациентов в возрасте 65 лет и старше получали эноксапарин натрия в ходе клинических исследований для профилактики ТГВ в хирургии бедра, колена и брюшной полости или лечения ТГВ, профилактики ишемических осложнений нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q. Эффективность эноксапарина натрия в пожилом возрасте (≥65 лет) была аналогична таковой у более молодых пациентов (<65 лет). Частота развития кровотечений была сходной у пожилых и молодых пациентов, когда применялись дозы 30 мг каждые 12 ч или 40 мг 1 раз в день. Частота развития кровотечений у пожилых пациентов была выше по сравнению с более молодыми, когда эноксапарин натрия вводили в дозах 1,5 мг/кг 1 раз в день или 1 мг/кг каждые 12 ч. Риск развития кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия, увеличивается с возрастом. Серьезные побочные эффекты увеличивались с возрастом у пациентов, получавших эноксапарин натрия.

Другой клинический опыт (включая пострегистрационное наблюдение и отчеты) не выявил дополнительных различий в безопасности применения эноксапарина натрия у пожилых и более молодых пациентов. Рекомендуется внимательно следить за интервалами дозирования и приемом сопутствующих ЛС (особенно антиагрегантов). Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, у которых может наблюдаться задержка выведения эноксапарина. Следует рассмотреть возможность наблюдения за пожилыми пациентами с низкой массой тела (<45 кг) и предрасположенными к снижению функции почек.

В клиническом исследовании лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST не выявлено различий в эффективности применения эноксапарина натрия у пациентов в возрасте ≥75 лет (n=1241) и моложе 75 лет (n=9015). Пациенты в возрасте ≥75 лет не получали 30 мг в/в болюсно до перехода к обычному режиму дозирования, а доза при п/к введении корректировалась до 0,75 мг/кг каждые 12 ч. Частота развития кровотечений была выше у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста (<65 лет).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью увеличивается экспозиция эноксапарина натрия. За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов кровотечения. Поскольку экспозиция эноксапарина натрия значительно увеличивается у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин), рекомендуется корректировка терапевтических и профилактических доз. У пациентов с Cl креатинина от 30 до <50 мл/мин и от 50 до 80 мл/мин корректировка дозы не рекомендуется. У пациентов с почечной недостаточностью применение эноксапарина натрия было связано с развитием гиперкалиемии (см. «Побочные действия»).

Пациенты с низкой массой тела. У женщин и мужчин с низким весом (<45 и <57 кг соответственно) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, применяемого в профилактических дозах (без корректировки в соответствии с массой тела). За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов кровотечения.

Пациенты с ожирением. Пациенты с ожирением имеют более высокий риск развития тромбоэмболии. Безопасность и эффективность применения профилактических доз эноксапарина натрия у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м²) достаточно не установлены, и нет единого мнения о необходимости корректировки дозы. За состоянием таких пациентов следует установить внимательное наблюдение на предмет развития признаков и симптомов тромбоэмболии.