Кселевия^®

Содержание

rxlist.com, 2023.

Ситаглиптина фосфат является активным при пероральном приеме ингибитором фермента ДПП-4.

Эмпирическая формула — C₁₆H₁₅F₆N₅O·H₃PO₄·H₂O, что соответствует молекулярной массе 523,32.

Ситаглиптина фосфата моногидрат представляет собой кристаллический негигроскопичный порошок от белого до почти белого цвета. Он растворим в воде и N,N-диметилформамиде, слабо растворим в метаноле, очень мало растворим в этаноле, ацетоне и ацетонитриле и нерастворим в изопропаноле и изопропилацетате.

Механизм действия

Ситаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4, который, как считается, оказывает свое действие у пациентов с сахарным диабетом типа 2 путем замедления инактивации гормонов семейства инкретинов. Ситаглиптин увеличивает концентрацию активных интактных гормонов, тем самым усиливая и продлевая их действие. Гормоны семейства инкретинов, в т.ч. ГПП-1 и ГИП, вырабатываются кишечником в течение дня, и их уровни повышаются в ответ на прием пищи. Эти гормоны быстро инактивируются ферментом ДПП-4. Инкретины являются частью эндогенной системы, участвующей в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Когда концентрация глюкозы в крови нормальная или повышенная, ГПП-1 и ГИП увеличивают синтез и высвобождение инсулина из бета-клеток поджелудочной железы посредством внутриклеточных сигнальных путей с участием цАМФ. ГПП-1 также снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени. Увеличивая и продлевая уровни активного инкретина, ситаглиптин увеличивает высвобождение инсулина и снижает уровень глюкагона в кровообращении глюкозозависимым образом. Ситаглиптин проявляет селективность в отношении ДПП-4 и не ингибирует активность ДПП-8 или ДПП-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим дозам.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 введение ситаглиптина приводило к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч. После перорального приема глюкозы или приема пищи ингибирование ДПП-4 приводило к 2–3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и повышению ответной реакции высвобождения инсулина на глюкозу, что приводило к более высоким концентрациям С-пептида и инсулина. Повышение уровня инсулина при снижении уровня глюкагона было связано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы после перорального приема глюкозы или приема пищи. В исследованиях здоровых добровольцев ситаглиптин не снижал уровень глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию.

Совместное применение ситаглиптина и метформина гидрохлорида

В двухдневном исследовании здоровых добровольцев ситаглиптин повышал концентрацию активного ГПП-1, тогда как метформин повышал концентрацию активного и общего ГПП-1 в одинаковой степени. Совместное применение ситаглиптина и метформина оказывало аддитивный эффект на активные концентрации ГПП-1. Ситаглиптин повышал концентрацию активного ГИП, метформин — нет. Неясно, как эти результаты связаны с изменениями гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Электрофизиология сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании 79 здоровых добровольцев получали однократно ситаглиптин в дозе 100 мг перорально, ситаглиптин в дозе 800 мг (в 8 раз превышающей МРДЧ) и плацебо. При рекомендуемой дозе 100 мг не наблюдалось влияния на интервал QTc, полученный при пиковой концентрации в плазме или в любое другое время в ходе исследования. После приема дозы 800 мг максимальное увеличение скорректированного с помощью плацебо среднего изменения QTc по сравнению с исходным уровнем наблюдалось через 3 ч после приема дозы и составляло 8,0 мс. Это увеличение не считается клинически значимым. При дозе 800 мг пиковые концентрации ситаглиптина в плазме были примерно в 11 раз выше, чем пиковые концентрации после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг (n=81) или ситаглиптин в дозе 200 мг (n=63) ежедневно, не наблюдалось значимых изменений интервала QTc по данным ЭКГ, полученным в момент ожидаемой пиковой концентрации в плазме.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ситаглиптина тщательно изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2. После однократного перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами средняя AUC ситаглиптина в плазме составила 8,52 мкм·ч, C_max — 950 нМ, а кажущийся конечный T_1/2 — 12,4 ч. AUC ситаглиптина в плазме увеличивалась пропорционально дозе и примерно на 14% после приема дозы 100 мг в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации AUC ситаглиптина внутри и между группами здоровых добровольцев и пациентов с диабетом были небольшими (5,8 и 15,1%). Фармакокинетика ситаглиптина в целом была сходной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Всасывание

После перорального приема 100 мг здоровыми добровольцами ситаглиптин быстро всасывался, при этом пиковые концентрации в плазме (медиана T_max) наблюдались через 1–4 ч после приема. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%.

Влияние продуктов питания

При одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров и приеме ситаглиптина не наблюдалось влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение

Средний V_ss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составляет примерно 198 л. Доля ситаглиптина, обратимо связанного с белками плазмы, невелика (38%).

Выведение

Примерно 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, при этом метаболизм является второстепенным путем выведения. Кажущийся конечный T_1/2 после перорального приема ситаглиптина в дозе 100 мг составил примерно 12,4 ч, а почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Метаболизм

После введения внутрь ¹⁴C-меченного ситаглиптина примерно 16% радиоактивного ситаглиптина экскретируется в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно, не обладающих ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Экскреция

В течение 1 нед после приема внутрь ¹⁴С-меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами примерно 100% введенного радиоактивного вещества выводилось с калом (13%) или мочой (87%). Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (human Organic Anion Transporter 3, hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом P-gp, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором P-gp, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Увеличение AUC ситаглиптина в плазме приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени при значениях рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м², приблизительно в 4 раза — с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек, находящихся на гемодиализе, по сравнению с контрольной группой.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние AUC и C_max ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно по сравнению с показателями здоровых добровольцев из контрольной группы. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Влияние возраста, ИМТ, пола и расы

По данным популяционного фармакокинетического анализа или полного анализа имеющихся фармакокинетических данных, ИМТ, пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. Принимая во внимание влияние возраста на функцию почек, по данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст сам по себе не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. У пожилых пациентов (65–80 лет) концентрация ситаглиптина в плазме была примерно на 19% выше, чем у более молодых пациентов.

Исследования взаимодействия лекарств

Оценка взаимодействия лекарств in vitro

Ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19 или CYP2B6 и не индуцирует CYP3A4. Ситаглиптин является субстратом P-gp, но не ингибирует опосредованный P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов считается, что ситаглиптин вряд ли будет взаимодействовать с другими ЛС, использующими эти пути.

Ситаглиптин не связывается в значительной степени с белками плазмы. Таким образом, предрасположение ситаглиптина к участию в клинически значимых лекарственных взаимодействиях, опосредованных изменением связывания с белками плазмы, очень низкое.

Оценка взаимодействия лекарств in vivo

Влияние ситаглиптина на другие препараты. В клинических исследованиях ситаглиптин не оказал значимого действия на фармакокинетику метформина, глибурида, симвастатина, росиглитазона, дигоксина, варфарина или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и норэтиндрона) (таблица 1), что свидетельствует in vivo о низкой предрасположенности ДВ к взаимодействию с субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, P-gp и транспортером органических катионов (Organic Cation Transporter, OCT).

Таблица 1

Влияние ситаглиптина на системное воздействие совместно принимаемых препаратов

^aВсе дозы вводятся однократно, если не указано иное.

^bAUC рассматривается как AUC_0–∞, если не указано иное.

^cМногократная доза.

^dAUC_0–24.

^eAUC_0–last.

^fAUC_0–12.

Таблица 2

Влияние совместно принимаемых препаратов на системное воздействие ситаглиптина

^aВсе дозы вводятся однократно, если не указано иное.

^bAUC рассматривается как AUC_0–∞, если не указано иное.

^cМногократная доза.

^dAUC_0–12.

Клинические исследования

Около 5200 пациентов с диабетом типа 2 были рандомизированы в девяти двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности, проведенных для оценки влияния ситаглиптина на гликемический контроль. В объединенном анализе семи из этих исследований этническое/расовое распределение пациентов составило примерно 20% латиноамериканцев, 59% представителей европеоидной, 10% монголоидной, 6% негроидной и 6% других рас. Общий средний возраст пациентов составлял примерно 55 лет (диапазон 18–87 лет). Кроме того, было проведено контролируемое активным препаратом сравнения (глипизид) исследование продолжительностью 52 нед с участием 1172 пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых был неадекватный гликемический контроль на фоне приема метформина.

У пациентов с диабетом типа 2 лечение ситаглиптином вызывало клинически значимую положительную динамику уровня HbA_1c, уровней глюкозы в плазме натощак и через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо.

Монотерапия

В общей сложности 1262 пациента с диабетом типа 2 приняли участие в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжительностью 18 и 24 нед, для оценки эффективности и безопасности монотерапии ситаглиптином. В обоих исследованиях монотерапии пациенты, которые на тот момент принимали антигипергликемические препараты, прекратили их прием, соблюдали диету и выполняли физические упражнения в период «отмывания» продолжительностью около 7 нед. Пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) после периода «отмывания» были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо; пациенты, которые на тот момент не принимали антигипергликемические препараты (отменили терапию как минимум за 8 нед до начала исследования) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%), были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо. В группы плацебо, ситаглиптина 100 мг или ситаглиптина 200 мг был рандомизирован 521 пациент в 18-недельном исследовании и 741 пациент в 24-недельном исследовании. Пациенты, которым не удалось достичь конкретных целей по контролю гликемии во время исследований, получили терапию метформином, который был добавлен к плацебо или ситаглиптину.

Терапия ситаглиптином в дозе 100 мг ежедневно обеспечивала значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо (таблица 3). В 18-недельном исследовании 9% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 17% пациентов, получавших плацебо, нуждались в неотложой терапии. В 24-недельном исследовании 9% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 21% пациентов, получавших плацебо, нуждались в неотложой терапии. Улучшение уровня HbA_1c по сравнению с плацебо не зависело от пола, возраста, расы, предшествующей антигипергликемической терапии или исходного ИМТ. Что характерно для исследований препаратов для лечения диабета типа 2, среднее снижение уровня HbA_1c при приеме ситаглиптина, вероятно, связано со степенью повышения уровня HbA_1c на исходном уровне. В 18- и 24-недельных исследованиях с участием пациентов, которые не принимали гипогликемические препараты на момент включения в исследование, снижение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составило −0,7 и −0,8% соответственно для пациентов, получавших ситаглиптин, и −0,1 и −0,2% соответственно для тех, кто получал плацебо. В целом суточная доза 200 мг не обеспечивала большей гипогликемической эффективности, чем суточная доза 100 мг. Эффект ситаглиптина на конечные показатели липидов был аналогичен эффекту плацебо. Масса тела не увеличивалась по сравнению с исходным уровнем при терапии ситаглиптином ни в одном исследовании. Наблюдалось небольшое снижение массы тела у пациентов, получавших плацебо.

Таблица 3

Гликемические параметры в 18- и 24-недельных плацебо-контролируемых исследованиях применения ситаглиптина у пациентов с диабетом типа 2^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии метформином.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Дополнительное исследование монотерапии

Также было проведено многонациональное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки безопасности и переносимости ситаглиптина у 91 пациента с сахарным диабетом типа 2 и ХПН (Cl креатинина <50 мл/мин). Пациенты с умеренной почечной недостаточностью получали ситаглиптин в дозе 50 мг/сут, а пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или с почечной недостаточностью терминальной стадии, находящиеся на гемодиализе или перитонеальном диализе, получали 25 мг/сут. В данном исследовании безопасность и переносимость ситаглиптина в целом были аналогичны этим показателям в группе плацебо. Сообщалось о небольшом повышении уровня креатинина в сыворотке крови у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, получавших ситаглиптин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Кроме того, снижение HbA_1c и уровня глюкозы натощак при приеме ситаглиптина по сравнению с плацебо в целом было сходным со значениями, полученными в других исследованиях монотерапии.

Комбинированная терапия

Дополнительная комбинированная терапия с метформином

В общей сложности 701 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин. Пациенты, уже получавшие метформина гидрохлорид (n=431) в дозе не менее 1500 мг/сут, были рандомизированы после завершения 2-недельного простого слепого вводного периода применения плацебо. Пациенты, получавшие метформин и другой гипогликемический препарат (n=229), и пациенты, не получавшие никаких гипогликемических препаратов (отсутствие терапии в течение как минимум 8 нед, n=41), были рандомизированы после вводного периода продолжительностью около 10 нед с метформина гидрохлоридом (доза не менее 1500 мг/сут) в виде монотерапии. Пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) были рандомизированы для добавления к терапии 100 мг ситаглиптина или плацебо, назначаемых 1 раз/сут. Пациентам, у которых во время исследований не удалось достичь определенных целевых значений гликемии, был назначен пиоглитазон.

В комбинации с метформином ситаглиптин обеспечил значительные улучшения показателей HbA_1c, уровня глюкозы в крови натощак и уровня глюкозы в крови через 2 ч после приема пищи по сравнению с комбинацией плацебо + метформин (таблица 4). Неотложная гликемическая терапия применялась у 5% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Одинаковое снижение массы тела наблюдалось в обеих группах лечения.

Таблица 4

Гликемические параметры (24-недельное исследование) для ситаглиптина в виде дополнительной комбинированной терапии с метформином при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии пиоглитазоном.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин.

Начальная комбинированная терапия с метформином

В 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом факториальном исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин в качестве начальной терапии, принял участие 1091 пациент с диабетом типа 2 и неадекватным гликемическим контролем при соблюдении диеты и программы физических нагрузок. Пациенты, получавшие антигипергликемический препарат (n=541), прекратили прием препарата и придерживались диеты и графика физических упражнений, продолжительность периода отмены составляла до 12 нед. По окончании периода «отмывки» пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%), завершившие 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, были рандомизированы. Пациенты, не принимавшие антигипергликемические препараты на момент включения в исследование (n=550) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%), немедленно вошли в 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, а затем были рандомизированы. Примерно одинаковое количество пациентов было рандомизировано для получения начальной терапии плацебо, 100 мг ситаглиптина 1 раз/сут, 500 или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раз/сут или 50 мг ситаглиптина в комбинации с 500 или 1000 мг метформина гидрохлорида 2 раз/сут.

Пациентам, у которых не удалось достичь улучшения гликемического контроля во время исследования, назначали глибурид (глибенкламид).

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин обеспечила значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после еды по сравнению с группами плацебо, метформина и ситаглиптина (таблица 5). Среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем, как правило, было выше у пациентов с более высокими исходными значениями HbA_1c. Для пациентов, не получавших антигипергликемические средства на момент включения в исследование, среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем составило: ситаглиптин 100 мг раз/сут — (−1,1)%; метформина гидрохлорид 500 мг 2 раз/сут — (−1,1)%; метформина гидрохлорид 1000 мг 2 раз/сут — (−1,2)%; ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут с метформина гидрохлоридом 500 мг 2 раз/сут — (−1,6)%; ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут с метформина гидрохлоридом 1000 мг 2 раз/сут — (−1,9)%; и для пациентов, получающих плацебо, — (−0,2)%. Липидные эффекты в целом были нейтральными. Снижение массы тела в группах, получавших комбинацию ситаглиптин + метформин, было сходным в группах, получавших отдельно метформин или плацебо.

Таблица 5

Гликемические параметры при заключительном визите (24-недельное исследование) для ситаглиптина и метформина по отдельности и в комбинации в качестве начальной терапии^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до начала неотложной терапии глибуридом (глибенкламидом).

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Начальная комбинированная терапия или продолжение комбинированной терапии могут подходить не всем пациентам.

Активно-контролируемое исследование сравнения с комбинацией глипизид + метформин

Эффективность ситаглиптина оценивалась в 52-недельном двойном слепом активно-контролируемом по глипизиду исследовании по доказательству отсутствия превосходства глипизида над ситаглиптином у пациентов с диабетом типа 2. Пациенты, не получавшие лечения или другие гипогликемические средства, вступили в подготовительный период лечения продолжительностью до 12 нед с монотерапией метформина гидрохлоридом (доза ≥1500 мг/сут), которая при определенных условиях предполагала отмену всех препаратов, кроме метформина. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 6,5 до 10%) были рандомизированы 1:1 на добавление ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз/сут или глипизида в течение 52 нед. Пациентам, получавшим глипизид, назначали начальную дозу 5 мг/сут, а затем в течение следующих 18 нед выборочно повышали дозу до максимальной дозы 20 мг/сут по мере необходимости для оптимизации гликемического контроля. После этого дозу глипизида следует поддерживать постоянной, за исключением снижения титрования для предотвращения возникновения гипогликемии. Средняя доза глипизида после периода титрования составила 10 мг.

Через 52 нед в группах ситаглиптина и глипизида наблюдалось одинаковое среднее снижение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем в анализе всех рандомизированных пациентов (таблица 6). Вывод в пользу не меньшей эффективности ситаглиптина по сравнению с глипизидом может быть ограничен пациентами с исходным уровнем HbA_1c, сопоставимым с включенными в исследование (более 70% пациентов имели исходный уровень HbA_1c <8% и более 90% — <9%).

Таблица 6

Гликемические параметры в 52-недельном исследовании, сравнивающем ситаглиптин с глипизидом в качестве дополнительной терапии у пациентов с неадекватным контролем метформином (Intent-to-treat population)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до отмены лечения.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения HbA_1c.

Частота развития гипогликемии в группе ситаглиптина (4,9%) была достоверно (р <0,001) ниже, чем в группе глипизида (32,0%). У пациентов, получавших ситаглиптин, наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем против значительного увеличения веса у пациентов, получавших глипизид (−1,5 кг против +1,1 кг).

Дополнительная комбинированная терапия с пиоглитазоном

В общей сложности 353 пациента с диабетом типа 2 приняли участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + пиоглитазон. Пациенты, принимавшие любой пероральный антигипергликемический препарат в виде монотерапии (n=212) или модуляторы рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором гамма (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ) в комбинированной терапии (n=106) или не принимавшие антигипергликемический препарат (отсутствие терапии в течение как минимум 8 нед, n=34) были переведены на монотерапию пиоглитазоном (в дозе 30–45 мг/сут) и завершился вводный период продолжительностью около 12 нед. После вводного периода монотерапии пиоглитазоном пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7 до 10%) были рандомизированы на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут.

Пациентам, у которых не удалось достичь улучшения гликемического контроля во время исследования, назначали метформин. Измеряемыми гликемическими конечными точками были HbA_1c и глюкоза плазмы натощак.

В комбинации с пиоглитазоном ситаглиптин обеспечил значительные улучшения показателей HbA_1c и глюкозы плазмы натощак по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон (таблица 7). Неотложная терапия применялась у 7% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 14% пациентов, получавших плацебо. Не наблюдалось существенной разницы в изменении массы тела между группами ситаглиптина и плацебо.

Таблица 7

Гликемические параметры ситаглиптина в дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном при заключительном визите (24-недельное исследование)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии метформином.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса антигипергликемической терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон.

Начальная комбинированная терапия с пиоглитазоном

В общей сложности 520 пациентов с диабетом типа 2 и неадекватным гликемическим контролем, соблюдающие диету и выполняющие физические упражнения, были включены в 24-недельное рандомизированное двойное слепое исследование, предназначенное для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + пиоглитазон в качестве начальной терапии. Пациенты, не принимавшие антигипергликемические препараты на момент включения в исследование (суммарная терапия <4 нед за последние 2 года и отсутствие лечения в течение предшествующих 4 мес) с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 8 до 12%), немедленно включались в 2-недельный простой слепой вводный период применения плацебо, а затем были рандомизированы. Примерно одинаковое количество пациентов было рандомизировано для получения начальной терапии 100 мг ситаглиптина в сочетании с 30 мг пиоглитазона 1 раз/сут или 30 мг пиоглитазона 1 раз/сут в качестве монотерапии. В этом исследовании не применялась гликемическая неотложная терапия.

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон обеспечила значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с монотерапией пиоглитазоном (таблица 8). Улучшение HbA_1c в целом было постоянным во всех подгруппах, определенных по полу, возрасту, расе, исходному ИМТ, исходному HbA_1c или продолжительности заболевания. В этом исследовании у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптин + пиоглитазон, наблюдалось среднее увеличение массы тела на 1,1 кг по сравнению с теми, кто получал отдельно пиоглитазон (3,0 кг против 1,9 кг). Липидные эффекты в целом были нейтральными.

Таблица 8

Гликемические параметры ситаглиптина в сочетании с пиоглитазоном в качестве начальной терапии^a при заключительном визите (24-недельное исследование)

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population) с использованием данных последнего наблюдения в исследовании.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + пиоглитазон.

Дополнительная комбинированная терапия с метформином и росиглитазоном

В общей сложности 278 пациентов с диабетом типа 2 приняли участие в 54-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + метформин + росиглитазон. Пациенты, получавшие двойную терапию метформина гидрохлоридом ≥1500 мг/сут и росиглитазоном ≥4 мг/день или метформина гидрохлоридом ≥1500 мг/сут и пиоглитазоном ≥30 мг/сут (перешедшие на терапию росиглитазоном ≥4 мг/день), перешли на терапию во вводном периоде со стабильной дозой длительностью 6 нед. Пациенты, получавшие другую двойную терапию, были переведены на метформина гидрохлорид ≥1500 мг/сут и росиглитазон ≥4 мг/сут во вводном периоде титрования/стабилизации дозы длительностью до 20 нед. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%) были рандомизированы в соотношении 2:1 на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут. Пациентам, у которых не удалось достичь определенных целевых значений гликемии во время исследования, назначали глипизид (или другие препараты сульфонилмочевины). Первичной временной точкой для оценки гликемических параметров была 18-я нед.

В комбинации с метформином и росиглитазоном ситаглиптин обеспечил значительное улучшение HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению комбинацией плацебо + метформин + росиглитазон (таблица 9) на 18-й нед. На 54-й нед среднее снижение HbA_1c составило −1,0% у пациентов, получавших ситаглиптин, и −0,3% у пациентов, получавших плацебо, в анализе всех рандомизированных пациентов. Неотложная терапия применялась у 18% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 40% пациентов, получавших плацебо. Не было существенной разницы в изменении массы тела между группами ситаглиптина и плацебо.

Таблица 9

Гликемические параметры на 18-й нед приема ситаглиптина в дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии глипизидом (или другими сульфонилмочевинами).

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса сахароснижающей терапии и исходного значения.

^cp<0,001 по сравнению с комбинацией плацебо + метформин + росиглитазон.

Дополнительная комбинированная терапия с глимепиридом, метформином или без него

В общей сложности 441 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности комбинации ситаглиптин + глимепирид с метформином или без него. Пациенты вступили в вводный период лечения глимепиридом (≥4 мг/сут) или комбинацией глимепирид + метформина гидрохлорид (≥1500 мг/сут). После титрования дозы и установления стабильной дозы вводного периода продолжительностью до 16 нед и двухнедельного вводного периода приема плацебо пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 10,5%) были рандомизированы для добавления ситаглиптина 100 мг или плацебо, вводимых 1 раз/сут. Пациентам, у которых во время исследований не удалось достичь определенных целевых значений гликемии, назначался пиоглитазон.

Комбинация ситаглиптин + глимепирид с метформином или без него обеспечивала значительные улучшения показателей HbA_1c и глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо (таблица 10). Во всей исследуемой группе (пациенты, получавшие комбинацию ситаглиптин + глимепирид, и пациенты, получавшие комбинацию ситаглиптин + глимепирид + метформин), наблюдалось среднее снижение уровня HbA_1c на −0,7% и глюкозы плазмы натощак на −20 мг/дл по сравнению с исходным уровнем при лечении плацебо. Неотложная терапия применялась у 12% пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и у 27% пациентов, получавших плацебо. В этом исследовании у пациентов, получавших ситаглиптин, среднее увеличение массы тела составило 1,1 кг по сравнению с плацебо (+0,8 кг против −0,4 кг). Кроме того, наблюдался повышенный уровень гипогликемии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Таблица 10

Гликемические параметры (24-недельное исследование) ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с глимепиридом и метформином или без него при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии пиоглитазоном.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом предшествующего статуса сахароснижающей терапии и исходного значения.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

^dp <0,01 по сравнению с плацебо.

Дополнительная комбинированная терапия с инсулином (с метформином или без него)

В общей сложности 641 пациент с диабетом типа 2 принял участие в 24-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, предназначенном для оценки эффективности ситаглиптина в качестве дополнения к инсулинотерапии (с метформином или без него). Расовое распределение в этом исследовании составляло примерно 70% представителей европеоидной, 18% монголоидной, 7% негроидной и 5% других рас. Примерно 14% пациентов в исследовании составляли латиноамериканцы. Пациенты были включены в 2-недельный простой слепой вводный период лечения предварительно подготовленным, пролонгированным инсулином или инсулином средней продолжительности действия с метформина гидрохлоридом или без него (≥1500 мг/сут). Пациенты, получающие инсулин короткого действия, были исключены из исследования, за исключением случаев, когда инсулин короткого действия вводился как часть предварительно подготовленного инсулина. После вводного периода пациенты с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%) были рандомизированы на добавление 100 мг ситаглиптина или плацебо 1 раз/сут. До включения в исследование пациенты получали стабильную дозу инсулина, и в течение вводного периода она не менялась. Пациентам, у которым не удалось достичь определенных целевых уровней гликемических показателей в течение периода двойного слепого периода лечения, в качестве неотложной терапии необходимо было повысить дозу инсулина фоновой терапии.

Средняя суточная доза инсулина на исходном уровне составляла 42 единицы у пациентов, получавших ситаглиптин, и 45 единиц у пациентов, получавших плацебо. Среднее изменение суточной дозы инсулина по сравнению с исходным уровнем было нулевым для обеих групп в конце исследования. В комбинации с инсулином (с метформином или без него) ситаглиптин обеспечивал значительные улучшения показателей HbA_1c, глюкозы плазмы натощак и глюкозы плазмы через 2 ч после приема пищи по сравнению с плацебо (таблица 11). В обеих группах лечения наблюдалось скорректированное среднее увеличение массы тела на 0,1 кг от исходного уровня до 24-й нед. У пациентов, получавших ситаглиптин, отмечался повышенный уровень гипогликемии (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Таблица 11

Гликемические параметры (24-недельное исследование) ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с инсулином при заключительном визите^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению с использованием данных последнего наблюдения в исследовании до неотложной терапии.

^bСредние значения, полученные методом наименьших квадратов, скорректированные с учетом использования метформина во время скринингового визита (да/нет), типа инсулина, использованного во время скринингового визита (предварительно смешанный или несмешанный (среднего или длительного действия), и исходного значения.

^cВлияние фактора разделения на страты на результаты лечения было незначительным (p >0,10) для страт метформина и инсулина.

^dp <0,001 по сравнению с плацебо.

Поддержание терапии ситаглиптином во время начала приема и титрации дозы инсулина гларгина

В общей сложности 746 пациентов с диабетом типа 2 (средний исходный уровень HbA_1c — 8,8%, продолжительность заболевания — 10,8 года) приняли участие в 30-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании для оценки эффективности и безопасности продолжения приема ситаглиптина при начале приема и повышении дозы инсулина гларгина. В исследование были включены пациенты, которые принимали стабильную дозу метформина гидрохлорида (≥1500 мг/день) в сочетании с ингибитором ДПП-4 и/или сульфонилмочевиной, но с неадекватным гликемическим контролем (HbA_1c от 7,5 до 11%). Пациенты, принимавшие метформин и ситаглиптин (100 мг/сут), были сразу включены в двойной слепой период лечения; те пациенты, которые получали другой ингибитор ДПП-4 и/или сульфонилмочевину, были включены в 4–8-недельный вводный период, в течение которого они продолжали получать метформин и были переведены на ситаглиптин (100 мг); получение других ингибиторов ДПП-4 и производных сульфонилмочевины было прекращено. Пациенты были рандомизированы либо для продолжения лечения ситаглиптином, либо для отмены ситаглиптина и перехода на получение соответствующего плацебо. В день рандомизации было начато введение инсулина гларгина в дозе 10 единиц п/к вечером. Пациентам было дано указание повышать дозу инсулина вечером на основании измерений уровня глюкозы в крови натощак для достижения целевого уровня 72–100 мг/дл.

Через 30 нед среднее снижение HbA_1c было больше в группе ситаглиптина, чем в группе плацебо (таблица 12). В конце исследования у 27,3% пациентов в группе ситаглиптина и у 27,3% в группе плацебо уровень глюкозы в плазме натощак находился в целевом диапазоне; не было значительной разницы в дозе инсулина между группами.

Таблица 12

Изменение по сравнению с исходным уровнем параметров HbA_1c и глюкозы плазмы натощак на 30-й нед при поддерживающей терапии ситаглиптином во время начала приема и повышения дозы инсулина гларгина в исследовании

^an — количество рандомизированных и пролеченных пациентов.

^bАнализ ковариации, включая все данные, полученные в период после измерения исходного уровня, независимо от необходимости неотложной терапии или прекращения лечения. Оценки модели рассчитаны с использованием множественной подстановки для моделирования стирания эффекта лечения с использованием данных плацебо для всех субъектов, у которых отсутствуют данные 30-й нед.

^cp <0,001 по сравнению с плацебо.

Ситаглиптин показан как дополнение к диете и физическим нагрузкам для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Серьезные реакции гиперчувствительности к ситаглиптину в анамнезе, такие как анафилаксия или ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Ограничения к применению

Ситаглиптин не показан к применению пациентам с диабетом типа 1. Применение ситаглиптина не изучалось у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении ситаглиптина (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткое описание рисков

Имеющиеся данные о применении ситаглиптина у беременных женщин ограничены, и их недостаточно для выявления связанного с применением ДВ риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см. Клинические соображения). Никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось при введении ситаглиптина беременным крысам и кроликам перорально во время органогенеза в дозах, превышающих клиническую дозу 100 мг в 30 и 20 раз соответственно, исходя из AUC (см. Данные).

Вышеописанный фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6–10% у женщин с прегестационным диабетом и уровнем HbA_1c >7% и, по сообщениям, достигает 20–25% у женщин с уровнем HbA_1c >10%.

Клинические соображения

Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов у плода, мертворождения и возникновения заболеваний, связанных с макросомией.

Данные

Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития ситаглиптин, вводимый беременным крысам и кроликам во время органогенеза (с 6-го по 20-й день беременности) перорально, не оказывал отрицательного влияния на развитие при дозах до 250 мг/кг (в 30 раз превышающих МРДЧ 100 мг) и 125 мг/кг (в 20 раз превышающих МРДЧ 100 мг) соответственно, исходя из AUC. Более высокие дозы у крыс (1000 мг/кг, что примерно в 100 раз превышало клиническую дозу, исходя из AUC), вызывающие материнскую токсичность, увеличивали частоту возникновения порока развития ребер у потомства. Плацентарный перенос ситаглиптина наблюдался у беременных крыс и кроликов. Ситаглиптин в дозах до 1000 мг/кг, введенный самкам крыс в период с 6-го дня гестации по 21-й день лактации, не вызывал функциональной или поведенческой токсичности у потомства крыс.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Отсутствует информация о содержании ситаглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Ситаглиптин содержится в молоке крыс и, следовательно, возможно его содержание в грудном молоке женщин (см. Данные). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в ситаглиптине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с применением ситаглиптина или основным заболеванием матери.

Данные

Ситаглиптин секретируется в молоко кормящих крыс при соотношении молока и плазмы 4:1.

Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- панкреатит;

- сердечная недостаточность;

- острая почечная недостаточность;

- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;

- реакции гиперчувствительности;

- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;

- буллезный пемфигоид.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии, так и комбинированной терапии с метформином, пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином, общая частота нежелательных реакций, гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше, чем при приеме плацебо, что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.

Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином, с пиоглитазоном, с метформином и росиглитазоном, с глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции, за исключением возникновения гипогликемии, о которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, и проявляющейся сильнее, чем у пациентов, принимавших плацебо, показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.

Таблица 13

Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном, метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее, чем у пациентов в группе плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).

В 24-недельном исследовании пациентов, получавших ситаглиптин + метформин в качестве дополнительной комбинированной терапии, не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, принимавших плацебо, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.

В 24-недельном исследовании пациентов, получавших ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него), не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, получавших плацебо, за исключением гипогликемии (см. таблицу 15), независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.

В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном (таблица 13) в течение 54-й нед независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем следующие побочные реакции отмечались у ≥5% пациентов, получавших ситаглиптин, и проявлялись сильнее, чем у пациентов, получавших плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (ситаглиптин — 15,5%; плацебо — 6,2%), назофарингит (11,0%; 9,3%), периферические отеки (8,3%; 5,2%) и головная боль (5,5%; 4,1%).

В объединенном анализе двух исследований монотерапии, исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину и исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону, частота отдельных побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов, получавших ситаглиптин, была следующей: боль в животе (ситаглиптин 100 мг — 2,3%; плацебо — 2,1%), тошнота (1,4%; 0,6%) и диарея (3,0%; 2,3%).

В дополнительном 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин побочные реакции, зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов, представлены в таблице 14.

Таблица 14

Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин: побочные реакции, зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов, получающих комбинированную терапию (и проявляющиеся сильнее, чем у пациентов, получающих отдельно метформин, ситаглиптин и плацебо)^a

^aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).

^bДанные объединены для пациентов, получавших более низкие и более высокие дозы метформина.

В 24-недельном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон не сообщалось о побочных реакциях (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем), возникших у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее, чем у пациентов, получавших только пиоглитазон.

У пациентов, получавших ситаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей или ЭКГ (в т.ч. интервала QTc).

В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований, включавших данные 10246 пациентов, рандомизированных для получения ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=5429) или соответствующего (активного или плацебо) контроля (n=4817), частота развития острого панкреатита составила 0,1 на 100 пациенто-лет в каждой группе (4 пациента с событием на 4708 пациенто-лет для ситаглиптина и 4 пациента с событием на 3942 пациенто-лет для контроля).

Гипогликемия

В вышеуказанных исследованиях (n=9) побочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы в крови не требовалось, хотя большинство (74%) сообщений о гипогликемии сопровождались уровнем глюкозы в крови <70 мг/дл. При одновременном применении ситаглиптина с производными сульфонилмочевины или инсулином процент пациентов с хотя бы одной побочной реакцией в виде гипогликемии был выше, чем в соответствующей группе плацебо (таблица 15).

Таблица 15

Частота возникновения и показатель гипогликемии^a в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, в которых ситаглиптин применялся в качестве дополнительной терапии к глимепириду (с метформином или без него) или инсулину (с метформином или без него), независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем

^aПобочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии; одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось; все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению.

^bИсходя из общего количества случаев (т.е. у одного пациента может произойти несколько случаев).

^cТяжелые случаи гипогликемии определялись как случаи, требующие медицинской помощи или проявляющие сниженный уровень/потерю сознания или судороги.

В объединенном анализе двух исследований монотерапии, исследования дополнительной терапии к метформину и исследования дополнительной терапии к пиоглитазону, общая частота побочных реакций в виде гипогликемии составила 1,2% у пациентов, получавших ситаглиптин в дозе 100 мг, и 0,9% у пациентов, получавших плацебо.

В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном общая частота развития гипогликемии составила 2,2% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 0,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо до 18-й нед. До 54-й нед общая частота развития гипогликемии составила 3,9% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 1,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин частота развития гипогликемии составила 0,6% у пациентов, получавших плацебо, 0,6% у пациентов, получавших ситаглиптин, 0,8% у пациентов, получавших метформин, и 1,6% у пациентов, получавших ситаглиптин + метформин.

В исследовании ситаглиптина в качестве начальной терапии с пиоглитазоном у одного пациента, получавшего ситаглиптин, случился тяжелый приступ гипогликемии. В других исследованиях, за исключением исследования, связанного с одновременным применением ситаглиптина с инсулином, не было зарегистрировано тяжелых приступов гипогликемии.

В дополнительном 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2, неадекватно контролируемым метформином, сравнивали поддерживающую терапию ситаглиптином в дозе 100 мг и отмену ситаглиптина при начале базальной терапии инсулином, частота событий и частота документированной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови <70 мг/дл) не отличалимь между группами ситаглиптина и плацебо.

Лабораторные тесты

В ходе клинических исследований частота лабораторных побочных реакций была одинаковой у пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг и плацебо. Наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет увеличения количества нейтрофилов. Такое увеличение количества лейкоцитов (примерно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо, в четырех объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, со средним исходным количеством лейкоцитов примерно 6600 клеток/мкл) не считается клинически значимым. В 12-недельном исследовании с участием 91 пациента с хронической почечной недостаточностью, 37 пациентов с умеренной почечной недостаточностью были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 50 мг в день, а 14 пациентов с такой же степенью нарушения функции почек были рандомизированы в группу плацебо. Среднее (СО) повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у пациентов, принимавших ситаглиптин (0,12 мг/дл (0,04) и у пациентов, принимавших плацебо (0,07 мг/дл (0,07). Клиническое значение дополнительного повышения уровня креатинина в сыворотке по сравнению с плацебо неизвестно.

Пострегистрационный период

Дополнительные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ситаглиптина в качестве монотерапии и/или в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Дополнительные побочные реакции: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; повышение уровня печеночных ферментов; острый панкреатит, в т.ч. летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит (см. «Применение»); ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требующую диализа) и тубулоинтерстициальный нефрит; тяжелая и инвалидизирующая артралгия; буллезный пемфигоид; запор; рвота; головная боль; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; зуд; язвы во рту; стоматит; рабдомиолиз.

Стимулятор секреции инсулина или инсулин

Совместное применение ситаглиптина с препаратами, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевиной), или инсулином может потребовать снижения доз стимуляторов секреции инсулина или инсулина для снижения риска возникновения гипогликемии (см. «Меры предосторожности»).

В случае передозировки целесообразно применить поддерживающие меры, например удалить неабсорбированный ситаглиптин из ЖКТ, провести клинический мониторинг (включая ЭКГ) и назначить поддерживающую терапию в соответствии с клиническим статусом пациента.

Ситаглиптин умеренно поддается диализу. В клинических исследованиях примерно 13,5% дозы выводилось за 3–4 ч сеанса гемодиализа. Если это клинически целесообразно, можно рассмотреть возможность длительного гемодиализа. Неизвестно, поддается ли ситаглиптин перитонеальному диализу.

Перорально.

Рекомендуемая доза ситаглиптина составляет 100 мг 1 раз/сут. Ситаглиптин можно принимать независимо от приема пищи.

Панкреатит

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи острого панкреатита, включая летальный и нелетальный геморрагический или некротический панкреатит, у пациентов, принимавших ситаглиптин. После начала применения ситаглиптина пациентов следует тщательно наблюдать на предмет выявления признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит следует немедленно прекратить прием ситаглиптина и начать соответствующее лечение. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при получении ситаглиптина.

Сердечная недостаточность

Связь между применением ингибиторов ДПП-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов при применении двух других представителей класса ингибиторов ДПП-4. В этих исследованиях изучались данные пациентов с сахарным диабетом типа 2 и атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием.

Следует рассмотреть риски и преимущества применения ситаглиптина перед началом лечения у пациентов с риском развития сердечной недостаточности, например у пациентов с сердечной недостаточностью и почечной недостаточностью в анамнезе, и наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Проинформировать пациентов о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. Если развивается сердечная недостаточность, оценить и начать лечение в соответствии с действующими стандартами и рассмотреть возможность отмены ситаглиптина.

Острая почечная недостаточность

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи ухудшения функции почек, включая острую почечную недостаточность, иногда требующую диализа. Часть этих случаев касалась пациентов с почечной недостаточностью, некоторым из которых были назначены неподходящие дозы ситаглиптина. Возврат к исходному уровню почечной недостаточности наблюдался при поддерживающем лечении и отмене потенциальных возбудителей заболевания. Можно рассмотреть возможность осторожного возобновления применения ситаглиптина, если считается, что другая причина может спровоцировать острое ухудшение функции почек.

Перед началом применения ситаглиптина и периодически в дальнейшем рекомендуется оценивать функцию почек. Коррекция дозы рекомендуется пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе (см. Особые группы пациентов).

Гипогликемия при одновременном применении с инсулином или стимуляторами секреции инсулина

При применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или стимуляторами секреции инсулина (например, сульфонилмочевиной), препаратами, которые вызывают гипогликемию, частота возникновения гипогликемии увеличивалась по сравнению с таковой при применении плацебо в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином (см. «Побочные действия»). Таким образом, для уменьшения риска возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина (см. «Взаимодействие»).

Реакции гиперчувствительности

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи серьезных реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Реакции гиперчувствительности проявились в течение первых 3 мес после начала лечения ситаглиптином, при этом в некоторых случаях возникали после первой дозы. При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо прекратить прием ситаглиптина, рассмотреть другие потенциальные причины этого явления и назначить альтернативное лечение диабета (см. «Побочные действия»).

Сообщалось также о случаях ангионевротического отека при применении других ингибиторов ДПП-4. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, которые принимали другой ингибитор ДПП-4 с ангионевротическим отеком в истории болезни, поскольку неизвестно, будет ли у таких пациентов предрасположенность к ангионевротическому отеку при получении ситаглиптина.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

В пострегистрационный период применения ситаглиптина отмечались случаи развития тяжелой артралгии, приводящей к инвалидности, у пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4. Время появления симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. После прекращения приема ДВ у пациентов наблюдалось облегчение симптомов. У части пациентов наблюдался рецидив симптомов при возобновлении приема того же ДВ или другого ингибитора ДПП-4. Следует рассмотреть ингибиторы ДПП-4 как возможную причину сильной боли в суставах и при необходимости отменить прием ДВ.

Буллезный пемфигоид

В пострегистрационный период при применении ингибитора ДПП-4 отмечались случаи буллезного пемфигоида, при которых требовалась госпитализация пациента. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливали при местном или системном иммуносупрессивном лечении и отмене ингибитора ДПП-4. Пациентам следует сообщать о появлении у них волдырей или эрозий во время приема ситаглиптина. При подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием ситаглиптина и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках крыс, которым вводили ситаглиптин в дозах 50, 150 и 500 мг/кг/сут перорально. При дозе 500 мг/кг наблюдалось увеличение частоты развития комбинированной аденомы/карциномы печени у самцов и самок, а также рака печени у самок. Эта доза приводила к воздействию, примерно в 60 раз превышающему воздействие на человека при МРДЧ 100 мг/сут, исходя из сравнения AUC. Развитие опухолей в печени не наблюдалось при дозе 150 мг/кг, что примерно в 20 раз превышает воздействие на человека при МРДЧ. Двухлетнее исследование канцерогенности было проведено на самцах и самках мышей, которым вводили ситаглиптин в дозах 50, 125, 250 и 500 мг/кг/сут перорально. Не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей ни в одном органе при дозе до 500 мг/кг, что примерно в 70 раз превышает воздействие на человека при МРДЧ. Ситаглиптин не проявлял мутагенных или кластогенных свойств с метаболической активацией или без нее при оценке мутагенности в тесте Эймса, анализе хромосомных аберраций яичников китайского хомячка (chinese hamster ovary, CHO), цитогенетическом анализе in vitro в CHO, in vitro анализе щелочного элюирования ДНК гепатоцитов крыс и микроядерном анализе in vivo.

В исследованиях фертильности на крысах с дозами 125, 250 и 1000 мг/кг, вводимыми перорально, самцы получали ситаглиптин в течение 4 нед до спаривания, во время спаривания и до запланированной отмены (всего около 8 нед), а самки получали ситаглиптин за 2 нед до спаривания и вплоть до 7-го дня беременности. Никакого вредного воздействия на фертильность при дозе 125 мг/кг не наблюдалось (примерно в 12 раз больше воздействия на человека при МРДЧ 100 мг/сут исходя из сравнения AUC). При более высоких дозах наблюдалось не связанное с дозой усиление резорбции у самок (приблизительно в 25 и 100 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ исходя из сравнения AUC).

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения ситаглиптина у детей не установлена.

Было проведено три 20-недельных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, каждое с 34-недельными продленными фазами, для оценки эффективности и безопасности ситаглиптина у 410 пациентов в возрасте от 10 до 17 лет с неадекватно контролируемым диабетом типа 2, с инсулинотерапией или без нее (HbA_1c 6,5–10% для пациентов, не получающих инсулин, HbA_1c 7–10% для пациентов, получающих инсулин). На момент включения в исследование пациенты в исследовании 1 не получали пероральные гипогликемические средства, пациенты в исследованиях 2 и 3 получали максимально допустимые дозы метформина. Первичной конечной точкой эффективности было изменение уровня HbA_1c по сравнению с исходным уровнем после 20 нед терапии. Предустановленные исследованием анализы первичной эффективности включали данные исследования 1 и объединенные данные исследований 2 и 3, независимо от нормализации гликемии или прекращения лечения.

В обоих анализах эффективности эффект лечения ситаглиптином существенно не отличался от эффекта плацебо. В исследовании 1 средний исходный уровень HbA_1c составлял 7,5%, и 12% пациентов получали инсулинотерапию. На 20-й нед изменение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ситаглиптин (n=95), составило 0,06% по сравнению с 0,23% у пациентов, получавших плацебо (n=95), разница −0,17% (95% ДИ: − 0,62; 0,28). В исследованиях 2 и 3 средний исходный уровень HbA_1c составлял 8,0%, 15% пациентов получали инсулин, а 72% принимали метформина гидрохлорид в дозах >1500 мг/сут. На 20-й нед изменение HbA_1c по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших ситаглиптин (n=107), составило −0,23% по сравнению с 0,09% у пациентов, получавших плацебо (n=113), разница −0,33% (95% ДИ: −0,70; 0,05).

Пожилые пациенты

Из общего числа пациентов (n=3884) в предварительных клинических исследованиях безопасности и эффективности применения ситаглиптина 725 были в возрасте ≥65 лет, а 61 пациент — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. В сообщениях о клиническом опыте не выявлено различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.

Поскольку ситаглиптин в значительной степени выводится почками, а старение может быть связано со снижением функции почек, у пожилых пациентов рекомендуется более частый мониторинг функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ситаглиптин выводится почками, и экспозиция ситаглиптина увеличивается у пациентов с почечной недостаточностью. Более низкие дозы рекомендуются пациентам с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (пациенты с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности, а также пациенты с терминальной ХПН, нуждающиеся в диализе) (см. «Фармакология»).