Дарзалекс (Darzalex)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019

Человеческое моноклональное антитело IgG1k.

Фармакодинамика

Механизм действия

Даратумумаб связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей. Белок CD38 обладает множеством функций, включая опосредованную рецепторами адгезию, сигнальную и ферментативную активность.

Была продемонстрирована способность даратумумаба к сильному ингибированию роста экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований, in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счет нескольких эффекторных механизмов. Данные этих исследований позволяют предположить, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплементзависимой, антителозависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией CD38. Под действием даратумумаба происходит уменьшение субпопуляции супрессорных клеток миелоидного происхождения (CD38+ MDSC), регуляторных Т-клеток (CD38+T_reg) и В-клеток (CD38+B_reg). Известно, что в зависимости от стадии развития и уровня активации Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) могут экспрессировать CD38. При лечении даратумумабом было отмечено значимое увеличение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов в цельной периферической крови и красном костном мозге. При помощи секвенирования ДНК Т-клеточного рецептора было показано увеличение клональности Т-клеток при лечении даратумумабом, что указывает на иммуномодулирующие эффекты, которые могут вносить вклад в клинический ответ.

Даратумумаб индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрестного связывания. Кроме того, даратумумаб модулировал ферментативную активность CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK- и Т-клеток

Известно, что NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток и клиническим ответом.

Иммуногенность

Выявление образования антител к даратумумабу проводилось среди пациентов, получавших монотерапию даратумумабом (n=199), и пациентов, получавших комбинированную терапию (n=412), на нескольких временных точках во время лечения и до 8 нед с момента окончания лечения. С момента начала терапии у пациентов на монотерапии антител к даратумумабу выявлено не было, в группе комбинированной терапии антитела к даратумумабу были обнаружены у 2 из 412 пациентов; у одного пациента из группы комбинированного лечения было выявлено транзиторное образование нейтрализующих антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим ЛС может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетика

Фармакокинетику даратумумаба после в/в введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой на монотерапии даратумумабом при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания его характеристик, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших даратумумаб в двух клинических исследованиях при монотерапии (150 пациентов, доза 16 мг/кг).

В группах, получавших 1–24 мг/кг, С_max в сыворотке после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, V_d соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму и клиренс даратумумаба приближается к линейному, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный T_1/2 даратумумаба повышается с увеличением дозы и при многократном введении. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального T_1/2 даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дням. На основании популяционного анализа фармакокинетики, среднее значение (стандартное отклонение) T_1/2 для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дням; данный терминальный T_1/2 можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы для монотерапии и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) С_max в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в сыворотке перед введением очередной дозы (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики, равновесное состояние даратумумаба при монотерапии достигается примерно через 5 мес на фоне перехода к инфузиям каждые 4 нед (к 21-й инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений С_max в равновесном состоянии и С_max после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального V_d было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

Два дополнительных популяционных анализа фармакокинетики были проведены у пациентов с множественной миеломой, получавших терапию даратумумабом в составе различных вариантов комбинированной терапии (n=1035). Профиль «концентрация-время» даратумумаба был схожим при монотерапии и комбинированной терапии. Среднее значение конечного T_1/2, связанного с линейным клиренсом, в группе комбинированной терапии составляло 22–23 дня. На основании популяционного анализа фармакокинетики, масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, которым проводится монотерапия или различные варианты комбинированной терапии, возраст (31–93 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (в возрасте <65 лет, n=515) и пожилых (в возрасте ≥65–<75 лет, n=562 и ≥75 лет, n=181).

В популяционных анализах фармакокинетики не было выявлено клинически значимого влияния пола на концентрацию даратумумаба.

Нарушение функции почек. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционный анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных по функциональному состоянию почек у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом или различные варианты комбинированной терапии, включая 381 пациента с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин), 480 — с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 376 — с нарушением функции почек средней степени (Cl креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 20 — с нарушением функции почек тяжелой степени или с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек и их нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Нарушение функции печени. Исследований даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики был проведен у пациентов, получавших даратумумаб в монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, и включал 1081 пациента с нормальной функцией печени (уровень общего билирубина и ACT менее ВГН), 159 пациентов с нарушением функции печени легкой степени (уровень общего билирубина от 1 до 1,5 ВГН или уровень ACT выше ВГН) и 7 пациентов с нарушением функции печени средней степени (общий билирубин >1,5–3 ВГН, n=6) или нарушением функции печени тяжелой степени (общий билирубин >3 ВГН, n=1). Не было выявлено клинически значимых различий в экспозиции даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов, получающих даратумумаб в монотерапии или в составе различных вариантов комбинированной терапии, экспозиция даратумумаба была одинаковой у участников европеоидной расы (n=1046) и прочих рас (n=212).

Даратумумаб в комбинации с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном показан для терапии взрослых пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой, не являющихся кандидатами для проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Даратумумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном или в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном показан для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, получивших по крайней мере одну предшествующую линию терапии.

Даратумумаб показан в качестве монотерапии у взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получавших ранее терапию ингибиторами протеасом и иммуномодулирующими ЛС и у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии.

Гиперчувствительность, средняя и тяжелая степени нарушения функции печени, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

В настоящее время отсутствуют результаты исследований у людей или у животных, в которых бы оценивался риск применения даратумумаба во время беременности. Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плаценту после первого триместра беременности. Таким образом, даратумумаб не следует применять во время беременности.

Для предотвращения воздействия на плод способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии даратумумабом и на протяжении 3 мес после ее отмены.

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция даратумумаба в грудное молоко человека или животных и влияет ли он на секрецию молока. До настоящего времени не проводилось никаких исследований по оценке эффекта даратумумаба на находящихся на грудном вскармливании младенцев. Материнские IgG экскретируются с грудным молоком, тем не менее они не поступают в кровеносную систему новорожденных и младенцев в значительных количествах, т.к. данные белки расщепляются в ЖКТ и не абсорбируются. Поскольку риски для младенцев, связанные с проглатыванием даратумумаба с молоком, неизвестны, необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или отмене даратумумаба с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и даратумумаба для здоровья матери.

Фертильность. В настоящее время отсутствуют данные о потенциальных эффектах даратумумаба на фертильность мужчин и женщин.

Описанные ниже данные по безопасности отражают опыт применения даратумумаба (16 мг/кг) у 1166 пациентов с множественной миеломой, включая 872 пациента из 3 контролируемых исследований III фазы, которым вводился даратумумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (DRd, n=283; исследование MMY3003), или с бортезомибом и дексаметазоном (DVd, n=243; исследование MMY3004), или с бортезомибом, мелфаланом и преднизолоном (D-VMP, n=346; исследование MMY3007), и в ходе 5 открытых клинических исследований, в которых пациентам вводился даратумумаб в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (DPd, n=103; исследование MMY1001), или в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (n=35), или в качестве монотерапии (n=156).

Представлены нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением даратумумаба. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением даратумумаба достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоту нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо ЛС невозможно непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого ЛС. Помимо этого, полученные данные могут не отражать частоту нежелательных явлений, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>20%) были инфузионные реакции, утомляемость, тошнота, диарея, мышечные спазмы, повышение температуры, кашель, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, периферическая сенсорная нейропатия и инфекции верхних дыхательных путей. Серьезные нежелательные реакции были представлены пневмонией, инфекциями верхних дыхательных путей, отеком легких, гриппом, повышением температуры, диареей и фибрилляцией предсердий.

Ниже обобщены все нежелательные явления, наблюдавшиеся у пациентов, которым вводили даратумумаб. Частота возникновения нежелательных реакций определялась следующим образом: очень часто (>1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000 –<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные сообщения); частота неизвестна — частота не может быть оценена на основании доступных данных. В рамках каждой частотной группы, где уместно, нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

¹ Обозначает группировку терминов.

² Без степени 4.

³ Инфузионные реакции включают термины, определенные исследователями как связанные с инфузией, см. далее.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований (монотерапия и комбинированная терапия, n=1166) частота инфузионных реакций любой степени составила 40% при первой инфузии даратумумаба, 2% при второй и 4% при последующих инфузиях. Развитие инфузионных реакций 3-й степени при второй и последующих инфузиях было отмечено менее чем у 1% пациентов. Инфузионные реакции 4-й степени были зарегистрированы у 2/1166 (0,2%) пациентов.

Среднее время до начала реакции составило 1,4 ч (от 0 до 72,8 ч). Частота изменения скорости инфузии в связи с развитием реакции составила 37%. Средняя длительность инфузии для 1-й, 2-й и последующих инфузий составила 7, 4,2 и 3,4 ч соответственно.

Тяжелые инфузионные реакции включали бронхоспазм, одышку, отек гортани, отек легких, гипоксию и артериальную гипертензию. Другие нежелательные инфузионные реакции включали заложенность носа, кашель, озноб, першение в горле, рвоту и тошноту.

Инфекции

У пациентов, которым даратумумаб вводился в составе комбинированной терапии, инфекции 3-й и 4-й степени были отмечены в группах комбинации с даратумумабом и группах базовой терапии (DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%; D-VMP: 23%, VMP: 15%; DPd: 28%). Тяжелой инфекцией (3-я и 4-я степени), о которой чаще всего сообщалось в ходе исследований, была пневмония. Прекращение лечения вследствие инфекций было отмечено у 1–5% пациентов. В контролируемых исследованиях частота летальных инфекций была в целом схожа при применении различных режимов, содержащих даратумумаб, и в группах активного контроля (<2%); они включали преимущественно пневмонию и сепсис.

Опыт пострегистрацнонного применения

Нежелательные реакции, полученные в ходе пострегистрационного применения даратумумаба, представлены ниже.

Нежелательные реакции расположены по частотным категориям на основании частоты спонтанных сообщений, а также по частотным категориям, основанным на точной частоте встречаемости в ходе клинических исследований, в случае, если она известна.

Исследований по изучению взаимодействия даратумумаба с другими лекарственными препаратами не проводилось.

На основании клинической фармакокинетической оценки помалидомида, талидомида и бортезомиба не было выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий между даратумумабом и этими схемами терапии.

Влияние даратумумаба на результаты лабораторных исследований

Влияние на непрямой антиглобулиновый тест (непрямую пробу Кумбса). Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 мес после заключительной инфузии. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh.

До назначения даратумумаба необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Необходимо рассмотреть возможность проведения фенотипирования до начала терапии даратумумабом в соответствии с локальной практикой. Даратумумаб не влияет на генотипирование эритроцитов, и оно может быть проведено в любое время.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста. При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABО/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на иммунофиксацию и электрофорез белков сыворотки. Возможно выявление даратумумаба методами электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации, используемыми для выявления патогенных моноклональных Ig (М-белка). Это может привести к появлению ложноположительных результатов электрофореза белков сыворотки и иммунофиксации у пациентов с миеломным белком IgGκ, что влияет на начальную оценку полного ответа на терапию (Complete Responses) по критериям Международной группы по изучению множественной миеломы IMWG (International Myeloma Working Group). У пациентов со стойким очень хорошим частичным ответом на терапию при подозрении на влияние даратумумаба на результат оценки следует рассмотреть проведение валидированного даратумумаб-специфичного теста иммунофиксации, чтобы различить даратумумаб и оставшиеся М-белки в плазме крови пациента и определить полный ответ на терапию.

Симптомы: Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение: В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для даратумумаба. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Обычно рекомендуемая доза даратумумаба составляет 16 мг/кг в виде в/в инфузии или 1,3 мг/м² п/к; режим дозирования зависит от диагноза и схемы применения.

Инфузионные реакции

Даратумумаб может вызвать серьезные инфузионные реакции, включая анафилактические.

Необходимо наблюдение за пациентами во время и после инфузии.

В ходе клинических исследований было сообщено о развитии инфузионных реакций примерно у половины пациентов, которым вводился даратумумаб.

В большинстве случаев инфузионные реакции развивались при первой инфузии и были 1–2-й степени. У 4% пациентов инфузионные реакции наблюдались в ходе более чем одной инфузии. Развивались также серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, одышку, гипертензию, отек гортани и отек легких. Клинические проявления могут быть представлены респираторными симптомами, например заложенностью носа, кашлем, першением в горле, а также ознобом, рвотой и тошнотой. Менее частые симптомы были представлены свистящим дыханием, аллергическим ринитом, повышением температуры тела, дискомфортом в грудной клетке, зудом и артериальной гипотензией.

Для снижения риска инфузионных реакций при лечении даратумумабом пациентам необходимо назначить премедикацию с использованием антигистаминных, жаропонижающих ЛС и кортикостероидов. При развитии инфузионных реакций любой степени тяжести введение даратумумаба необходимо приостановить и при необходимости начать соответствующее медикаментозное и поддерживающее лечение. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции 1, 2 или 3-й степени, следует снизить скорость введения при возобновлении инфузии. При развитии анафилактической реакции или жизнеугрожающей инфузионной реакции 4-й степени необходимо окончательно прекратить введение даратумумаба и оказать необходимую экстренную помощь.

Для снижения риска развития отсроченных инфузионных реакций следует назначить пероральные кортикостероиды всем пациентам, получающим инфузию даратумумаба. Кроме того, пациентам с ХОБЛ в анамнезе для терапии легочных осложнений в случае их развития следует дополнительно решить вопрос о применении дополнительных ЛС после инфузии (например ингаляционные кортикостероиды, короткодействующие и длительнодействующие бронходилататоры).

Нейтропения/тромбоцитопения

Даратумумаб может усиливать нейтропению и тромбоцитопению, вызванные базисной терапией.

Периодически во время терапии следует проводить анализ общего числа клеток крови в соответствии с инструкциями по медицинскому применению ЛС для базовой терапии. Пациенты с нейтропенией должны наблюдаться на предмет клинических проявлений инфекций. Для восстановления числа клеток крови может потребоваться отсрочка введения следующей дозы даратумумаба. Снижение дозы даратумумаба не рекомендуется. Следует рассмотреть необходимость проведения поддерживающей терапии гемотрансфузиями или факторами роста.

Влияние на результаты непрямого антиглобулинового теста (непрямой пробы Кумбса)

Даратумумаб связывается с белком CD38, который в небольшом количестве выявляется на эритроцитах, что может привести к регистрации положительного результата непрямой пробы Кумбса. Связанный с действием даратумумаба положительный результат непрямой пробы Кумбса может сохраняться на протяжении до 6 мес после заключительной инфузии. Необходимо учитывать, что связывание даратумумаба с эритроцитами может препятствовать выявлению антител к минорным антигенам в сыворотке пациента. Это не влияет на определение групп крови АВО и Rh.

До назначения препарата даратумумаба необходимо провести расширенное фенотипирование и скрининг антител.

Методы снижения влияния даратумумаба включают обработку эритроцитов дитиотреитолом (ДТТ) для нарушения связывания с даратумумабом или использование других валидированных методов. В связи с тем, что система антигенов Келл также чувствительна к воздействию ДТТ, необходимо использовать Келл-отрицательные единицы после исключения или выявления наличия аллоантител с использованием эритроцитов, обработанных ДТТ. В качестве альтернативных мер возможно проведение фенотипирования или генотипирования.

В случае запланированной гемотрансфузии следует сообщить в отделение переливания крови об этом влиянии на результаты непрямого антиглобулинового теста (см. «Взаимодействие»). При необходимости проведения экстренной гемотрансфузии возможно введение ABO/RhD-совместимых эритроцитов без перекрестного тестирования в соответствии с местными правилами станции переливания крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Даратумумаб не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами, либо его эффект пренебрежимо мал. Тем не менее сообщалось об утомляемости у пациентов, получавших даратумумаб, что следует учитывать при управлении транспортными средствами и механизмами.