Тагриссо (Tagrisso)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.

Ингибитор тирозинкиназы.

Фармакодинамика

Механизм действия

Осимертиниб является необратимым ингибитором тирозинкиназы рецептора ЭФР (EGFR), эффективным при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты

В исследованиях in vitro осимертиниб показал высокую активность и ингибирующее действие в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущаяся IC₅₀ 6–54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущаяся IC₅₀ от 480 нмоль до 1,8 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/ч, кажущийся V_d 918 л и T_1/2 примерно 44 ч. Значения AUC и С_mах увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 240 мг. Прием осимертиниба 1 раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15-му дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция

После приема внутрь медиана T_max составляет 6 (3–24) ч, а у некоторых пациентов C_max достигалась в течение первых 24 ч. Абсолютная биодоступность осимертиниба не определялась. Согласно данным клинического фармакокинетического исследования, у пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность (AUC повышается на 6% (90% ДИ: 5–19), а С_mах понижается на 7% (90% ДИ: 19–6). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80 мг (AUC и С_mах увеличились на 7 и 2% соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80–125%.

Распределение

По данным популяционного анализа, средний V_ss осимертиниба составляет 918 л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь с белками плазмы не поддается измерению вследствие нестабильности, однако, основываясь на физико-химических свойствах осимертиниба, можно предполагать выраженную связь с белками. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и крысы и гепатоцитами человека.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется преимущественно изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. При этом метаболизм с участием изофермента CYP3A4, вероятно, имеет меньшее значение. Могут существовать альтернативные пути метаболизма, которые не были полностью описаны.

В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с осимертинибом фармакологический профиль, в то время как AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR.

Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема осимертиниба, и медиана T_max составляет 24 (4–72) и 24 (6–72) ч соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08 и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Геометрическое среднее экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита.

Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9; 6,6 и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5 и 1,9% дозы соответственно.

По результатам исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP3А4/5, но не CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение

После однократного приема осимертиниба внутрь в дозе 20 мг 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% (0,8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде — 0,8% почками и 1,2% через кишечник.

Взаимодействие с транспортными белками

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. In vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3 и МАТЕ2К. Однако нельзя исключать взаимодействия с субстратами МАТЕ1 и ОСТ2.

По результатам исследований in vitro, осимертиниб является субстратом и ингибитором P-gp и BCRP.

Не изучалось взаимодействие с ферментами, регулируемыми прегнан-Х-рецептором (PXR), кроме CYP3A4 (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

В анализах популяционной фармакокинетики (n=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUC_ss) и возрастом пациентов (диапазон 25–91 год), полом, этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в т.ч. японцев, китайцев, и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (n=34 активные курильщики, n=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенным ковариатом: наблюдалось изменение от −20 до +30% AUC_ss осимертиниба в диапазоне массы тела от 88 до 43 кг соответственно (от 95 до 5% квантилей) по сравнению с AUC_ss при медиане массы тела 61 кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от <43 до >89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8 до 9,6%, а метаболита AZ7550 — от 12,8 до 8,1% соответственно. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции печени. Осимертиниб элиминируется в основном печенью, поэтому у пациентов с нарушением функции печени может увеличиться его экспозиция. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не завершены. По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики, отсутствует связь между маркерами функции печени (АЛТ, ACT, билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени, как сывороточный альбумин, влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность ACT или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, и пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа, экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени и 1216 пациентов с нормальной функцией печени была схожей. Данные о применении осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени ограничены.

Нарушение функции почек. Фармакокинетические исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не завершены. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени (Cl креатинина от 60 до <90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени (Cl креатинина от 30 до <60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина от 15 до <30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (Cl креатинина не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Нарушение функции почек тяжелой степени может влиять на элиминацию ЛС, которые выводятся через печень. Пациенты с Cl креатинина <15 мл/мин в клинические исследования не включались.

Первая линия терапии местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого в случае наличия в опухолевых клетках мутации в гене EGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) у взрослых пациентов.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с мутацией Т790М в гене EGFR у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность; беременность и период грудного вскармливания; нарушение функции почек тяжелой степени, терминальная стадия ХПН, включая пациентов на гемодиализе; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют); совместное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, сильных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Интерстициальное заболевание легких; удлинение интервала QTc; совместное применение с умеренными индукторами CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил).

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии осимертинибом. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения в течение как минимум 2 мес для женщин и 4 мес для мужчин. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов.

Отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять осимертиниб во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии осимертинибом.

Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии осимертиниба на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

Информация о профиле безопасности осимертиниба отражает опыт его применения у 1142 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR. Все эти пациенты принимали осимертиниб в дозе 80 мг/сут в двух рандомизированных исследованиях III фазы (первая линия терапии в исследовании FLAURA, вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях, проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1). Большинство нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея (49%) и сыпь (47%). Нежелательные реакции 3-й и 4-й степени тяжести в обоих исследованиях составили 9,7 и 0,9% соответственно. У 2,1% пациентов, получавших осимертиниб, потребовалось снижение дозы, а у 4,3% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций.

В табл. 1 суммированы нежелательные реакции по категориям частоты на основании сопоставимых сообщений в объединенных данных 1142 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали осимертиниб в суточной дозе 80 мг в исследованиях FLAURA, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1. Эти нежелательные реакции сгруппированы по классу систем и органов и внутри каждого класса — по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Соответствующие категории частоты каждой нежелательной реакции определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1 /10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1

Нежелательные реакции, отмеченные в исследованиях FLAURA и AURA¹

¹ Данные получены в исследованиях FLAURA и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших как минимум одну дозу осимертиниба с обобщением данных рандомизированной терапии.

² Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака (СТСАЕ), версия 4.0.

³ Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: интерстициальная болезнь легких и пневмонит.

⁴ Зарегистрировано 5 явлений 5-й степени тяжести по СТСАЕ (летальные).

⁵ Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.

⁶ Включает случаи, отмеченные внутри группового термина сыпь: сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь, фолликулярная сыпь, эритема, фолликулит, акне, дерматит, акнеиформный дерматит, лекарственная сыпь, эрозия кожи.

⁷ Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: сухость кожи, трещины на коже, ксероз, экзема, ксеродерма.

⁸Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: заболевание ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, пигментация ногтей, заболевание ногтей, токсическое поражение ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

⁹ Включает случаи, отмеченные внутри групповых терминов: зуд, генерализованный зуд, зуд век.

¹⁰ Частота удлинения интервала QTcF >500 мс.

¹¹ Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

В табл. 2 приведены нежелательные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA. Включены данные пациентов, получавших хотя бы одну дозу осимертиниба в качестве рандомизированной терапии. В исследовании FLAURA медиана продолжительности терапии составила 16,2 мес у пациентов, получавших осимертиниб, и 11,5 мес в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

Таблица 2

Нежелательные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA

¹ Зарегистрирован 1 случай 5-й степени тяжести по CTCAE (летальный) в группе препарата сравнения.

В табл. 3 приведены нежелательные реакции, отмеченные в исследованиии AURA 3. Данные получены у пациентов, получивших хотя бы одну дозу осимертиниба.

Таблица 3

Нежелательные реакции, отмеченные в исследовании AURA 3

¹ Зарегистрирован 1 случай 5-й степени тяжести по CTCAE (летальный).

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2 в целом соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших осимертиниб в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сбалансированы по типу, тяжести и частоте.

Описание отдельных нежелательных реакций

Интерстициальная болезнь легких. В исследованиях FLAURA и AURA частота интерстициальной болезни легких составила 10,4% у японских, 1,8% у других азиатских пациентов и 2,8% у неазиатских пациентов. Медиана времени до начала развития интерстициальной болезни легких и сходных нежелательных реакций составила 85 дней (см. «Меры предосторожности»).

Удлинение интервала QTc. Из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в дозе 80 мг в исследованиях FLAURA и AURA, у 10 (0,9%) было отмечено значение интервала QTc более 500 мс, а у 41 пациента (3,6%) значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мс от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается удлинение интервала QTc при увеличении концентрации осимертиниба. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях FLAURA и AURA не отмечено (см. «Меры предосторожности»).

Нежелательные реакции со стороны ЖКТ. В исследованиях FLAURA и AURA диарея была отмечена у 49% пациентов, из которых у 39% отмечена 1-я степень, у 8%  — 2-я и у 1,2% — 3-я степень тяжести. Проявлений токсичности 4-й или 5-й степени тяжести отмечено не было. Снижение дозы потребовалось у 0,2% пациентов, временное прекращение приема препарата — у 1,4% пациентов. В одном случае (0,1%) терапия была отменена. В исследованиях FLAURA и AURA 3 медиана времени до начала нежелательного явления составила 19 и 22, а средняя продолжительность для диареи 2-й степени тяжести — 19 и 6 дней соответственно.

Изменение гематологических показателей. Снижение медианы количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре после начала применения осимертиниба, со временем эти показатели стабилизировались и оставались выше НГН. Были отмечены нежелательные реакции в виде лейкопении, лимфопении, нейтропении и тромбоцитопении, которые в основном были слабой или средней степени тяжести и не приводили к приостановке терапии.

Пожилой возраст. В исследованиях FLAURA и AURA 3 (n=1142) 43% пациентов были в возрасте 65 лет и старше и 13% — в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами до 65 лет чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка или отмена терапии) (13,4 и 7,6% соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3-й степени тяжести и выше по сравнению с пациентами более молодого возраста (13,4 против 9,3%). Эффективность терапии в этой группе пациентов не отличалась от таковой у более молодых пациентов. В исследованиях II фазы AURA были получены согласующиеся данные по эффективности и безопасности.

ФКВ.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP.

Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме. Исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает в основном с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200 мг 2 раза в сутки (сильный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а С_mах уменьшалась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Дополнительные катализирующие ферменты не идентифицированы.

Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме. В клиническом фармакокинетическом исследовании AUC осимертиниба в равновесном состоянии уменьшалась на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600 мг/сут в течение 21 сут). Аналогичным образом экспозиция метаболита AZ5104 уменьшалась на 82% (AUC) и 78% (С_mах). Совместное применение сильных индукторов CYP3A (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин) с осимертинибом противопоказано. Умеренные индукторы CYP3A4 (например, бозетан, эфавиренз, этравирин, модафинил) могут также снижать экспозицию осимертиниба, поэтому следует с осторожностью применять их одновременно с осимертинибом и по возможности избегать такого сочетания. Клинические данные, позволяющие рекомендовать коррекцию дозы осимертиниба, отсутствуют. Прием ЛС, содержащих зверобой продырявленный, на фоне терапии осимертинибом противопоказан (см. «Противопоказания»).

Влияние ЛС, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. ЛС, изменяющие pH желудка, можно применять одновременно с осимертинибом без ограничений.

Активные вещества, на концентрацию которых в плазме может влиять осимертиниб. По данным исследований in vitro, осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение осимертиниба с розувастатином (чувствительный субстрат BCRP) повышало AUC и С_mах розувастатина на 35 и 72% соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, получающими ЛС, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии осимертинибом для исключения симптомов нарушения переносимости данных ЛС в результате их возросшей экспозиции.

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение осимертиниба с симвастатином (чувствительный субстрат CYP3A4) уменьшало AUC и С_mах симвастатина на 9 и 23% соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение ФКВ с субстратами изофермента CYP3A4. Не изучались взаимодействия с ферментами, регулируемыми PXR, кроме CYP3A4. Нельзя исключать риск снижения экспозиции гормональных контрацептивов при одновременном применении с осимертинибом.

В клинических исследованиях I/II фазы ограниченное количество пациентов получали осимертиниб в суточной дозе до 240 мг, при этом дозолимитирующей токсичности не выявлено. У пациентов, получавших в этих исследованиях осимертиниб в суточной дозе 160 и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных для ингибиторов тирозинкиназы EGFR нежелательных реакций (в основном, диарея и кожная сыпь), по сравнению с дозой 80 мг. Информация о случайных передозировках осимертиниба у пациентов ограничена. Все случаи представляли собой отдельные эпизоды приема по ошибке пациентами дополнительной суточной дозы без клинических последствий.

Лечение: специфическое лечение передозировки осимертиниба отсутствует. При подозрении на передозировку следует приостановить его применение и начать симптоматическую терапию.

Внутрь, 80 мг 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от приема пищи.

Определение статуса мутации в гене EGFR

При рассмотрении вопроса о назначении осимертиниба для терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ важно подтвердить наличие мутации в гене EGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в ДНК опухоли (выделенной из образца ткани опухоли или плазмы крови). Выявление у пациента мутации в гене EGFR (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21) в случае терапии первой линии, или мутации Т790М в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR) в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения осимертиниба. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК.

Интерстициальная болезнь легких

При применении осимертиниба в клинических исследованиях регистрировались тяжелые, жизнеугрожающие и летальные случаи интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций (например, пневмонит). В большинстве случаев при прекращении терапии состояние пациента улучшалось, или данная нежелательная реакция разрешалась. В клинические исследования не включались пациенты с интерстициальной болезнью легких в анамнезе, интерстициальной болезнью легких, вызванной приемом ЛС, лучевым пневмонитом, требующим назначения ГКС, а также с любыми клиническими симптомами интерстициального заболевания легких (см. «Побочные действия»). Интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,9% пациентов и привели к летальному исходу у 0,4% из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в клинических исследованиях FLAURA и AURA. Частота интерстициальной болезни легких составила 10,4% у японцев, 1,8% у других пациентов азиатской популяции и 2,8% у пациентов неазиатского происхождения (см. «Побочные действия»). Следует внимательно оценивать всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию осимертинибом следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию и начать соответствующее лечение.

Удлинение интервала QТс

При приеме осимертиниба наблюдается удлинение интервала QTc. Удлинение интервала QTc может повысить риск развития желудочковых тахиаритмий (например, желудочковая тахикардия типа «пируэт») или наступления внезапной смерти. В исследованиях FLAURA и AURA не зарегистрировано нежелательных явлений, связанных с нарушением ритма сердца (см. «Побочные действия»). Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма и проводимости при регистрации ЭКГ в покое (например, значение интервала QTc более 470 мс) были исключены из этих исследований. По возможности следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT. Пациентам с ХСН, нарушениями электролитного состава и принимающим ЛС, удлиняющие интервал QTc, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTc выше 500 мс, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QTc менее 481 мс или до исходного значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481 мс), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы осимертиниба. Если на фоне удлинения интервала QT развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить.

Нарушения сократимости сердца

Снижение ФВЛЖ не менее чем на 10% и до уровня менее 50% было отмечено у 3,9% пациентов (35/908), получавших осимертиниб в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и по крайней мере однократно во время терапии. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом осимертиниба. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, а также пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию ССС, в т.ч. ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии.

Кератит

Кератит был отмечен у 0,7% (n=8) из 1142 пациентов, получавших осимертиниб в исследованиях FLAURA и AURA. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Осимертиниб не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.