Импликор^®

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2017.

Комбинация ивабрадина, замедляющего ритм сердца, и селективного бета-адреноблокатора метопролола.

Фармакодинамика

Механизм действия

Ивабрадин

Ивабрадин замедляет ритм сердца. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусный узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен), для которого характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Метопролол

Кардиоселективный блокатор, блокирующий β₁-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем требующиеся для блокирования β₂-адренорецепторов (локализованные главным образом в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью.

Фармакодинамические свойства

Ивабрадин

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы проводили при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки. Этот анализ выявил тенденцию к достижению эффекта плато, что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд./мин).

При назначении комбинации ивабрадин + метопролол в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. У пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30–45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность

Ивабрадин

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований, 3 из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному — в сравнении с атенололом и амлодипином, у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозе 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

Применение ивабрадина у пациентов, получающих атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показало дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг/сут , в то время как на максимуме активности ивабрадина (через 3–4 ч после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 ч после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до трех в неделю, и/или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм, по крайней мере на 60 с во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг 1 раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг 1 раз в сутки. Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3–4 ч после приема ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности комбинации ивабрадин + метопролол эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС×сАД), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, применение ивабрадина в дозе выше рекомендованной (начальная доза 7,5 мг 2 раза в день (5 мг 2 раза в день в возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в день), не оказало существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо — 2,1%. Из этого числа 7,1% пациентов в ходе исследования получали верапамил, дилтиазем или сильные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось у пациентов со стенокардией I класса выше. В данном исследовании была использована более высокая доза по сравнению с одобренной, что тем не менее не объясняет полученных результатов.

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, получавших ивабрадин на фоне стандартной терапии и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН. У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения 12% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо соответственно).

Метопролол

У пациентов с ИБС метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены уменьшением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Дети и подростки

Применение комбинации ивабрадин + метопролол у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено.

Фармакокинетика

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе комбинации ивабрадин + метопролол существенно не отличаются от соответствующих значений в случаях, когда оба ЛС применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из лекарственной формы и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность. После приема внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. T_mах составляет примерно 1 ч после приема внутрь натощак. Абсолютная биодоступность из ЛС в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и экспозицию с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции рекомендуется принимать комбинацию ивабрадин + метопролол одновременно с пищей.

Распределение. Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%, V_ss — около 100 л. С_mах при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV, 29%). Средняя C_ss в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и вследствие этого не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение сильных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4 может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови (см. «Взаимодействие»).

Выведение. T_1/2 ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 ч (70–75% AUC), а эффективный Т_1/2 — 11 ч. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный — 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Линейность. Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетические показатели (AUC и С_max) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек. Влияние снижения функции почек (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, т.к. лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Нарушение функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью в настоящее время отсутствуют.

Взаимосвязь фармакокинетических и фармакодинамических свойств. Анализ взаимосвязи фармакокинетических и фармакодинамически свойств позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при применении в дозах до 15–20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокая концентрация ивабрадина, которую можно достичь при его комбинации с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, может приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже (см. «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Метопролол

Всасывание и распределение. После приема внутрь метопролол полностью всасывается из ЖКТ. С_mах в плазме крови достигается через 1,5–2 ч после приема.

Из-за эффекта первого прохождения через печень биодоступность составляет примерно 50% при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30–40%. Связь с белками плазмы крови — незначительная (5–10%).

Метаболизм. Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности. В метаболизме метопролола основное, но не единственное, участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7–8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение. Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95% метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизмененном виде — около 5%, в отдельных случаях — до 30%. T_1/2 составляет около 3,5 ч (от 1 до 9 ч). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1 л/мин.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетические показатели (AUC и С_mах) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени. Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1. Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раза превышать его концентрацию в крови матери.

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим ЛС группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности); выраженная или симптоматическая брадикардия; кардиогенный шок; острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, AV-блокадой I степени, артериальной гипотензией (сАД менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью; синдром слабости синусного узла (включая, синоатриальную блокаду); AV-блокада II и III степени; тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия; нестабильная или острая сердечная недостаточность; периодическое кратковременное лечение бета-адреномиметиками; зависимость от кардиостимулятора (сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией); нестабильная стенокардия; тяжелое заболевание периферических сосудов; нелеченая феохромоцитома; тяжелая печеночная недостаточность; метаболический ацидоз; одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном (см. «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»); одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3A4 и обладают способностью снижать ЧСС (см. «Взаимодействие»); беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции (см. «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальная гипотензия легкой и средней степени тяжести; врожденное удлинение интервала QT или одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QT; стенокардия Принцметала; бронхиальная астма или ХОБЛ; AV-блокада I степени; нарушения ритма сердца; инсульт; тяжелое нарушение функции почек (Cl креатинина <15 мл/мин); артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность; обструктивная болезнь легких; сахарный диабет, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих ЛС; псориаз; тиреотоксикоз; пигментная дегенерация сетчатки; тяжелые реакции гиперчувствительности в анамнезе и получение десенсибилизирующей терапии, пожилой возраст (старше 65 лет); хроническая сердечная недостаточность и нарушения внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковая диссинхрония; хроническая сердечная недостаточность IV функционального класса по NYHA; одновременное применение амиодарона или сильных антиаритмических ЛС I класса; общий наркоз.

Комбинация ивабрадин + метопролол противопоказана при беременности, учитывая имеющиеся данные для ее компонентов.

В настоящее время имеется недостаточное количество данных о применении ивабрадина во время беременности. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие ивабрадина. Потенциальный риск у человека не установлен, поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.

Данные о применении метопролола во время беременности ограничены (известно о менее чем 300 случаях завершившихся беременностей). Результаты исследований на животных не демонстрируют прямой или косвенной репродуктивной токсичности метопролола. Бета-адреноблокаторы снижают кровоток через плаценту, что может повышать риск преждевременных родов, выкидыша и внутриутробной гибели плода. Возможно также появление ряда нежелательных эффектов у плода и новорожденного, включая гипогликемию, брадикардию, снижение АД и нарушения дыхания. Риск сердечно-легочных осложнений выше в постнатальном периоде.

Применение комбинации ивабрадин + метопролол в период грудного вскармливания противопоказано. В исследованиях на животных обнаружено, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения ивабрадина грудное вскармливание должно быть прекращено и должен быть выбран другой способ вскармливания ребенка. Метопролол накапливается в грудном молоке в количестве, в 3 раза превышающем концентрацию в плазме крови матери.

Фертильность. Клинические данные о влиянии комбинации ивабрадин + метопролол на способность к деторождению не получены. В доклинических исследованиях не установлено влияние ивабрадина и метопролола на фертильность животных. Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время применения комбинации ивабрадин + метопролол.

Профиль безопасности комбинации ивабрадин + метопролол основан на данных безопасности каждого из действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных реакций на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались изменение световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия ивабрадина.

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время лечения метопрололом были брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боль в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

Ниже представлена информация о нежелательных реакциях, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности и классифицированы согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

¹ Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могли возникать фосфены, проявлявшиеся в виде ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 мес лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77,5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3,3% пациентов, в основном в течение первых 2–3 мес лечения. У 0,5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.

По данным клинического исследования, фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3,8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 мес с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4,86% пациентов, получавших ивабрадин, в сравнении с 4,08% в контрольных группах.

В исследованиях по изучению взаимодействия ивабрадина и метопролола у здоровых добровольцев не установлено взаимного влияния на эффекты каждого из ДВ. Ниже представлена информация о возможном взаимодействии с другими ЛС.

Противопоказания к одновременному применению

Связанные с ивабрадином

Одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые ЛС группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.

Связанные с метопрололом

Одновременное кратковременное применение бета-адреномиметиков с метопрололом противопоказано (см. «Противопоказания»).

Связанные с ивабрадином и метопрололом

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: совместное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2–3 раза и дополнительным снижением ЧСС на 5 уд./мин. Данное сочетание противопоказано (см. «Противопоказания»).

БКК, такие как верапамил или дилтиазем, при в/в введении могут усилить гипотензивное действие бета-адреноблокаторов, усугубляя влияние на ЧСС, AV-проводимость и сократительную способность миокарда. Возможно усиление отрицательного инотропного и хронотропного эффектов. В связи с этим в период лечения бета-адреноблокаторами в/в введение БКК противопоказано (см. «Противопоказания»).

Нежелательные сочетания ЛС

Связанные с ивабрадином

ЛС, удлиняющие интервал QT. Антиаритмические ЛС, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных ЛС, поскольку снижение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих ЛС следует тщательно контролировать показатели ЭКГ (см. «Меры предосторожности»).

Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии комбинацией ивабрадин + метопролол по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Связанные с метопрололом

Применение следующих комбинаций с метопрололом следует исключать

Барбитураты. При одновременном применении фенобарбитала доказано значительное усиление метаболизма метопролола за счет индукции фермента, снижение концентрации метопролола в плазме крови и как следствие уменьшение его терапевтического действия (более активный печеночный метаболизм).

Гипотензивные ЛС центрального действия (например, клонидин). Возможен значительный подъем АД при внезапной отмене ЛС центрального действия. Не следует резко прекращать прием гипотензивных ЛС центрального действия. Внезапная отмена таких ЛС, особенно если она предшествовала отмене бета-адреноблокатора, может повысить риск развития синдрома отмены.

Одновременное применение клонидина и неселективных бета-адреноблокаторов и, возможно, селективных бета-адреноблокаторов, повышает риск развития синдрома отмены. В случае одновременного применения клонидина его прием следует продолжить еще некоторое время в случае отмены бета-адреноблокатора.

Антиаритмические ЛС I класса (например, хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид). Бета-адреноблокаторы могут усилить отрицательное инотропное действие антиаритмических ЛС и увеличить время внутрипредсердной проводимости. У пациентов с дисфункцией синусного узла одновременное применение с амиодароном может сопровождаться усилением электрофизиологических эффектов с развитием брадикардии, блокады синусного узла и AV-блокады. T_1/2 амиодарона очень длительный (около 50 дней), поэтому после его отмены взаимодействие может проявиться клинически спустя продолжительный период времени. Антиаритмические ЛС I класса, такие как хинидин, токаинид, прокаинамид, аймалин, амиодарон, флекаинид и дизопирамид, потенцируют действие метопролола на ЧСС и AV-проводимость.

Сопутствующее применение с осторожностью

Связанное с ивабрадином

Некалийсберегающие диуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. В связи с тем, что ивабрадин способен вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии может предрасполагать к развитию тяжелых нарушений ритма сердца, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, независимо от того, является ли удлинение интервала QT врожденным или следствием воздействия ЛС.

Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в сочетании с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазол) возможно при назначении минимальной дозы ивабрадина (2,5 мг 2 раза в сутки) тем пациентам, у которых ЧСС в покое составляет более 70 уд./мин, под контролем ЧСС.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например,рифампицин. барбитураты, фенитоин и зверобой продырявленный). При совместном применении возможно снижение концентрации в крови и активности ивабрадина и может потребоваться увеличение дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина 10 мг 2 раза в сутки и ЛС, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двукратное уменьшение AUC ивабрадина. Не следует применять ЛС, содержащие зверобой продырявленный, на фоне терапии ивабрадином.

Связанное с метопрололом

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Вещества, индуцирующие и ингибирующие ферменты, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови.

Рифампицин снижает концентрацию метопролола в плазме крови.

Циметидин, ЛС, содержащие этанол, гидралазин могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови. Метопролол подвергается метаболизму преимущественно в печени, но не только, с участием изофермента CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»).

ЛС, ингибирующие изофермент CYP2D6, например СИОЗС, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин, а также дифенгидрамин, гидроксихлорохин, целекоксиб, тербинафин, нейролептики (например, хлорпромазин, трифлупромазин, хлорпротиксен) и, возможно, пропафенон, могут повышать концентрацию метопролола в плазме крови.

Ингибирующий эффект изофермента CYP2D6 также отмечен у амиодарона и хинидина (антиаритмические ЛС).

Метопролол может снижать выведение других ЛС (например, лидокаин).

Ингаляционные анестетики усиливают брадикардию у пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Может потребоваться снижение дозы метопролола в случае начала применения ЛС следующих групп:

- нитраты — в связи с риском усиления гипотензивного эффекта метопролола;

- сердечные гликозиды (дигоксин) при одновременном приеме с бета-адреноблокаторами могут замедлять скорость AV-проведения и вызывать брадикардию;

- бета-адреноблокаторы (например, в виде глазных капель) и ингибиторы МАО — рекомендуется тщательный контроль состояния пациентов, т.к. при одновременном применении с бета-адреноблокаторами повышается риск развития брадикардии и усиления гипотензивного действия;

- эпинефрин — если при определенных обстоятельствах пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, необходимо введение эпинефрина, надо учитывать, что гипотензивный эффект значительно менее выражен у кардиоселективных бета-адреноблокаторов , чем у неселективных;

- одновременное применение парасимпатомиметиков может вызвать длительную брадикардию;

- одновременное применение НПВС, например индометацина, может снизить антигипертензивное действие метопролола;

- инсулин и пероральные сахароснижающие ЛС — метопролол может усилить гипогликемический эффект пероральных сахароснижающих ЛС и привести к маскировке симптомов гипогликемии. Может потребоваться изменение дозы пероральных сахароснижающих ЛС.

Комбинации лекарственных ЛС, которые нужно принимать во внимание

Связанные с ивабрадином

Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих ЛС: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), БКК, производные дигидропиридинового ряда (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакодинамику и фармакокинетику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В клинических исследованиях не отмечено изменения профиля безопасности при применении ивабрадина с ингибиторами АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы , фибратами, ингибиторами протонного насоса, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Изофермент CYP3A4. Ивабрадин метаболизируется в печени с участием CYP3A4 и является слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме крови. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии (см. «Меры предосторожности»).

Связанные с метопрололом

Одновременное применение трициклических антидепрессантов и нейролептиков может сопровождаться усилением антигипертензивного эффекта и повышением риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Одновременное применение мефлохина может сопровождаться риском развития тяжелой брадикардии (аддитивный эффект).

При одновременном в/в введении дипиридамола возможно усиление антигипертензивного эффекта.

Альфа-адреноблокаторы, применяемые в урологии (альфузозин, доксазозин, празозин, тамзулозин, теразозин), могут усиливать гипотензивное действие метопролола и повышать риск развития ортостатической гипотензии.

Эрготамин — при совместном применении возможно усиление вазоконстрикции.

Курареподобные миорелаксанты — возможно усиление нейромышечной блокады.

Флоктафенин — бета-адреноблокаторы могут препятствовать компенсаторной реакции со стороны ССС, ассоциированной с артериальной гипотензией или шоком, который может развиться на фоне флоктафенина.

Антациды — при одновременном применении отмечено повышение концентрации метопролола в плазме крови.

О случаях передозировки комбинации ивабрадин + метопролол не сообщалось.

Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом симптомы передозировки. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, AV-блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могут нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных ЛС, хинидинсодержащих ЛС, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 мин (в период до 2 ч) после применения комбинации ивабрадин + метопролол.

Лечение.

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 ч после приема и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится в/в введение бета-адреномиметиков, например изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальными антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5–2 мг в/в), его введению предшествует в/в введение глюкагона (1–5, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, эпинефрин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное в/в введение диазепама.

Внутрь, 2 раза в сутки во время еды.

Умеренно выраженная печеночная недостаточность

При умеренно выраженной печеночной недостаточности (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию комбинацией ивабрадин + метопролол следует проводить с осторожностью.

Недостаточность положительного эффекта у пациентов со стабильной стенокардией

Применение комбинации ивабрадин + метопролол показано только в качестве симптоматической терапии стабильной стенокардии, поскольку ивабрадин не оказывает положительного эффекта на частоту сердечно-сосудистых событий (например, инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых причин) у пациентов со стенокардией (см. «Фармакодинамика»).

Контроль ЧСС

Учитывая значительную вариабельность ЧСС в течение суток, определение ЧСС в покое у пациентов, принимающих ивабрадин, при принятии решения о коррекции дозы должно быть выполнено одним из указанных способов: серийное измерение ЧСС, ЭКГ или 24-часовое амбулаторное мониторирование ЭКГ. Такое определение должно быть также проведено у пациентов с низкой ЧСС, в частности, если ЧСС опускается ниже 50 уд./мин, или при уменьшении дозы.

Нарушение сердечного ритма

Ивабрадин неэффективен для лечения или профилактики аритмии и, вероятно, его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковая или наджелудочковая тахикардия). Поэтому комбинация ивабрадин + метопролол не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий или другими типами аритмии, связанной с функцией синусного узла.

У пациентов, получающих ивабрадин, повышен риск развития фибрилляции предсердий (см. «Побочные действия»). Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические ЛС I класса. На фоне применения комбинации ивабрадин + метопролол необходимо регулярное клиническое наблюдение за пациентами для своевременного выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в методы контроля следует включать ЭКГ. Пациент должен быть проинформирован о признаках и симптомах фибрилляции предсердий, а в случае появления подобных симптомов нужно рекомендовать немедленно обратиться к своему лечащему врачу. Если в период лечения возникла фибрилляция предсердий, соотношение ожидаемой пользы к возможному риску при дальнейшем применении ивабрадина должно быть еще раз тщательным образом проанализировано.

Пациенты с ХСН и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.

Пациенты с низкой ЧСС

Применение комбинации ивабрадин + метопролол противопоказано, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 70 уд./мин.

Если на фоне терапии комбинацией ивабрадин + метопролол наблюдается стойкое снижение ЧСС в покое менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу, перейдя на прием ЛС на основе монокомпонентов, до достижения оптимальной дозы метопролола, или отменить лечение.

Комбинированное применение с БКК

Применение комбинации ивабрадин + метопролол совместно с БКК, снижающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано.

Не отмечено изменение профиля безопасности при совместном применении ивабрадина с нитратами и БКК — производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин. Не установлено дополнительной эффективности ивабрадина при совместном применении с дигидропиридиновыми БКК.

ХСН

В период назначения комбинации ивабрадин + метопролол состояние пациентов с ХСН должно быть стабильным. У пациентов с ХСН IV функционального класса по классификации NYHA комбинацию ивабрадин + метопролол рекомендуется применять с осторожностью, т.к. данные о ее применении у данной группы пациентов ограничены.

Инсульт

Не рекомендуется назначать комбинацию ивабрадин + метопролол сразу после перенесенного инсульта, т.к. данные по ее применению у этих пациентов отсутствуют.

AV-блокада I степени

У пациентов с AV-блокадой I степени терапию комбинацией ивабрадин + метопролол следует проводить с осторожностью.

Тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 15 мл/мин)

Следует соблюдать осторожность при применении комбинации ивабрадин + метопролол у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Функции зрительного восприятия

Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза (см. «Фармакодинамика»). В настоящее время не выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза при длительном применении. При возникновении неожиданных нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема комбинации ивабрадин + метопролол. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) комбинацию ивабрадин + метопролол следует принимать с осторожностью.

Отмена терапии

Нельзя резко отменять бета-адреноблокаторы, особенно у пациентов с ИБС. Прекращение применения комбинации ивабрадин + метопролол должно сопровождаться одновременным приемом метопролола в виде монокомнонентного препарата в оптимальной для пациента дозе. Прием ивабрадина можно прекратить резко. Дозу метопролола следует снижать постепенно, желательно в течение не менее 2 нед, одновременно начиная заместительную терапию, если необходимо. При появлении у пациента любых симптомов, снижение дозы должно быть более постепенным.

Артериальная гипотензия

Из-за недостаточного количества клинических данных о применении ивабрадина у пациентов с артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести комбинацию ивабрадин + метопролол следует назначать с осторожностью этим пациентам. Комбинация ивабрадин + метопролол противопоказана при тяжелой артериальной гипотензии (сАД менее 90 мм рт.ст. и дАД менее 50 мм рт.ст.) (см. «Противопоказания»).

Фибрилляция предсердий — сердечные аритмии

Не доказано повышение риска развития выраженной (тяжелой) брадикардии при восстановлении синусового ритма после фармакологической кардиоверсии у пациентов, принимающих ивабрадин. Тем не менее из-за отсутствия достаточных данных плановую электрическую кардиоверсию следует проводить не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы ивабрадина.

Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или принимающие ЛС, удлиняющие интервал QT

Комбинацию ивабрадин + метопролол не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного QT, а также в комбинации с ЛС, удлиняющими интервал QT (см. «Взаимодействие»). При необходимости такой терапии следует обеспечить постоянный кардиомониторинг. Уменьшение ЧСС, вызванное ивабрадином, может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может служить пусковым фактором тяжелых нарушений ритма сердца, в т.ч. желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Пациенты с артериальной гипертензией. которым требуется изменение антигипертензивнои терапии

Имеются данные о том, что в период лечения ивабрадином у 7,1% пациентов отмечались эпизоды повышения АД в сравнении с 6,1% пациентов получавших плацебо. Эти эпизоды наблюдались, как правило, вскоре после изменения антигипертензивной терапии, носили кратковременный характер и не оказывали значимого влияния на действие ивабрадина. У пациентов с ХСН, получающих ивабрадин, изменение терапии должно сопровождаться регулярным контролем АД.

Бронхиальная астма и ХОБЛ

Несмотря на то что метопролол является кардиоселективным бета-адреноблокатором, его следует применять с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой и ХОБЛ. При необходимости следует назначать бронходилатирующие средства, которые избирательно стимулируют бета₂-адренорецепторы, например, тербуталин. Если ЛС группы селективных бета₂-адреномиметиков уже применяются, может потребоваться увеличение их дозы.

Тяжелые поражения периферических сосудов

У пациентов с поражениями периферических артерий (болезнь или синдром Рейно, артериит или хронические заболевания сосудов нижних конечностей) применение бета-адреноблокаторов может ухудшить течение заболевания. В таких случаях следует отменить комбинацию ивабрадин + метопролол и подобрать индивидуальные дозы монокомпонентных препаратов. Предпочтительно назначение кардиоселективных бета-адреноблокаторов с частичной агонистической активностью, однако и их применять следует с осторожностью.

Феохромоцитома

При подтвержденном или предполагаемом диагнозе феохромоцитомы применять бета-адреноблокаторы следует в комбинации с альфа-адреноблокаторами.

Сахарный диабет

Комбинацию ивабрадин + метопролол следует применять с осторожностью у пациентов с сахарным диабетом, особенно на фоне инсулинотерапии или лечения пероральными гипогликемическими ЛС. Пациент должен быть предупрежден о том, что бета-адреноблокаторы могут скрывать (маскировать) некоторые симптомы гипогликемии, в т.ч. тахикардию. В то же время такие симптомы, как сонливость и потливость не обязательно могут уменьшаться, а повышенная потливость может даже усилиться.

Стенокардия Принцметала

Применение бета-адреноблокаторов может увеличить продолжительность и частоту приступов стенокардии Принцметала. Применение кардиоселективных бета₁-адреноблокаторов возможно в случае минимальных и ассоциированных форм заболевания и только в сочетании с вазодилататорами.

Псориаз

Применение бета-адреноблокаторов может вызвать обострение течения псориаза. Пациентам с псориазом или имеющим псориаз в анамнезе бета-адреноблокаторы можно назначать только после тщательной оценки соотношения пользы и рисков.

Тиреотоксикоз

Симптомы тиреотоксикоза могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов.

Общая анестезия

Длительное лечение бета-адреноблокаторами, как правило, не должно отменяться перед проведением хирургического вмешательства. Сниженная способность миокарда отвечать на адренергическую стимуляцию может повышать риск развития осложнений общей анестезии и хирургических манипуляций. Врача-анестезиолога необходимо предупредить о проводимом лечении. Если отмена бета-адреноблокатора все таки необходима, прием комбинации ивабрадин + метопролол прекращают постепенно. Полностью прием должен быть прекращен за 48 ч до общей анестезии.

Пожилой возраст (старше 65 лет)

Необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пожилых пациентов, поскольку чрезмерное снижение АД или ЧСС может привести к недостаточному кровоснабжению жизненно важных органов в период лечения бета-адреноблокаторами.

Аллергические реакции

С осторожностью следует применять комбинацию ивабрадин + метопролол у пациентов, имеющих в анамнезе указание на тяжелые аллергические реакции, а также получающих десенсибилизирующую терапию, т.к. существует риск развития более тяжелых анафилактических реакций.

Метопролол может повышать чувствительность к аллергенам и усиливать тяжесть анафилактических реакций. Введение эпинефрина пациентам, получающим бета-адреноблокаторы, не всегда сопровождается желаемым терапевтическим действием (см. «Взаимодействие»).

Спортсмены

Следует принимать во внимание возможность получения положительных результатов допинг-теста у спортсменов при применении комбинации ивабрадин + метопролол из-за содержания в ней метопролола.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Имеющиеся в отношении монокомпонентов данные предполагают возможное влияние комбинации ивабрадин + метопролол на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Ивабрадин может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем. Пациент должен быть предупрежден о том, что ивабрадин может вызывать преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (в основном в виде фосфенов). Феномен измененного светового восприятия может провоцироваться резким изменением интенсивности освещения, особенно при поездках в ночное время. Ивабрадин не влияет на работу с механизмами. В пострегистрационном периоде были сообщения о затруднениях вождения автомобиля из-за симптомов со стороны органа зрения на фоне приема ивабрадина.

Метопролол оказывает влияние на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами. Пациент должен быть предупрежден о возможных нежелательных симптомах (таких как головная боль, головокружение, повышенная утомляемость). Кроме того, эти клинические симптомы могут усиливаться на фоне приема алкоголя или изменения терапии. При появлении вышеперечисленных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.